Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Саркоїдоз — це системний, відносно доброякісний грануломатоз невідомої етіології, що характеризується скупченням Т-лімфоцитів та мононуклеарних фагоцитів, розвитком несекретуючих, неказеозних епітеліоїдно-клітинних гранульом і порушенням нормальної архітектури ураженого органу. Найчастіше саркоїдоз уражує легені, внутрішньогрудні лімфатичні вузли, шкіру, очі та печінку. Нині це захворювання заразовано до патології системи крові, кровотворних органів та окремих порушень із залученням імунного механізму (шифр D86 за МКХ 10-го перегляду). Саркоїдоз може мати гострий і хронічний перебіг, може спонтанно регресувати, рецидивувати, незважаючи на проведене лікування, або, в дуже рідких випадках, призводити до летального наслідку (G.W. Hunninghake et al., 1999). Різна тяжкість перебігу саркоїдозу відтворена в найновішій класифікації за R.P. Baughman у 2001 р. (табл. 1).

Причинами загострень або рецидивів, прогресування процесу можуть бути недостатньо ефективно проведена терапія, недовгий курс лікування, відсутність підтримуючої терапії, пізній початок лікування, велика поширеність вже при первинному виявленні, поступовий чи безсимптомний перебіг захворювання, професійний контакт із несприятливими факторами (О.Г. Хоменко і співавт., 1996). Засвідчено, що прогресування виникало частіше в пацієнтів із поступовим початком хвороби, наявністю респіраторних скарг, лімфопенією, паличкоядерним зсувом, підвищеним рівнем кальцію в крові, поширеними змінами на рентгенограмах органів грудної клітки, позалегеневим саркоїдозом (С.Е. Борисов, Е.А. Купавцева, 1998). З огляду на те, що синдром Лефгрена вважають критерієм доброякісного перебігу саркоїдозу, він також може рецидивувати навіть через багато років після повної ремісії, проте знову зі сприятливим наслідком (J. Mana et al., 2003).

Контроверсійною є думка про роль лікування як причини загострення саркоїдозу. Результати окремих досліджень свідчать про те, що серед нелікованих хворих на саркоїдоз рецидивів у 3 рази більше, ніж серед лікованих (З.І. Костіна та співавт., 1981). Проте в 1986 р. під керівництвом C.J. Johns проведено спостереження за 181 хворим, результати якого показали, що після завершення лікування кортикостероїдами рецидиви зустрічаються в 75 % випадків, до того ж у кожного другого — неодноразові рецидиви. У нелікованих хворих частота рецидивів не перевищувала 51 %. Суттєві відмінності щодо частоти рецидивів між лікованими (74 %) та нелікованими (8 %) пацієнтами стали підставою для припущення, що лікування системними глюкокортикостеоїдами відіграє негативну роль у тяжких випадках рецидивуючого перебігу хвороби (J.T. Gottlieb et al., 1997). На погляд Б.І. Даурова та співавторів (2002), які проаналізували за 20 років 2840 випадків саркоїдозу органів дихання, реактивація захворювання характерна для 79 % пацієнтів, лікованих системними глюкокортикостероїдами короткими курсами (до 4 місяців). Інша група дослідників із не меншим досвідом повідомила, що відміна кортикостероїдів зумовлює у 5–25 % пацієнтів загострення хвороби, до того ж рецидиви можуть мати більш тяжкий перебіг, ніж захворювання до хвороби. У хворих, які отримували стероїди, рецидиви розвивалися суттєво частіше, ніж у пацієнтів, не лікованих препаратами цієї групи (А.В. Самцов та співавт., 2001). Отже, проблема причин доброякісного та рецидивуючого перебігу саркоїдозу залишається не повністю вирішеною, а хворих на саркоїдоз рекомендують спостерігати пожиттєво незалежно від методу його лікування (J. Mana et al., 2003).

Метою нашого дослідження було вивчення клінічних особливостей та причин виникнення загострень у хворих на саркоїдоз, виявлення відмінностей у цієї групи хворих від пацієнтів із сприятливим перебігом саркоїдозу (стабільним доброякісним або з ремісією). Термін «загострення» ми використовували при погіршенні чи прогресуванні захворювання після поліпшення або клінічного виліковування саркоїдозу (пацієнтів із прогресуючим саркоїдозом без ремісій не включали в це дослідження).

