Газета «Новости медицины и фармации» №2 (779), 2022
Вернуться к номеру
Сучасні можливості етіопатогенетичної та симптоматичної терапії респіраторних вірусних інфекцій під час пандемії COVID-19
Авторы: Ткаченко В.І., д.м.н., професор
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) — захворювання вірусної етіології, що характеризуються переважним ураженням слизової оболонки дихальних шляхів та загальним інтоксикаційним синдромом [1, 2]. Cьогодні відомі понад 200 збудників, які спричиняють ГРВІ, але найчастіше етіологічними чинниками є представники 9 груп вірусів — віруси грипу, парагрипу, аденовіруси, коронавіруси, пікорнавіруси, риновіруси, ентеровіруси, герпесвіруси, респіраторно-синцитіальний вірус тощо.
У 2020–2022 рр. у структурі захворюваності на ГРВІ у світі та Україні, за даними ВООЗ та Європейського центру профілактики та контролю захворювань, на перший план вийшла коронавірусна інфекція, спричинена різноманітними штамами вірусу SARS-CoV-2. Крім того, у Європейському регіоні почала зростати активність грипу на 49-му тижні 2021 року, із різними рівнями активності між країнами та загальним домінуванням вірусів A(H3) і A(H1) [3].
У патогенезі ГРВІ можна виокремити такі етапи [1]:
- Ураження чутливого епітелію. Для частини ГРВІ існує певна вибірковість ураження верхніх дихальних шляхів, пов’язана з рецепторно-лігандними відношеннями, що дозволяє клінічно запідозрити етіологію ГРВІ.
- Розмноження вірусів в епітелії верхніх дихальних шляхів та його ушкодження.
- Генералізація процесу, вірусемія, ураження судинної стінки з розвитком вторинних процесів.
- Формування системної клітинної імунної відповіді, стимуляція розвитку серологічного захисту.
- Усунення інфекційного процесу, розвиток серологічного захисту, репаративні процеси відновлення.
Важливим наслідком вивчення патогенезу ГРВІ є те, що одужання після них відбувається за рахунок активізації клітинного захисту, антитіла з’являються пізно, уже в період ранньої реконвалесценції, мають значення переважно для профілактики повторного інфікування.
Лікування більшості ГРВІ є симптоматичним згідно з чинними клінічними протоколами [1, 2]. При цьому лікування коронавірусної хвороби та грипу повинно відбуватися згідно з відповідними клінічними протоколами та включати препарати, у тому числі противірусні, які мають доведену ефективність. Міністерство охорони здоров’я України наполегливо рекомендує лікарям уникати надмірного призначення ліків та бездоказових методів у лікуванні чи профілактиці грипу та інших респіраторних вірусних інфекцій.
Створення доказової бази щодо визначення ефективності застосування окремих препаратів із великого різноманіття лікарських засобів, які існують сьогодні для лікування ГРВІ на фармацевтичному ринку, є утрудненим у зв’язку з широким спектром збудників ГРВІ, короткотривалим перебігом захворювання, обмеженістю можливостей виділення й визначення збудників лабораторними методами в кожного хворого та високою вартістю проведення багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень.
Оскільки важливим напрямком етіопатогенетичної терапії ГРВІ є застосування противірусних і симптоматичних засобів [4], метою даної статті є аналіз опублікованих даних проведених клінічних досліджень щодо ефективності та безпечності застосування противірусного лікарського засобу Ергоферон та протикашльового препарату Ренгалін як етіопатогенетичної та симптоматичної терапії респіраторних вірусних інфекцій.
Ергоферон — впливає на широкий спектр респіраторних вірусів (віруси грипу А і B, парагрипу, аденовіруси, герпесвіруси, респіраторно-синцитіальні віруси та інші), у тому числі й мікст-інфекції, що обумовлене комплексним складом препарату і унікальним механізмом його дії [5].
Ергоферон створений на основі антитіл до інтерферону γ (ІФН-γ), гістаміну й рецептора CD4. Противірусна та імуномодулююча дія Ергоферону досягається шляхом впливу на систему інтерферонів у поєднанні з активацією процесів розпізнавання вірусів системою CD4-клітин, що забезпечує зупинку розмноження вірусів, їх знешкодження та видалення. ІФН-γ і CD4-клітини впливають на адаптивний відділ вродженого імунітету: запускається вироблення довгоіснуючих Т-клітин пам’яті, стимулюється утворення сигнальних шляхів толерантності (IL-2, IL-4, IL-10 та ін.), рівновага змі–щується від алергічної імунної відповіді Th2-типу в бік дезактивації антигенів за Th1-типом [8, 21].
