Газета «Новости медицины и фармации» 3-4(269-270) 2009

Нормальная микрофлора кишечника и ее значение для организма человека

Микрофлору (микробиоту) рассматривают как совокупность множества микробиоценозов, характеризующихся определенным видовым составом и занимающих тот или иной биотоп в организме человека [1, 2]. Эта микрофлора включает десятки и сотни разнообразных видов микроорганизмов, которые следует рассматривать как своеобразный экстракорпоральный орган, количество клеток в котором в 10–100 раз превышает общее число эукариотических клеток всех тканей и органов и составляет 3–6 кг [3]. У человека выделяют четыре основных биотопа: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), кожа, дыхательные пути, урогенитальная система. Наиболее сложным и значимым для человека является микробиоценоз ЖКТ, в котором сосредоточено более 60 % всей микробиоты [3].

К наиболее значимым локальным и системным эффектам кишечной микробиоты организма человека относятся трофические и энергетические функции: тепловое обеспечение организма, энергообеспечение эпителия, регулирование перистальтики кишечника, детоксикация и выведение экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов, поддержание ионного гомеостаза организма, образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров, стимуляция иммунной системы, стимуляция местного иммунитета, образование нормальных иммуноглобулинов, обеспечение цитопротекции и колонизационной резистентности, повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам (канцерогенам), ингибирование роста патогенов и адгезии патогенов к эпителию, «перехват» вирусов, поддержание физико-химических параметров гомеостаза преэпителиальной зоны, поставка субстратов глюконеогенеза и липогенеза, участие в противоопухолевом надзоре, синтез и поставка организму витаминов [1, 4].

В состоянии эубиоза, то есть при оптимальных количественных и качественных взаимоотношениях микроорганизмов, создаются наиболее благоприятные условия для жизнедеятельности организма человека в целом. Когда же нормальные соотношения в микробиоценозах человека изменяются, нарушаются защитные, метаболические, регуляторные и другие свойства микробиоты. Следует заметить, что «…кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей…» [5].

Понятие дисбиоза кишечника

Изменения микрофлоры кишечника, происходящие под влиянием всевозможных факторов, обозначают термином «дисбактериоз». Его впервые ввел A . Nissle в 1916 году [6]. Под дисбактериозом он первоначально понимал изменения, касающиеся только кишечной палочки. Согласно ГОСТу 91500.11.0004-2003, дисбактериоз кишечника рассматривается как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями [7]. Однако более обобщенным является понятие «дисбиоз», которое подразумевает наличие изменений не только бактерий, но и вирусов, риккетсий, грибов. Ему соответствует следующее определение: дисбиоз кишечника — это клинико-микробиологический синдром, характеризующийся количественными, качественными и топографическими изменениями нормальной кишечной микрофлоры, являющийся выражением адаптационных реакций системы «организм человека — нормальная микрофлора» и проявляющийся прогредиентным нарастанием клинических проявлений основного заболевания [7]. Отечественному термину «дисбиоз» противопоставляется заимствованный из англоязычной литературы термин «синдром избыточного роста бактерий» (Bacterial Overgrowth Syndrome) [8]. Основное отличие состоит в смысловом содержании этих терминов: первый указывает на изменение микробиоценоза толстой кишки, второй — на избыточную контаминацию тонкой кишки. Тем не менее это близкие и взаимосвязанные понятия. Предлагается именовать их «синдром толстокишечного дисбактериоза» и «синдром тонкокишечного дисбактериоза» [9].

Синдром тонкокишечного дисбиоза (синдром избыточного роста бактерий)

Этиология и патогенез синдрома тонкокишечного дисбиоза

В основе развития синдрома тонкокишечного дисбиоза лежит повышенное заселение тонкой кишки фекальной микрофлорой, например кишечной палочкой, облигатными анаэробами — бактероидами и клостридиями в концентрации более 10⁵ КОЕ/мл аспирата из тощей кишки, сопровождающееся появлением признаков мальабсорбции, в первую очередь хронической диареи, а также потерей жиров и витамина В₁₂. Частота выявления синдрома тонкокишечного дисбиоза при различных заболеваниях ЖКТ (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь, хронический холецистит, синдром раздраженного кишечника и др.) колеблется от 70 до 97 % [10].