Матеріал та методи

Проаналізовано дані 284 хворих на саркоїдоз. У 142 хворих діагностовано загострення саркоїдозу (поновлення клінічних проявів після їх регресу). До цієї групи увійшли 41 чоловік (28,9 %) та 101 жінка (71,1  %), середній вік становив 41,3 ± 0,9 року. За соціальним статусом переважали робітники та службовці (45,8 та 34,5 % відповідно). За рентгенологічними стадіями розподіл хворих був таким: 0 стадія — в 1 (0,7 %), I стадія — в 70 (49,3 %), II стадія — 63 (44,4 %), III стадія — у 8 (5,6 %). Супутні захворювання спостерігалися в 54 хворих на саркоїдоз (38 %).

Для порівняння була відібрана група з 142 інших хворих на саркоїдоз, у яких було засвідчено стабільний процес без розвитку недостатності будь-яких органів та систем або поліпшення стану чи повний регрес симптомів. Процес був стабільним у 33 (23,2 %) хворих, поліпшення — у 16 (11,3 %) пацієнтів, повний регрес клінічних та рентгенологічних проявів (суттєве поліпшення) — у 93 (65,5 %). Відбір проведено за методом «копія — пара», при якому враховано такі характеристики: стать, вік, тривалість захворювання, рентгенологічна стадія (табл. 2).

Ця робота є ретроспективним аналізом медичної документації хворих на саркоїдоз у Львівській області, яким проведено амбулаторне та стаціонарне обстеження, визначено програму лікування й оцінено його ефективність у Львівському регіональному фтизіопульмонологічному центрі. Опрацювання бази даних проведено за програмою SPSS-11 у Windows-XP.

Результати

Порівняння пацієнтів із загостреннями та сприятливим перебігом подано в табл. 1. Групи відрізнялися за частотою професійних шкідливостей, які були більш поширеними серед хворих на саркоїдоз із загостреннями та мали місце майже в 1/3 пацієнтів (32,5 %), тоді як у контрольній групі — у 10,2 % (p < 0,05). Позалегеневий саркоїдоз (що у більшості пацієнтів був гістологічно верифікований) діагностований у 23 (16,2 %) хворих із погіршенням процесу та в 11 (7,7 %), у яких загострень не було (p < 0,05). Позалегеневі прояви саркоїдозу у хворих із загостреннями характе-ризувалися ураженням очей, периферичних лімфатичних вузлів, шкіри, слинних залоз, селезінки та серця.

У групі з загостреннями переважав поступовий початок саркоїдозу — 62 %, тоді як серед хворих зі сприятливим перебігом — безсимптомний початок у 49,3 % хворих (рис. 1).

Скарги вірогідно частіше мали місце у хворих із загостреннями (73,9 та 52,1 % відповідно, p < 0,05). У табл. 3 подано порівняння частоти клінічних симптомів. У хворих із загостренням вірогідно частіше були такі симптоми: кашель, підвищена температура, слабкість, вузлова еритема та синдром Лефгрена. Слід зазначити, що лікування хворих із синдромом Лефгрена в більшості випадків проводили без урахування Міжнародної угоди з саркоїдозу, в якій не рекомендовано раннє призначення стероїдів (G.W. Hunninghake et al., 1999). При аналізі цих випадків частота стартової терапії пероральним преднізолоном становила в обох групах не менше 70 %, що затруднювало оцінку ролі синдрому Лефгрена щодо прогнозу перебігу захворювання.

У табл. 4 відтворено результати лабораторного обстеження хворих у групах, які порівнювали. Вірогідних відмінностей у стані периферичної крові та результатах туберкулінових проб Манту з 2ТО PPD-Л між двома групами не було виявлено.