Протизапальна та антигістамінна дія Ергоферону переважно реалізується за рахунок ефектів антитіл до гістаміну, які впливають на патогенетичну ланку — алергічний компонент вірусних інфекцій — і модифікують гістамінзалежну –активацію периферичних і центральних H1-рецепторів. Це призводить до зменшення набряку слизової оболонки дихальних шляхів, виражено–сті алергічних реакцій і зниження тонусу гладкої мускулатури бронхів [8, 21]. Таким чином, трикомпонентний склад Ергоферону дозволяє впливати на різні механізми інфекційно-запального процесу та формувати адекватну противірусну відповідь широкого спектра без ризику розвитку резистентності [6].
Ергоферон часто використовується в клінічній практиці з метою профілактики й лікування широкого спектра вірусних інфекцій, а також у складі комплекс–ної терапії бактеріальних інфекцій. Його дія підтверджена численними клінічними дослідженнями [9–11], проведеними відповідно до чинних стандартів дослідження лікарських препаратів та принципів доказової медицини.
У міжнародній наглядовій програмі «Ермітаж» [11] досліджувалася терапевтична ефективність та безпека застосування препарату Ергоферон. У неї були включені дані 8411 пацієнтів із ГРВІ та грипом із 8 країн віком від 6 місяців до 90 років. Усі пацієнти отримували лікування Ергофероном незалежно від термінів звернення за медичною допомогою, із них 26 % пацієнтів почали лікування після 48 годин від початку захворювання.
Результати програми «Ермітаж» показали високу терапевтичну ефективність Ергоферону, що проявлялося у швидкому зменшенні симптомів ГРВІ та грипу на будь-яких термінах від початку терапії в пацієнтів незалежно від віку. При цьому терміни нівелювання основних синдромів грипу та ГРВІ (гарячкового, інтоксикаційного, катарального) не перевищували трьох днів. Ергоферон нормалізує температуру тіла вже після 1-го дня лікування в 1/3 пацієнтів (рис. 1, 2).
/6_m.jpg)
Крім того, відзначена ефективність Ергоферону на будь-якій стадії захворювання.
Різниця в тривалості всіх симптомів захворювання у пацієнтів, які почали лікування у 1-шу та 4-ту добу, становила 9,4 год (рис. 3). Його використання значно скорочувало кількість, а в половині випадків (49 %) дозволяло повністю виключити прийом засобів для симптоматичної терапії ГРВІ та грипу, що робило терапію більш безпечною й економічно вигідною.
Eргоферон добре переносився пацієнтами. Рідкісні небажані явища, які були відмічені в процесі лікування, не мали причинно-наслідкового зв’язку з прийомом препарату. На підставі цього практично всі лікарі (98,9 %) оцінили терапію препаратом Ергоферон як ефективну [11].
У багатоцентровому порівняльному рандомізованому клінічному дослідженні В.В. Рафальського [10], проведеному на базі 12 медичних установ, оцінювалися ефективність і безпека Ергоферону порівняно з осельтамівіром, рекомендованим ВООЗ як препарат 1-ї лінії в лікуванні грипу. У дослідження були включені пацієнти (n = 161), які звернулися до медичного закладу протягом перших 24 годин після появи симптомів грипу.
Результати дослідження показали, що терапевтична дія Ергоферону порівнянна з ефектом осельтамівіру. На тлі лікування Ергофероном до 3-го дня спостереження відзначалося зменшення вираженості інтоксикаційного синдрому в 2 рази. Середня тривалість симптомів грипу в цілому становила близько 2 днів і була порівнянна з ефектом осельтамівіру. Крім того, статистичний аналіз вказував на порівнянність показників частоти прийому жарознижуючих препаратів у досліджуваних групах.
Автори дійшли висновку про порівнянну терапевтичну ефективність осельтамівіру та Ергоферону: в обох групах відзначалося зниження температури тіла ≤ 37,0 °С на 3-й день лікування (рис. 4). Також на 3-й день терапії Ергофероном у 2 рази зменшувалися симптоми грипу (головний, м’язовий і суглобовий біль), що було порівнянне з групою, яка отримувала осельтамівір. При цьому у всіх учасників дослідження не було зафіксовано жодного випадку погіршення перебігу захворювання і розвитку ускладнень. Поліпшення якості життя пацієнтів, які отримували Ергоферон, підтверджувалося значущою позитивною динамікою сумарних балів опитувальника EQ5D і шкали суб’єктивної оцінки стану здоров’я.