Основное место в патогенезе развития избыточного бактериального роста в тонкой кишке занимает затруднение двигательной функции кишечника с формированием стаза кишечного содержимого, что создает благоприятные условия для заселения тонкой кишки фекальной микрофлорой. Данное состояние может возникнуть вследствие действия ряда факторов: нарушения функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые процессы, первичная функциональная недостаточность); хирургических операций на органах ЖКТ (анатомическая или хирургически сформированная слепая петля, тонко-толстокишечный анастомоз или свищ, ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки); нарушений полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и мальабсорбция), связанных с ахлоргидрией, внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, патологией желчевыводящих путей, энтеропатиями; длительного пищевого дисбаланса; местных и системных иммунных нарушений (лучевое, химическое воздействие, СПИД); проведения курсов антибиотикотерапии, особенно с использованием препаратов широкого спектра действия; стрессов различного происхождения; опухолей кишечника и мезентериальных лимфатических узлов. Кроме того, оно может развиться практически при всех хронических заболеваниях ЖКТ.

Контаминация фекальной микрофлорой тонкой кишки вызывает локальные и системные патологические процессы. При смене места обитания толстокишечная микрофлора может проявлять свойства условно-патогенной флоры, что вызывает локальные изменения: нарушение барьерной функции и повреждение слизистой оболочки тонкой кишки, воспалительные явления, нарушение деятельности пищеварительных ферментов, расстройство секреции, бактериальный гидролиз белков с образованием аммиака и кетоновых кислот, окисление жирных кислот, деконъюгацию желчных кислот, образование из углеводов короткоцепочечных жирных кислот, которые приводят к системным изменениям — недостаточному всасыванию белка и жира, снижению массы тела, диарее, стеаторее, образованию оксалатных камней в почках, недостаточности витаминов А, D, Е, К, развитию макроцитарной анемии вследствие повышенного потребления бактериальной флорой витамина В₁₂. Длительное течение синдрома тонкокишечного дисбиоза может приводить к развитию эндогенной интоксикации (токсинемии). На фоне глубоких нарушений иммунитета (СПИД, обширные травмы, ожоги, оперативные вмешательства и др.) может наблюдаться транслокация бактерий в кровь с развитием бактериемии, септокопиемии, формированием гнойных очагов во внутренних органах.

Клиника синдрома тонкокишечного дисбиоза

Ранними клиническими проявлениями данного синдрома являются диарея различной степени выраженности с полифекалией и метеоризм. Затем при избыточной активности фекальной микрофлоры происходит инактивация и развивается дефицит пищеварительных ферментов, что приводит к развитию мальдигестии. В результате нарушенного полостного пищеварения нутритивные компоненты пищи подвергаются гнилостному разложению и активному брожению, что снижает всасывание воды и электролитов в кишечнике, приводя к развитию мальабсорбции. Выраженный метеоризм вследствие перерастяжения петель кишечника газом может провоцировать возникновение абдоминального болевого синдрома, уменьшающегося после отхождения газов или дефекации. Мальдигестия и мальабсорбция в большинстве случаев развиваются после некоторого латентного периода. Их проявлениями являются гипопротеинемия, нарушение переваривания жира, недостаток витаминов А, D, Е, К и В₁₂, нарушения в обмене холестерина, снижение массы тела, куриная слепота, остеомаляция, изменения кожи и слизистых оболочек. В далеко зашедших случаях у пациентов могут появиться периферические отеки, указывающие на прогрессирование белковой недостаточности. Клиническая картина дополняется и симптомами хронического эндотоксикоза, который на начальных стадиях протекает латентно или малосимптомно, влияя на работоспособность, вызывая астенизацию больных, снижение иммунитета, а затем прогрессирует до развития ряда токсических синдромов: гемолитического, уремического, нейротоксикоза, полиорганной недостаточности [10].

Диагностика синдрома тонкокишечного дисбиоза

Заподозрить наличие синдрома избыточной контаминации тонкой кишки можно на основании данных анамнеза, клинической картины и инструментальной диагностики (рентгенологическое и эндоскопическое исследование, УЗИ органов брюшной полости и др.). Верификацию этого синдрома проводят с помощью прямого и непрямого методов диагностики. Прямым методом диагностики является бактериологическое исследование аспирата тонкой кишки. К непрямым методам относятся водородный дыхательный тест с глюкозой или лактулозой; определение наличия короткоцепочечных жирных кислот или неконъюгированных желчных кислот в аспирате из тощей кишки; 14С- или 13С-гликохолатный тест; 14С-D-ксилозный тест или 13C-D-ксилозный дыхательный тест [11]. Данной категории больных также показано исследование моторной и пищеварительной функций тонкой кишки. Синдром мальабсорбции подтверждается при обнаружении более 7 г нейтрального жира в кале, выделенном за сутки, или значительной концентрации сывороточного В-каротина, изменении результатов 14С-D-ксилозного теста и теста Шиллинга для определения всасывания витамина В₁₂.