У табл. 5 подано результати дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД). У групі порівняння середні значення показників кривої «потік — об'єм форсованого видиху» (ФЖЄЛ, ОФВ1, МОШ25, МОШ50, МОС75) були дещо нижчими порівняно з групою з загостреннями, проте не вірогідно (p > 0,05). Бронхологічні дослідження проведені 85 хворим із групи з загостреннями та 25 — із контрольної групи. Саркоїдні бляшки на слизовій бронхів виявлено в 4 (4,7 %) і 3 (12 %) пацієнтів відповідно (p > 0,05), судинні ектазії діагностовано в 29 (34,1 %) хворих 1-ї групи та в 9 (36 %) пацієнтів 2-ї групи, катаральний ендобронхіт частіше спостерігали серед пацієнтів із загостренням (92,9 та 32 % відповідно).

Як видно з табл. 6, хворі з загостренням саркоїдозу частіше перебували в стаціонарі (відповідно 48,6 і 33,8 %, p < 0,05). Спостереження за хворими на саркоїдоз без лікування проводилося в 24 (16,9 %) випадках із контрольної групи та лише в 10 (7 %) випадках із загостренням (p < 0,05). Лікування отримали 132 (93 %) хворі з загостренням та 118 (83,1 %) з контрольної групи (p < 0,05). Системні кортикостероїди (СКС) приблизно в 2 рази частіше були призначені хворим, у яких надалі виникло загострення хвороби (67,6 та 38,7 % відповідно, p < 0,05). Негормональні препарати частіше призначали в контрольній групі (p < 0,05).

Проведено ретельний аналіз у підгрупі з 142 хворих, у яких розвинулося загострення процесу. Час виникнення загострень подано на рис. 2. Упродовж першого року після стабілізації процесу загострення розвинулося в 68 (47,9 %) пацієнтів, до 1–2 років — у 53 (37,2 %), через 2–3 роки — у 5 (3,4 %), через 3–4 роки — у 2, 4–5 років — у 4, 5–6 років та 6–7 років — по 1 випадку, 7–8 років та 8–9 років — по 2 випадки, 10–13 років — по 1 випадку на рік, через 15 років — 1 випадок. Отже, більшість загострень (85,1 %) розвинулося упродовж перших 2 років захворювання. Загострення в середньому виникали в період 1,6 ± 0,2 роки (від 3 міс. до 15 років) (рис. 2).

Хворі, у яких діагностовано загострення, були розподілені на 2 групи залежно від призначення СКС. Вірогідних відмінностей щодо часу розвитку загострення ми не виявили (табл. 7).

Були порівняні хворі, які отримували регулярну терапію не менше ніж уродовж 6 місяців. Серед 96 хворих, лікованих СКС, цій умові відповідав 61 (63,5 %) пацієнт. У даній підгрупі загострення виникло в середньому упродовж 1,5 ± 0,4 року. Серед 46 пацієнтів, лікованих без застосування СКС, у 35 пацієнтів (62,5 %) погіршення процесу було засвідчено упродовж 1,2 ± 0,2 року. Вірогідних відмінностей не було. Після відміни лікування СКС загострення розвивалося в середньому через 1,0 ± 0,3 року, через 1 рік — лише у 18 (18,8 %) пацієнтів.

Клінічний патерн загострення відрізнявся від початкової клінічної картини (табл. 8) при виявленні приблизно в половини хворих (47,2 %), а рентгенологічний — у 1/3 (33,8 %) пацієнтів. Скарги були в більшості хворих (77,5 %). Загострення підтверждено сукупністю даних: погіршенням стану та рентгенологічної картини — у 60 (42,3 %); лише при погіршенні стану — у 52 (36,6%); лише при виявленні негативної рентгенологічної динаміки — у 30 (21,1 %) пацієнтів. Негативна рентгенологічна динамика полягала в наростанні дисемінації (64 пацієнти) або збільшенні ВГЛВ (20) чи появі інфільтративних змін у легенях (6). Такі симптоми, як кашель, болі в грудній клітці, підвищена температура, рідше зустрічалися при загостренні, ніж при первинному виявленні хвороби. Проте інші симптоми (задишка, слабкість, болі в суглобах, вузлова еритема, синдром Лефгрена) турбували хворих приблизно з однаковою частотою як на початку хвороби, так і при розвитку загострення. Синдром Лефгрена рецидивував у 16 пацієнтів, а в 13 хворих цей синдром розвинувся вперше при загостренні саркоїдозу. У 54 (38 %) хворих із загостренням виявлено збільшену ШОЕ, зміни в лейкоцитарній формулі спостерігалися зрідка (табл. 8). При загостренні саркоїдозу рівень кальцію в крові був підвищеним у 4 (30,8 %) хворих із 13 пацієнтів, яким був визначений рівень кальцію. На початку захворювання в цій групі хворих кальцій був підвищеним у 3 з 40 (7,5 %), що нижче, ніж у період загострення (p > 0,05).

