Газета «Новости медицины и фармации» 3-4(269-270) 2009

Проблема вирусных нейроинфекций остается актуальной в структуре практической инфектологии.

Наиболее частым поражением ЦНС является серозный менингит. Термин «серозный менингит» подразумевает клинический синдром воспаления менингеальных оболочек, связанного с вирусными инфекциями. Поражение ЦНС часто не ограничивается воспалением менингеальных оболочек. Процесс может параллельно (или преимущественно) затрагивать и собственно вещество (паренхиму) головного мозга, и спинной мозг. В этом случае в зависимости от преобладания тех или иных симптомов поражение ЦНС классифицируют как менингоэнцефалит, энцефалит, энцефаломиелит, полиомиелит, миелит, радикуломиелит.

Вирус-возбудитель может быть выделен из спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов. В отличие от гнойного менингита при заболевании серозным менингитом бактериальные агенты в СМЖ больных обычно не обнаруживаются. В общей структуре инфекционных менингитов подавляющее число случаев составляют менингиты вирусного происхождения.

Применение полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволило значительно усовершенствовать диагностику вирусных менингитов. Как показали исследования последних лет, наиболее частыми возбудителями менингита являются энтеровирусы. В США, где этиологическая диагностика энтеровирусных заболеваний вошла в широкую практику, ежегодно регистрируют около 75 000 случаев менингита, вызываемого неполиомиелитными энтеровирусами. По литературным данным, энтеровирусные серозные менингиты составляют 85–90 % от общего числа случаев менингитов вирусной этиологии.

Участились случаи туберкулезных серозных менингитов, а также поражений мозговых оболочек боррелиозной этиологии.

Из других вирусных патогенов к возбудителям менингита относятся вирусы эпидемического паротита, аденовирусы, вирусы группы ОРИ, герпесвирусы.

Причинами резко возросшего интереса к герпесвирусной инфекции (ГВИ) можно считать три основных момента:

1) изменения организма человека под воздействием причин, влияющих на иммунную систему, и как следствие этого — утяжеление клинического течения этих заболеваний (экологическая ситуация, стрессы, негативное воздействие химических, физических, биологических факторов, фармакологическая агрессия при лечении многих заболеваний и др.);

2) высокая степень изменчивости самой структуры вируса, быстро приводящая к толерантности применяемой терапии и требующая постоянного поиска новых препаратов и методов лечения;

3) появление новых иммунологических и геномных методов идентификации вируса и его антигенов.

Проблема герпесвирусной инфекции состоит в том, что иммунная система реагирует только на свободные вирусные частицы или антигенные детерминанты (внеклеточное расположение), но на латентные вирусы, «укрывшиеся» в нервных клетках ганглиев периферической нервной системы и фагоцитах, иммунная система не реагирует [2, 5, 7].

Герпесвирусы проникают в генетический аппарат клетки человека и пожизненно остаются там в неактивном состоянии. Если в клетке происходит размножение вируса, то новые варианты, разрушая клетку, попадают в лимфатические сосуды, затем — в кровь, где и оседают на форменных элементах крови — эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах. Нарушается функциональная активность этих элементов крови, что приводит к иммуносупрессии. При адекватном иммунном ответе вирус элиминируется из большинства органов и тканей организма, за исключением паравертебральных сенсорных ганглиев, где сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни человека. Активация вируса связана с недостаточной активностью макрофагов, Т-лимфоцитов-хелперов, цитотоксичных лимфоцитов, а также со снижением продукции медиаторов иммунитета, в том числе интерферонов [3, 5, 6].

Герпесвирусы могут персистировать в клетках долгое время, несмотря на иммунный ответ хозяина. Под влиянием провоцирующих факторов латентная инфекция переходит в манифестное заболевание. Между этими двумя крайними видами взаимодействия вируса с клетками существует множество переходных форм. В отдельных случаях под воздействием иммунной системы человека вирус несколько видоизменяется и таким образом частично избегает нейтрализующего действия антител и вторых специфических механизмов иммунной защиты [6, 9]. После первичного инфицирования независимо от манифестных либо субклинических проявлений заболевания в организме вырабатываются специфические антитела. Однако они не освобождают его от вируса; последний «колонизирует» нейроны чувствительных краниальных или спинальных ганглиев, что обусловливает пожизненную персистенцию в виде безоболочечных L- и PREP-частиц [6, 9].

Независимо от иммунных реакций организма ведущим в патогенезе герпесвирусных поражений ЦНС является наличие тропности герпесвирусов к нервным клеткам, особенно к нейронам височных извилин, гиппокампу и вторым частям лимбической системы, что в известной мере обусловлено путем проникновения герпесвирусов в ЦНС [3, 5, 6].

В головном мозге патологический процесс связан с непосредственным влиянием вируса на нервные клетки. Учитывая выраженную нейротропность герпесвирусов, вероятны два пути проникновения вирусов в ЦНС:

1) гематогенный — проникновение вируса из крови через ГЭБ в мозг;

2) нейрональный, когда вирус инфицирует нервные окончания, а затем по нервным связям распространяется в ЦНС [2, 3].

Частота герпесвирусных энцефалитов, по данным различных авторов, составляет от 20 до 90 % [2, 4].

У детей и лиц молодого возраста герпесвирусные энцефалиты могут быть следствием первичной инфекции: попадая на слизистую носа и носоглотки, вирус может распространяться по нейрональным путям обонятельного нерва и затем попадать в bulbus olfaktorius . Другой путь (при расположении первичной инфекции в оролабиальной области) — прохождение герпесвирусов ретроаксональным путем в тригеминальные ганглии. Распространяясь из тригеминальных ганглиев и луковиц обонятельных нервов per continuitatem по ветвям нервов, иннервирующим менингеальные оболочки передней черепной ямки, герпесвирус инфицирует окружающие церебральные структуры [6, 9].

Лечение нейроинфекций, обусловленных герпесвирусами, направлено на элиминацию вируса с помощью двух основных методов — химио- (чаще всего ацикловир) и иммунотерапии [3, 5, 7].

Учитывая патогенетические особенности герпесвирусной инфекции, рекомендуется применять поэтапную иммунотерапию. В остром периоде на протяжении 10–12 дней наряду с противовирусными препаратами применяют препараты интерферонов или индукторов интерферонов [7, 8]. В последнее время из-за многочисленных побочных действий интерферонов даже в остром периоде часто применяют индукторы интерферонов, которые затем принимают (без химиотерапии) еще на протяжении 1–2 мес. При этом преимущество следует отдавать препаратам, которые обладают не только иммуномодулирующим, но и прямым противовирусным действием. Этим требованиям соответствует препарат Гропринозин [2, 3, 4].

Фармакологические свойства . Активное вещество инозин пранобекс оказывает прямое противовирусное и иммуномодулирующее действие. Прямое противовирусное действие обусловлено связыванием с рибосомами пораженных вирусом клеток, что приводит к угнетению репликации РНК- и ДНК-геномных вирусов; опосредованное действие объясняется мощной индукцией интерферонообразования. Иммуномодулирующий эффект обусловлен влиянием на Т-лимфоциты (активизация синтеза цитокинов) и повышением фагоцитарной активности макрофагов. Под влиянием препарата усиливается дифференцирование пре-Т-лимфоцитов, стимулируется индуцированная митогенами пролиферация Т- и В-лимфоцитов, повышается функциональная активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов, нормализуется соотношение между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Гропринозин значительно усиливает продукцию интерлейкина-2 лимфоцитами и способствует экспрессии рецепторов для этого интерлейкина на лимфоидных клетках; стимулирует активность натуральных киллеров (NK-клеток) даже у здоровых людей; стимулирует активность макрофагов к фагоцитозу, процессингу и презентации антигена, что способствует увеличению антителопродуцирующих клеток в организме уже с первых дней лечения. Также Гропринозин стимулирует синтез интерлейкина-1, микробицидность, экспрессию мембранных рецепторов и способность реагировать на лимфокины и хемотаксические факторы. При герпетической инфекции значительно ускоряется образование специфических противогерпетических антител, уменьшаются клинические проявления и частота рецидивов. Препарат также предотвращает поствирусное ослабление клеточного синтеза РНК и белка в инфицированных клетках, что особенно важно для клеток, занятых в процессах иммунной защиты организма. В результате такого комплексного действия уменьшается вирусная нагрузка на организм, нормализуется деятельность иммунной системы, значительно активизируется синтез собственных интерферонов, что способствует устойчивости к инфекционным заболеваниям и быстрой локализации очага инфекции в случае ее возникновения.