/7_m.jpg)
Таким чином, результати багатоцентрових порівняльних рандомізованих клінічних досліджень свідчать про високу ефективність і безпеку застосування Ергоферону в лікуванні пацієнтів із ГРВІ. Його призначення ефективне на будь-яких термінах від початку терапії, зменшує симптоми ГРВІ та запобігає розвитку бактеріальних ускладнень. Ергоферон добре переноситься у всіх вікових групах, практично не викликає побічних ефектів.
У метааналізі А.В. Горелова і співавт. [7] були проаналізовані дані 10 рандомізованих контрольованих досліджень (1732 пацієнти). Критеріями ефективності та безпеки були тривалість гарячки, тяжкість перебігу захворювання, частота погіршень, число небажаних явищ та оцінка лікарської взаємодії.
Результати метааналізу показали, що ймовірність скорочення тривалості гарячки при лікуванні Ергофероном в 1,5 раза вища, ніж при прийомі плацебо. Тяжкість симптомів ГРВІ, яка була розрахована за результатами двох досліджень, становила 32,83 ± 18,12 і 36,94 ± 19,08 в групах Ергоферону і плацебо відповідно. Отримані дані свідчать про те, що застосування Ергоферону сприяє більш легкому перебігу ГРВІ та грипу.
Частота погіршень у групі Ергоферону була в 7 разів нижчою, ніж у групі плацебо, — 0,6 проти 4,4 % випадків у групі плацебо.
Крім того, терапія Ергофероном була більш безпечною, що підтверджувалося меншим числом пацієнтів із небажаними явищами (0,6 проти 10,8 % у групі плацебо) та відсутністю лікарської взаємодії.
На підставі цього автори дійшли висновку, що лікування Ергофероном ефективно знижує тривалість гарячки при ГРВІ та грипі порівняно з плацебо-терапією. Середні терміни усунення лихоманки у групі Ергоферону — 2,6 дня. Застосування Ергоферону полегшувало тяжкість перебігу захворювання і скорочувало частоту бактеріальних ускладнень. Він має хорошу переносимість і сумісність із лікарськими засобами інших класів [7].
Також доведено, що профілактичний курс Ергоферону протягом 1 місяця і більше знижує ймовірність повторного захворювання у 2 рази. При профілактичному прийомі препарат підтримує готовність організму до зустрічі з вірусом, підвищує чутливість рецепторів до інтерферонів, а у відповідь на інфекцію вибірково підвищує здатність клітин виробляти ІФН-γ [7].
Слід зазначити, що одним із найчастіших симптомів ГРВІ є кашель. Проникнення вірусу запускає кілька шляхів його формування: продукти запалення справляють тригерну дію на хеморецептори, одночасно підвищуючи чутливість усіх тусогенних (кашльових) рецепторів. Порушення мукоциліарного кліренсу поряд зі змінами обсягу і в’язкісних властивостей мокротиння також бере участь у патогенезі кашлю. Непродуктивний характер кашлю, що має місце в перші дні захворювання, підвищує реактивність бронхів і сприяє зменшенню просвіту бронхіального дерева шляхом посилення запальних реакцій [12]. Нерідко навіть на тлі припинення інших загальних і місцевих симптомів ГРВІ кашель зберігається більш тривалий час, перестаючи виконувати свою захисну функцію [13]. Патогенетичною основою такого кашлю є поєднання зниженого порогу збудження кашльових рецепторів, гіперзбудливості кашльового центру і гіперреактивності бронхів в умовах збереження локального запального процесу [14–16].
З точки зору патогенезу для адекватного медикаментозного лікування кашлю необхідно розірвати патологічне коло: зменшити збудливість аферентної і центральної частини кашльового рефлексу (кашльові рецептори і кашльовий центр), нормалізувати реактивність бронхіального апарату, встановити контроль над продукцією і в’язкістю бронхіального секрету [16, 17]. При цьому важливим аспектом є скоординованість роботи всіх захисних компонентів дихальної системи (кашльовий рефлекс, утворення бронхіального секрету, мукоциліарний кліренс, тонус бронхів) і повноцінне виконання ними своїх функцій. Для досягнення множинних ефектів пропонується використовувати комплексні ліки, склад яких забезпечує не тільки багатоцільовий вплив, але і синергічність ефектів [16].
Препарат Ренгалін, що має додаткові протизапальні властивості, вигідно відрізняється від інших протикашльових засобів.