Позалегеневий саркоїдоз був діагностований у 23 пацієнтів при виявленні саркоїдозу, і лише в 8 пацієнтів спостерігалося рецидивування позалегеневих проявів (периферичні лімфовузли, саркоїдоз шкіри — по 2 випадки, саркоїдоз очей — у 4 пацієнтів), а у 3 виявлені нові (свіжі) ураження (слинні залози, ураження очей, підшкірні вузли Дар'є —Руссі).

Усім пацієнтам було проведено дослідження показників ФЗД у період виявлення та в період загострення. Як видно з табл. 9, усі показники ФЗД були зниженими при загостренні порівняно з показниками при виявленні захворювання. Вірогідним було зниження таких показників: МОШ50, МОШ75 (у л/с) та МОШ75 (у %) від належних величин.

Лікування було призначено всім хворим із загостренням саркоїдозу, проте 9 хворих від лікування відмовилися. Лікування в стаціонарі було проведено 50 хворим, інші 79 пацієнтів отримали амбулаторне лікування. Кортикостероїди були призначені 105 (73,9 %) пацієнтам із загостренням саркоїдозу, середня добова доза в перерахунку на преднізолон становила 25,1 ± 0,8 мг, тоді як при виявленні — 26,9 ± 0,6 мг. Десять пацієнтів на момент загострення ще продовжували розпочатий первинний курс СКС. Серед 95 пацієнтів, які завершили лікування, середній курс лікування становив 25,9 ± 2,7 тижня. Кортикостероїди були призначені в комплексі з іншими препаратами: вітаміном Е (50), делагілом (14). Серед інших 28 пацієнтів вітамін Е отримали 24, ІГКС — 6, пентоксифілін — 13, делагіл — 3. Протитуберкульозний препарат із групи ГІНК отримали 59 (41,5 %) пацієнтів.

Ефективність проведеного лікування при загостренні вдалося проаналізувати в 132 пацієнтів. Повна нормалізація клініко-рентгенологічної картини засвідчена в 35 (26,5 %) пацієнтів, тоді як в інших було або поліпшення, або відсутність динаміки в клінічній/рентгенологічній картині (табл. 10).

Повторні загострення спостерігалися в 52 (36,6 %) пацієнтів. Із них у 36 було по 1 загостренню, у 8 пацієнтів — по 2, у 3 пацієнтів — по 3, у 2 — по 4 загострення, в 1 пацієнта було зареєстровано 5 загострень, і в 2 пацієнтів — по 6 загострень. Серед 52 пацієнтів, які мали повторні загострення, 35 (67,3 %) раніше (на початку хвороби) отримували СКС, а 17 (32,6 %) хворим були призначені негормональні препарати, 2 з них лікування не отримували взагалі. Частота повторних загострень становила відповідно 36,6; 41,7 і 20 %. Отже, застосування гормональної та негормональної терапії вірогідно не змінювало частоту повторних загострень.

Висновок

Проведений аналіз показав, що розвиток загострень та рецидивів при саркоїдозі найімовірніше спостерігається у хворих із професійними шкідливостями, з наявністю позалегеневих проявів саркоїдозу, при поступовому наростанні симптомів на початку хвороби, а також у пацієнтів, лікованих одразу після виявлення захворювання (навіть при відсутності клінічних симптомів) та лікованих системними глюкокортикостероїдами, що відповідає наведеним літературним даним.