В период с 2006 по 2008 год под нашим наблюдением находились 1408 детей в возрасте от 1 мес. до 18 лет с вирусными нейроинфекциями. По нозологическим формам поражения центральной нервной системы больные распределялись следующим образом:

— серозные менингиты — 643 (45,7 %), из них 119 (18, 5 %) — энтеровирусной этиологии, 97 (15,0 %) — герпесвирусной этиологии (ВПГ 1-го и 2-го типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 8-го типа), 2 (0,31 %) ветряночных и 410 (63,8 %) — неуточненной этиологии;

— арахноидиты — 15 (1,1 %), все герпесвирусной этиологии;

— энцефалиты — 62 (4,4 %), из них 48 (77,4 %) — герпесвирусной этиологии, 5 (8,1 %) ветряночных и 9 (14,5 %) — неуточненной этиологии);

— острые респираторные инфекции (ОРИ) с энцефалической реакцией (судорожный или делириозный синдром) — 688 (48,9 %).

Среди детей с серозными менингитами и арахноидитами преобладали дети дошкольного и школьного возраста, с ОРИ с энцефалической реакцией — дети в возрасте до 3 лет, с энцефалитами — дети всех возрастных групп.

Дети с серозными менингитами поступали в среднетяжелом (81,0 %) и тяжелом (19,0 %) состоянии с жалобами на лихорадку (в 100 % случаев), головную боль (98,0 %), рвоту (68,0 %), свето- (32,0 %) и звукобоязнь (12,0 %), гиперестезию кожи (11,0 %), выбухание большого родничка у детей раннего возраста (43,0 %), общую слабость и вялость (100 %), снижение аппетита (100 %); в 96,0 % случаев определялись положительные менингеальные знаки. Диагноз «серозный менингит» у всех детей был подтвержден ликворологически.

Среди серозных менингитов преобладали энтеровирусные. В 63,0 % случаев энтеровирусные менингиты протекали на фоне персистирующих инфекций (цитомегаловирусной, ВЭБ-инфекции, инфекций, обусловленных ВПГ 1-го и 2-го типов, ВГЧ 6-го и 8-го типов). Диагноз подтверждался путем исследования спинномозговой жидкости, крови и слюны на группу герпесвирусов методом ПЦР, а также крови методом ИФА. При обнаружении ДНК возбудителя методом ПЦР и ранних антител к вирусам (Ig M к ВПГ 1-го и 2-го типов, ВЭБ и ЦМВ, Ig IEA к ЦМВ и Ig EА к ВЭБ) методом ИФА в 15,0 % случаев была установлена герпесвирусная этиология менингитов.

Дети с ОРИ с энцефалической реакцией поступали в основном в тяжелом состоянии (92,0 %). В клинике преобладали следующие симптомы: лихорадка (в 100 % случаев), катаральные явления (100 %), общая слабость или беспокойство, снижение аппетита (100 %).

Все дети с энцефалитами поступали в тяжелом состоянии (в 100 % случаев), с лихорадкой (100 %), ведущей была общемозговая (100 %) и очаговая неврологическая (94,0 %) симптоматика.

Дети с вирусными нейроинфекциями получали терапию, соответствующую клиническому диагнозу, согласно протоколам МЗ Украины.

В 85,0 % случаев детям с вирусными менингитами, арахноидитами и судорожными синдромами в состав комплексной терапии, кроме базисных препаратов, с противовирусной и иммуномодулирующей целью был включен препарат Гропринозин производства Гродзинского фармацевтического завода «Польфа» из расчета 50 мг/кг массы тела в сутки. Дети с энцефалитами в острый период заболевания получали препараты ацикловира и иммуноглобулины для в/в введения, с 10–12-го дня в терапию добавлялся Гропринозин (в 72 % случаев).

Оценку эффективности лечения проводили на основании исследования динамики основных клинических показателей: интоксикационного синдрома, длительности лихорадки, динамики регрессирования общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, катаральных явлений, а также нормализации клеточного состава СМЖ у детей с менингитами.

Следует отметить, что у детей, получавших Гропринозин, по сравнению с детьми, получавшими только базисную терапию, отмечались более быстрая нормализация температуры (72,0 %), аппетита (61,0 %), улучшение общего состояния (93,0 %), регрессирование катаральных явлений (84,0 %) и менингеального синдрома (57,0 %), жалобы на головную боль исчезали на 2–3 дня раньше, чем у детей, не получавших Гропринозин. Санация ликвора наступала на 4–6 дней раньше.

Таким образом, назначение препарата Гропринозин в комплексном лечении больных с вирусными нейроинфекциями способствовало более быстрой положительной динамике основных клинических симптомов, в первую очередь длительности интоксикационного синдрома, лихорадки, катаральных явлений, более быстрому регрессированию неврологической симптоматики; у детей с менингитами — более ранней нормализации клеточного состава СМЖ.