Ренгалін створений на основі афінно очищених високорозбавлених розчинів антитіл (АТ) до медіаторів запалення — брадикініну й гістаміну та АТ до морфіну. Ренгалін реалізує свої ефекти за рахунок модифікації лігандрецепторної взаємодії ендогенних регуляторів з відповідними рецепторами. Так, АТ до брадикініну впливають на запальний процес і формування кашльового рефлексу шляхом пригнічення синтезу й вивільнення брадикініну, а також розслаблення посмугованої мускулатури органів дихання; водночас вони сприяють зниженню больових відчуттів. АТ до гістаміну впливають на гістамінзалежну активацію гістамінових рецепторів 1-го типу, зменшують судинну проникність, гіперпродукцію слизу та знижують набряк слизової оболонки.
Завдяки зазначеним ефектам Ренгалін забезпечує комплексну протизапальну, протикашльову, протинабрякову та бронхолітичну дію, а також ефективне лікування сухого, вологого й залишкового кашлю на всіх стадіях інфекційно-запального процесу. Ренгалін не є муколітиком і відхаркувальним засобом, але він здатний полегшувати відходження мокротиння, що зумовлено його протинабряковими та спазмолітичними властивостями.
Так, у першому періоді респіраторних захворювань при переважанні «сухого» запалення з високою збудливістю кашльових рецепторів і клінічними проявами у вигляді частого, надсадного кашлю на перший план виходить регулюючий вплив Ренгаліну на опіатні рецептори, що забезпечує протикашльовий і аналгезуючий ефект. Терапевтична дія препарату на даному етапі проявляється зменшенням кашлю і супутніх йому больових відчуттів. Надалі в реалізації патогенезу респіраторних захворювань починає переважати ексудативно-катаральне запалення і більш значущим стає вплив Ренгаліну на рецептори до брадикініну і гістаміну для реалізації протизапального, бронхолітичного, протиалергійного ефектів, що сприяють швидкому припиненню кашлю та інфекційно-запального процесу в дихальних шляхах [8, 22].
У дослідженні М.В. Вершиніної порівнювали ефективність Ренгаліну в терапії інфекційного та постінфекційного кашлю при ГРВІ в дорослих. Пацієнтів із непродуктивним/малопродуктивним кашлем розділили на прийом препарату Ренгалін і комбінації бутамірат + гвайфенезин. Здебільшого учасники дослідження розпочали лікування кашлю на 7–8-й день від початку ГРВІ [23].
У групі застосування Ренгаліну помітна динаміка зменшення кашлю реєструвалася вже на візиті 2; натомість у пацієнтів, які отримували комбінацію бутамірат + гвайфенезин, аналогічні показники були досягнуті тільки до візиту 3. Зменшення вираженості нічного кашлю та тривалості нападів загалом на візиті 3 у хворих, які отримували Ренгалін, виявилося на 30–50 % більш значущим (p > 0,05). 80 % пацієнтів з постінфекційним кашлем, які приймали Ренгалін упродовж 7 днів, не потребували подальшого лікування.
Ренгалін скорочує тривалість постінфекційного кашлю до 7 днів у 80 % пацієнтів завдяки вираженій протизапальній, бронхолітичній та протикашльовій дії.
У групі Ренгаліну не було відзначено жодного випадку посилення кашлю, підвищення температури тіла чи інших симптомів, властивих бактеріальним ускладненням [23].
У 67 % пацієнтів з групи лікування комбінацією бутамірат + гвайфенезин, у яких з’явилося мокротиння, незважаючи на зменшення вираженості кашлю, було зареєстровано підвищення температури тіла, що потребувало подальшого застосування антибактеріальної терапії.
Отже, застосування Ренгаліну з метою лікування постінфекційного кашлю дозволяє домогтися вираженіших терапевтичних ефектів у стислі терміни незалежно від характеру кашлю, а також запобігти розвитку бактеріальних ускладнень ГРВІ [23].
У дослідженні Г.Л. Ігнатової [24] порівнювалися ефективність і безпека Ренгаліну і Фенспіриду в лікуванні гострого бронхіту у дорослих пацієнтів. У ньому взяли участь 54 хворі з діагнозом «гострий бронхіт», які випадково були розподілені на дві групи: групу Ренгаліну (n = 26) і групу Фенспіриду (n = 28). Ренгалін застосовували за схемою: у перші три доби по 2 таблетки 3 рази/добу, на 4-ту — 7-му добу — по 1 таблетці 3 рази/добу. Фенспірид призначався в перші 3 доби по 1 таблетці (80 мг) 3 рази/добу, на 4-ту — 7-му добу — по 1 таблетці 2 рази/добу. Тривалість терапії становила 7 діб.