Кроме того, важно проводить комплекс диагностических мероприятий по выявлению причин развития этого синдрома для выбора в дальнейшем оптимального алгоритма тактики ведения и лечения данной категории пациентов.

Классификация синдрома тонкокишечного дисбиоза

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке классифицируется по степени выраженности в зависимости от характера и обсемененности фекальной микрофлорой тонкой кишки: 1-я степень — при наличии увеличения аэробной нормальной кишечной микрофлоры (> 10⁵ –10⁶ КОЕ/г); 2-я — при наличии увеличения аэробной нормальной кишечной микрофлоры и появлении анаэробных бактерий (> 10⁶ –10⁷ КОЕ/г); 3-я — при преобладании анаэробной флоры (обсемененность на уровне 10⁹ КОЕ/г и более) [10]. Четкой классификации данного синдрома по выраженности клинических проявлений не разработано.

Лечение синдрома тонкокишечного дисбиоза

Лечение данной категории пациентов заключается в устранении избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановлении нормального микробиоценоза кишечника, а также в проведении мероприятий, направленных на купирование или уменьшение выраженности причин и основных симптомов заболевания. Обязательным компонентом лечения является и зменение характера питания, что позволяет воздействовать на микрофлору физиологическим путем. Диету необходимо назначать с учетом основного заболевания, но всем пациентам может быть показано ограничение потребления легкоусвояемых углеводов и исключение потребления молока, целесообразно потребление овощей, фруктов и ягод, обладающих бактерицидным действием (редька, редис, лук, чеснок, хрен, морковь, малина, клубника, земляника, черника, абрикосы, яблоки, черноплодная рябина, сок граната, гвоздика, корица, лавровый лист).

В тяжелых случаях лечение должно проводиться поэтапно: 1-й этап — назначение антибактериальных препаратов широкого спектра, эффективных против анаэробных бактерий (тетрациклина, ампициллина, метронидазола) или кишечных антисептиков (интетрикса, эрсефурила, денола и др.); 2-й этап — назначение препаратов, улучшающих состояние кишечной микрофлоры: пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, симбиотиков (пробифор, лактулоза, бифиформ, бион 3 и др.). Следует отметить, что в настоящее время пробиотиками в широком смысле слова называют все препараты, корригирующие нарушения микробиоценоза кишечника. Одним из оптимальных препаратов в данном случае считается бион 3, так как он является не просто пробиотиком, а пробиотико-витаминно-минеральным комплексом, то есть может обеспечивать также восполнение дефицита витаминов и минералов, возникшее вследствие мальабсорбции. В легких случаях, а также при наличии рефрактерности микроорганизмов к антибиотикам или непереносимости последних возможна монотерапия пробиотиками на фоне соответствующей диеты. Наилучший эффект достигается при использовании пробиотиков, содержащих бифидобактерии и лактобациллы, которые составляют основу колонизационной резистентности кишечного барьера [12].

При тяжелой ферментной недостаточности показана заместительная ферментная терапия (креон, мезим форте), при развитии дефицита белка и жиров — назначение специализированного лечебного питания, при выраженном метеоризме — использование адсорбентов и пеногасителей (эспумизан, метеостазмил). Лекарства, подавляющие двигательную функцию кишечника (лоперамид), при развитии тонкокишечного дисбиоза не рекомендуются, так как они, усиливая кишечный стаз, могут усугублять имеющиеся нарушения; однако в случае выраженной диареи, резистентной к антибиотикотерапии, эти препараты могут быть назначены на короткий срок (до 2 дней) [13].

Синдром толстокишечного дисбиоза (дисбиоз кишечника)

Этиология и патогенез синдрома толстокишечного дисбиоза

Изменение состояния микробиоценоза толстой кишки возникает при воздействии на организм большого количества факторов (стрессы различного генеза, особенно хронический стресс, нерегулярное и/или несбалансированное по составу нутриентов питание, дефицит пищевых волокон, потребление пищи, содержащей антибактериальные компоненты, резкая смена рациона и режима питания; заболевания внутренних органов, ятрогенные воздействия (антибактериальная терапия, терапия гормонами, цитостатиками, лучевая терапия, оперативные вмешательства), острые инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта, снижение иммунного статуса различного генеза, ксенобиотики различного происхождения, нарушение биоритмов, повышенный радиационный фон, магнитные возмущения) [7]. Если говорить о заболеваниях внутренних органов, то нарушения микробиоценоза кишечника встречаются у 90–100 % больных не только с патологией органов желудочно-кишечного тракта (синдром раздраженной кишки, воспалительные заболевания кишечника, хронический гастрит, язвенная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др.), но и при других заболеваниях — атеросклерозе, артериальной гипертензии, злокачественных новообразованиях, артритах, мочекаменной болезни, бронхиальной астме, аллергических заболеваниях, заболеваниях соединительной ткани, анемии, коагулопатии, подагре и др. [7, 14]. Дисбиоз кишечника широко распространен как в общей популяции (по данным НИИ питания РАМН, у 92 % населения РФ), так и у больных с заболеваниями внутренних органов (до 100 %) [15, 16].

Дисбиоз толстой кишки проявляется в дефиците бифидо- и лактофлоры и росте количественного содержания различных условно-патогенных микроорганизмов [17]. Согласно Е.И. Ткаченко [3], правомерно введение понятия терапевтической инфекции, обусловленной влиянием аутохтонной, иногда экзогенной, преимущественно суб- и анаэробной малоконтагеозной микрофлоры, длительно сосуществующей в организме хозяина на принципах мутуализма (полезности) или комменсализма (нахлебничества). Смещение этого равновесия в сторону избыточного или недостаточного роста флоры приводит к воспалению, изменению морфофункционального состояния органов и детерминированной особенностями этих органов патологии [3].

Клиника синдрома толстокишечного дисбиоза

Длительное время синдром толстокишечного дисбиоза может протекать латентно. Клинически на наличие дисбиоза толстой кишки могут указывать симптомы кишечной диспепсии (вздутие живота, урчание в животе, ощущение кишечной перистальтики, изменения стула как в сторону диареи, так и в сторону запоров), астено-вегетативные проявления, аллергические реакции, например хроническая крапивница, и др. Эти симптомы, как правило, неспецифичны и отражают степень выраженности адаптационных реакций организма в ответ на изменения в системе «макроорганизм — нормальная микрофлора».

Кроме того, изменение микробиоценоза толстой кишки является патогенетическим звеном в развитии нарушений нескольких основных групп показателей различного организменного уровня: метаболических, иммунологических, психологических нарушений, морфофункциональных изменений слизистой оболочки ЖКТ. Метаболические нарушения проявляются развитием метаболического синдрома с характерными для него биохимическими изменениями, в особенности с нарушениями липидного спектра крови [18].В возникновении иммунологических нарушений играет роль то, что при нарушении толстокишечного микробиоценоза снижается эволюционно созданный барьер колонизационной резистентности макроорганизма, изменяется продукция цитокинов, при снижении уровня бифидобактерий и лактобацилл нарушается звено регуляции неспецифического и специфического клеточного и гуморального иммунитета, что повышает вероятность восприимчивости человека и возникновения инфекционных заболеваний бактериальной или вирусной природы [19–21].

Связь дисбиоза с морфофункциональными изменениями слизистой оболочки ЖКТ очевидна, так как многие продукты микробного метаболизма оказывают значимый эффект на процесс морфогенеза — служат важным дополнительным источником питания мукозных клеток, свободные желчные кислоты в просвете кишечника повышают скорость обновления эпителия, серотонин, γ-аминомасляная кислота, оксид азота, гистамин, выступая как нейропередатчики, регулируют моторную активность, ритмическую перистальтику и тонус гладкой мускулатуры кишечника, масляная кислота бутират, эстрогеноподобные субстанции влияют на процессы пролиферации и дифференцировки эпителия [1, 7].

Усугубление нарушений психологического статуса пациентов может возникать при развитии дисбиоза кишечника под действием нейротрансмиттеров бактериального происхождения, которые не только оказывают влияние на физиологические функции кишечника, но и могут способствовать развитию изменений в психической сфере. По данным Е.В. Балуковой, прослеживается общая тенденция, заключающаяся в усилении степени выраженности невротической симптоматики при снижении количества облигатной микрофлоры и размножении факультативных микроорганизмов у больных с дисбиозом кишечника [22].

Диагностика синдрома толстокишечного дисбиоза

Интегральным показателем состояния кишечного микробиоценоза является бактериологическое исследование кала, так как при своем формировании каловые массы проходят через весь кишечник, а мукозная микрофлора попадает в просвет кишки за счет постоянного обновления и слущивания эпителия и секреции муцина [23].

Критериями диагностики толстокишечного дисбиоза, по данным бактериологического исследования, являются: изменение соотношений между аэробной и анаэробной микрофлорой; снижение содержания бифидобактерий, лактобацилл и бактероидов; изменение соотношений микроорганизмов групп облигатных и факультативных представителей нормальной микрофлоры; увеличение общего количества кишечной палочки с измененными биологическими свойствами (со сниженной ферментативной активностью, лактозонегативных, неподвижных и др.); появление гемолизирующих эшерихий и стафилококков, в норме отсутствующих; экспансия микрофлоры за границы привычной зоны обитания, выражающаяся в синдроме избыточной колонизации тонкого кишечника [24].

Помимо микробиологического исследования фекалий существуют другие методы оценки состояния кишечного микробиоценоза: молекулярно-генетические, позволяющие идентифицировать микроорганизмы посредством определения уникальной последовательности оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или рибонуклеиновой кислоты (РНК) исследуемых микробов; изучение низкомолекулярных метаболитов микрофлоры; определение короткоцепочечных жирных кислот методом газожидкостного хроматографического анализа в различных биологических субстратах; определение летучих жирных кислот [25, 26].

Классификация синдрома толстокишечного дисбиоза

Выделяют несколько различных классификаций этого синдрома: по этиологическому фактору; по виду микроорганизмов (стафилококковый, протейный, дрожжевой, смешанный); по степени компенсации (компенсированный, субкомпенсированный, декомпенсированный); в клиническом аспекте по А.Ф. Билибину — латентная, или субклиническая (без четко выраженных клинических проявлений), локальная, или местная (с появлением местных воспалительных очагов разной протяженности), генерализованная, или распространенная (с бактериемией или сепсисом). Большинство авторов придерживаются классификации по степени тяжести, основанной на данных клинического и микробиологического (оценка качественного и количественного состава микрофлоры) исследования. Выделяют четыре степени дисбиоза толстой кишки. В табл. 1 представлен модифицированный вариант данной классификации [7].

Лечение синдрома толстокишечного дисбиоза

Диетические рекомендации сходны с рекомендациями для коррекции тонкокишечного дисбиоза, однако при развитии запоров рекомендуется набор продуктов, способствующих увеличению частоты стула: продукты, содержащие растительную клетчатку, большое количество жидкости, отрубей и т.п. Кроме того, показано лечение основного заболевания или патологического состояния, которое привело к возникновению дисбиоза толстой кишки.

В лечении толстокишечного дисбиоза основными терапевтическими средствами являются препараты, непосредственно или опосредованно улучшающие состояние микрофлоры толстой кишки. Это пробиотики, синбиотики, симбиотики, пребиотики — препараты, которые кроме коррекции нарушений микрофлоры кишечника обеспечивают ряд дополнительных положительных эффектов: метаболические (положительное влияние на обменные процессы, нормализация липидограммы, уровня сахара крови и др.), иммунологические (улучшение показателей гуморального и клеточного иммунитета, снижение аллергизации организма) и др., поскольку в их состав входят представители нормофлоры кишечника, обладающие всеми позитивными свойствами этой группы микроорганизмов. Таким образом, можно говорить о сверхсуммарном положительном эффекте пробиотиков. Для лечения данного синдрома препараты, корригирующие микробиологические нарушения в толстой кишке, применяются курсами продолжительностью от 15 дней до нескольких месяцев.

При значительной выраженности метеоризма у данной категории пациентов необходимо назначение адсорбентов и пеногасителей, как и при синдроме тонкокишечного дисбиоза. При массивной диарее возможно применение антибиотиков и кишечных антисептиков.

Заключение

Несмотря на некоторые различия в механизмах возникновения и клинических проявлениях, синдромы тонкокишечного и толстокишечного дисбиоза можно рассматривать как один общий синдром — синдром дисбиоза кишечника. Это подтверждается тем, что существует группа препаратов, эффективно действующих при дисбиозе как тонкой, так и толстой кишки, — пробиотики, которые и должны использоваться в качестве основных препаратов выбора при лечении данн ых категорий пациентов.