При оцінці тривалості та вираженості денного кашлю на тлі прийому Ренгаліну і прийому Фенспіриду було виявлено статистично значущі відмінності між групами (p < 0,001). Уже на другому візиті (4-й день терапії) було виявлено статистично значуще переважання клінічної ефективності Ренгаліну, а на третьому візиті (7-й день терапії) середні значення основних показників у порівнюваних групах розрізнялися в 2 і більше рази. Загалом частка пацієнтів, які одужали повністю або мали незначні залишкові прояви кашлю (≤ 2 бали), становила 96 % у групі Ренгаліну проти 39 % у групі Фенспіриду (рис. 5). Таким чином, клінічна ефективність Ренгаліну щодо усунення денного кашлю через 7 діб терапії виявилася приблизно у 2,5 раза вищою порівняно з такою Фенспіриду.
Середня тривалість нічного кашлю в групі застосування препарату Ренгалін становила 1,72 ± 0,13 дня, а в групі Фенспіриду — 1,91 ± 0,14 дня (p > 0,2). Разом із тим за порівнянної тривалості нічного кашлю Ренгалін сприяв істотнішому зниженню його вираженості, що має важливе значення для забезпечення повноцінного сну пацієнтів із гострим бронхітом (рис. 6).
Також Ренгалін більше ніж у 2 рази зменшує кашльовий індекс порівняно з Фенспіридом завдяки протизапальному та протинабряковому ефектам (рис. 7).
/8_m.jpg)
Клінічна ефективність Ренгаліну корелювала з позитивною динамікою аускультативних даних. Починаючи з візиту 2 аускультативна картина, характерна для гострого бронхіту, залишалася лише у 50 % пацієнтів групи Ренгаліну, тоді як у групі Фенспіриду таких пацієнтів було 89 %. До візиту 3 динаміка стала ще більш переконливою — жорстке дихання зберігалося лише у 15 % пацієнтів групи Ренгаліну проти 63 % пацієнтів групи Фенспіриду (р < 0,01). Ренгалін сприяє нормалізації аускультативної картини в 50 % пацієнтів уже на 4-й день, у 85 % — на 7-й день.
Таким чином, клінічна ефективність Ренгаліну щодо купірування денного кашлю більше ніж у 2,5 раза перевищувала таку Фенспіриду. Також повідомлялося, що комбінація протикашльової, протизапальної та бронхолітичної дії Ренгаліну дає безперечні переваги порівняно з протизапальною дією Фенспіриду.
Маючи високий рівень безпеки, Ренгалін добре переносився і поєднувався з іншими симптоматичними засобами, а також сприяв мінімізації лікарського навантаження на організм пацієнта і зменшенню вартості лікування шляхом зниження потреби в жарознижуючих препаратах.
Отримані дані свідчать про наявність у Ренгаліну комбінованої дії, що дозволяє застосовувати препарат як при сухому, так і при вологому кашлі без ризику ускладнень і необхідності заміни препарату в процесі лікування захворювання.
Висновки
- Гострі респіраторні вірусні інфекції — найпоширеніші інфекційні захворювання у світі. В Україні у структурі ГРВІ сезону 2021–2022 рр., окрім коронавірусної інфекції та грипу, продовжують бути актуальними й циркулювати інші ГРВІ, які потребують диференціальної діагностики та окремого терапевтичного підходу. Лікування більшості ГРВІ є симптоматичним згідно з чинними клінічними протоколами. Створення доказової бази щодо визначення ефективності застосування окремих препаратів потребує проведення багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень.
- Аналіз даних багатоцентрових рандомізованих досліджень показав ефективність та безпечність призначення противірусного препарату Ергоферон, який має противірусну, антигістамінну та імуномодулюючу дію, сприяє індукції інтерферонів. Ергоферон ефективно діє на будь-яких термінах захворювання, швидко й надійно усуває симптоми гострих респіраторних захворювань, тим самим запобігає розвитку бактеріальних ускладнень, скорочує лікувальне навантаження на пацієнта і покращує якість життя. При цьому препарат має високий профіль безпеки й добре переноситься пацієнтами.
- За даними клінічних досліджень, протикашльовий засіб Ренгалін чинить комплексну протизапальну, бронхолітичну, протиалергійну, протинабрякову та аналгетичну дію, починає діяти з першого дня призначення, дає безперечні переваги порівняно з протизапальною дією Фенспіриду. Ренгалін регулює активність кашльового центру, контролює запалення в респіраторному тракті. Поєднаний вплив його компонентів на різні патогенетичні механізми кашльового синдрому ефективний щодо лікування як сухого, так і вологого кашлю, що в сукупності з високою безпекою дозволяє рекомендувати його для широкого застосування в клінічній практиці.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції