Газета «Новости медицины и фармации» 3-4(269-270) 2009

Сегодня фокус внимания врачей сконцентрирован на оказании адекватной помощи больным высокого кардиоваскулярного риска. Какие группы пациентов мы можем отнести сюда? Прежде всего это больные с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца, больные, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку. Это больные с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, а также с заболеваниями почек. Конечно, лечение таких больных требует комплексного подхода, что влечет за собой проблему выбора имеющейся терапии, особенно это касается антигипертензивной терапии, в частности блокирования активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при лечении АГ [1].

Какова роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ?

Поворотным моментом в переосмыслении значимости активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РААС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при АГ происходит гиперактивация тканевых РААС. При этом секреция основного субстрата этой системы — ангиотензина II (АТ II) — тканью почек, сердца, эндотелием сосудов повышается во много раз. В частности, установлено, что локально почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелийсосудов [2].

Поэтому неудивительно, что в лечении АГ на первый план выходят препараты, блокирующие РААС, а именно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА).

Преимущества и недостатки ингибиторов АПФ. Так ли все идеально?

Убедительно продемонстрирована перспективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при лечении АГ для противодействия ремоделированию сердечно-сосудистой системы и почек при АГ. Эффекты использования ИАПФ связываются с нарушением образования АТ II и вследствие этого происходит взаимодействие его с рецепторами подтипа АТ₁, стимуляция которых определяет вазоконстрикцию, активацию факторов роста, воздействующих на кардиомиоциты, сосудистую стенку, почечный мезангий, нейроны головного мозга, ферментативную активность клеток печени.

В то же время опыт применения ИАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый «эффект ускользания», то есть ослабление антигипертензивной активности препаратов. Наиболее вероятным объяснением этого феномена является существование альтернативного, независимого от АПФ пути образования АТ II. Этот путь обеспечивается активностью другого фермента — химазы, которая преобразует АТ I в АТ II, минуя АПФ. Активность химазы очень высока в сердце (80 %), стенке сосуда (70 %) и почках (40 %). Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокировать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид. Физиологические эффекты АТ II осуществляются через специфические рецепторы, главными из которых являются АТ₁ и АТ₂. Если стимуляция АТ₁ приводит к активации процессов, стимулирующих прогрессирование атеросклеротических изменений ткани (вазоконстрикция, пролиферация и гипертрофия клеток, активация провоспалительных цитокинов), то стимуляция АТ₂-рецепторов, напротив, активирует антиатерогенные процессы, обеспечивая вазодилатацию, блокаду пролиферации клеток и ремоделирования сосудов. Кроме того, было обнаружено, что при блокаде АТ₁-рецепторов АТ II избыточно связывается с АТ₂-рецепторами, что обеспечивает дополнительный ангиопротективный эфф ект. Эти исследования послужили основой для синтеза нового класса препаратов — блокаторов АТ₁-рецепторов ангиотензина II (БРА) [3].

Какой механизм действия блокаторов ангиотензина II?

Известно, что ангиотензин II (АТ II) реализует свое действие через специфические рецепторы. Наиболее изученными являются 3 типа рецепторов АТ II, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. Так, через воздействие на АТ₁-рецепторы (рецепторы 1-го типа) реализуются негативные эффекты АТ II, такие как вазоконстрикция, рост и пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. Стимуляция АТ₂-рецепторов (рецепторы 2-го типа) ведет, наоборот, к вазодилатации, торможению пролиферации клеток, увеличению выработки NO и натрийурезу. С воздействием на АТ₄-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена I [4].

В чем заключается различие между ингибиторами АПФ и блокторами рецепторов ангиотензина II?

Принципиальные отличия БРА от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) заключаются в том, что они:

— дают альтернативный путь воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на рецепторном уровне;

— не влияют на систему брадикинина и других пептидов;

— селективно воздействуют только на АТ₁-рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты АТ II, не подавляя функции АТ₂-рецепторов.

Таким образом, прямо механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно — со стимуляцией АТ2-рецепторов (рис.1). БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить наличие также и центральных механизмов антигипертензивного действия БРА [2].

Какая классификация БРА?

По химической структуре БРА можно разделить на четыре группы:

1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан;

2) небифениловые производные тетразола: телмисартан;

3) небифениловые нететразолы: эпросартан;

4) негетероциклические соединения: валсартан.

Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными после ряда метаболических превращений в печени. Кроме того, у лозартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты (табл. 1).

Фармакодинамические эффекты БРА заключаются в системной вазодилатации, снижении общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), натрийуретическом эффекте, антипролиферативном и органопротективном действии [4].

Опыт применения лозартана у больных АГ

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения БРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE, ELITE, RENAAL и др. Это позволило включить БРА в список основных групп ЛС, которые могут быть использованы для лечения больных высокого кардиоваскулярного риска [5–9].

Данными крупных международных исследований показана эффективность БРА также в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у больных с различными патологическими состояниями. Так, в исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in The Elderly) показано преимущество лозартана перед каптоприлом у пожилых больных хронической сердечной недстаточностью (ХСН), а в исследовании RENAAL — эффективность лозартана при СД.

Однако LIFE было первым завершившимся исследованием такого рода (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) [8, 9]. По инициативе ученых оно было проведено как проспективное амбулаторное многонациональное исследование на параллельных группах.

Обоснованием для проведения исследования LIFE послужило предположение о том, что антагонист рецепторов ангиотензина лозартан должен снижать риск ССО и смерти от сердечно-сосудистых причин более эффективно, чем хорошо известный гипотензивный препарат из группы β-блокаторов атенолол у пациентов с АГ, имеющих дополнительный фактор риска — гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ).

К этому времени уже были проведены сравнительные исследования эффективности и переносимости лозартана и атенолола [9]. В исследовании приняли участие 9193 пациента. Его длительность в среднем составила 4,8 года.

Первичной конечной точкой были сердечно-сосудистая заболеваемость и смерть от сердечно-сосудистых причин, а также комбинированная конечная точка — сердечно-сосудистая смертность, случаи ИМ и МИ. Вторичными конечными точками являлись общая смертность, случаи ИБС или СН, требующие госпитализации, процедуры по реваскуляризации коронарных и периферических артерий, новые случаи сахарного диабета.

Лечение, основанное на применении как лозартана, так и атенолола, приводило к практически идентичному снижению как систолического, так и диастолического АД. На фоне лозартана давление снижалось на 30,2/16,6 мм рт.ст., атенолола — на 29,1/16,8 мм рт.ст. Целевое АД ( ≤ 140/90 мм рт.ст.) было достигнуто у 49 % пациентов, пролеченных лозартаном, и у 46 % больных, получавших атенолол. Тем не менее, несмотря на идентичную антигипертензивную активность, лечение лозартаном в сравнении с атенололом существенно — на 13 % — снизило риск главной конечной точки (взятые вместе смерть от сердечно-сосудистых причин, МИ и ИМ). При этом риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 11 %, МИ — на 25 %, заметного различия по риску ИМ между группами выявлено не было (табл. 2).

Лозартан по сравнению с атенололом снизил риск смерти от любой причины на 10 %. Важно отметить, что на фоне применения лозартана риск возникновения новых случаев сахарного диабета был на 25 % меньше, чем при лечении атенололом [8, 9].

Очевидно, что одна из причин столь эффективного кардиопротективного действия лозартана — это более выраженное уменьшение ГЛЖ при назначении лозартана по сравнению с атенололом: на 10,2 к 4,4 % по Корнельскому индексу и на 15,3 к 9,0 % по индексу Соколова — Лайона.

Какое влияние оказывал лозартан на больных с сахарным диабетом?

Следует отметить, что превосходство лозартана над атенололом было продемонстрировано также в подгруппах пациентов с сахарным диабетом и изолированной систолической АГ.

У больных сахарным диабетом [9, 10] назначение лозартана приводило к снижению относительного риска возникновения комбинированной главной конечной точки (случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и МИ) на 24 % по сравнению с атенололом, риск сердечно-сосудистой смерти снижался на 37 %, МИ — на 21 % и ИМ — на 17 %, общей смертности — на 39 % .

Какое влияние оказывал лозартан на больных с изолированной систолической гипертензией?

У пациентов с изолированной систолической АГ [11] лозартан также имел заметное преимущество над атенололом в плане влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. У этой категории пациентов, лечение лозартаном уменьшало относительный риск комбинированной конечной точки на 25 % по сравнению с терапией атенололом, сердечно-сосудистой смерти — на 46 %, МИ — на 40 %, ИМ — на 11 %, общей смертности — на 28 %, новых случаев сахарного диабета — на 38 %. При этом назначение лозартана более эффективно уменьшало ГЛЖ и сопровождалось меньшим числом побочных эффектов (табл. 3).

Таким образом, исследование LIFE было первым исследованием, в котором один гипотензивный препарат имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с другим, несмотря на одинаковую антигипертензивную активность.

Какое влияние оказывает лозартан на уровень мочевой кислоты?

Уже доказанным является тот факт, что повышенный уровень мочевой кислоты сыворотки крови (СМК) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и маркером повреждения почек.

Признаком, который отличает лозартан от других антагонистов рецепторов ангиотензина II первого типа, является способность молекулы лозартана снижать уровень СМК путем влияния на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах. И в норме, и у больных с АГ введение лозартана вызывает устойчивое снижение уровней СМК.

В исследовании LIFE за 4,8 года наблюдения у взрослых больных АГ и гипертрофией ЛЖ лозартан значимо подавлял увеличение СМК в сравнении с атенололом, блокатором β-рецепторов. Вклад СМК в терапевтический эффект лозартана на первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный инсульт) был оценен как 29 % (14–107 %), p = 0,004. Этот вклад оказался значимее у женщин, чем у мужчин.

Исследование LIFE является первым исследованием, продемонстрировавшим, что уменьшение СМК связано с положительным влиянием на частоту осложнений при лечении АГ.

Хотя исследование LIFE не было спланировано с данной целью, оно дало уникальную возможность изучить эффекты препарата, который уменьшает влияние СМК на сердечно-сосудистые осложнения в популяции высокого риска при гипертонии [12, 13].

Возможны ли антиэритропоэтические эффекты лозартана?

Давно известно, что СМК связана с уровнем гемоглобина, а гиперурикемия часто встречается у больных эритремией. Эта взаимосвязь может быть объяснена повышенной деградацией эритроцитов у больных эритроцитозом. Повышенный гематокрит и, следовательно, вязкость крови могут объяснять связь СМК и сердечно-сосудистого риска, поскольку ухудшенная реология крови — хорошо установленный фактор риска ССЗ, а уровень гемоглобина является предиктором событий в исследовании LIFE. Уровень гемоглобина больше снижался в группе лозартана по сравнению с группой атенолола. Данное исследование наводит на мысль о антиэритропоэтическом эффекте лозартана даже у больных, не подвергавшихся трансплантации, что соответствует данным, полученным в некоторых (однако не всех) работах. Другим объяснением снижения концентрации гемоглобина, скорее, может быть увеличение объемов крови и плазмы, вторичное по отношению к вазоконстрикции, заблокированной ангиотензином II, а не сниженный эритропоэз. Число эритроцитов не измерялось в данном исследовании.

Если уровень СМК является независимым фактором сердечно-сосудистого риска, можно предположить, будет ли более низкий уровень гемоглобина и, следовательно, сниженная деградация эритроцитов, сопровождаемая более низкими значениями СМК, снижать сердечно-сосудистый риск. Интересен тот факт, что была обнаружена положительная связь между значениями гемоглобина в конце исследования и СМК у женщин, но не у мужчин, и это может частично объяснять сильную взаимосвязь сердечно-сосудистых событий и СМК у женщин [12, 13].

Обладает ли лозартан антиагрегантной активностью?

В исследовании K. Yamada и соавт. (St Marianna University School of Medicine, Kawasaki, Япония) с 35 пациентами с АГ, рандомизированными в группы лозартана (50 мг/сут) и телмисартана (40 мг/сут), оценили влияние этих препаратов на активность тромбоцитов по тенденции спонтанного агрегирования и изменениям экспрессии мембранного гликопротеина CD62P. Оба препарата обеспечили контроль артериального давления, но не повлияли на спонтанную агрегацию тромбоцитов. При этом лозартан достоверно понизил экспрессию CD62P с 2,17 до 1,3 %, телмисартан — недостоверно с 1,57 до 1,54 %. Исходя из полученных результатов, ученые пришли к выводу, что лозартан в стандартной дозе в дополнение к антигипертензивному обладает антиагрегантным действием. Возможными механизмами этого действия являются связывание рецепторов тромбоксана А 2 и простагландина Н 2 , а также ингибирование циклооксигеназы А 2 и ингибирование адгезии/агглютинации тромбоцитов [14].

Как лозартан влияет на диабетическую нефропатию?

СД является наиболее показательной моделью, демонстрирующей повреждающее действие АТ II, оказываемое на ткань почек. Активация почечной РАС обнаруживается более чем у 80 % больных СД, имеющих специфическое поражение почек — диабетическую нефропатию [15]. При этом концентрация АТ II в ткани почек в тысячу раз превышает таковую в циркулирующей крови [16]. Основной причиной гиперактивации РАС при СД считают хроническое воздействие гипергликемии.

В исследовании RENAAL была поставлена задача — оценить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД типа 2 с ХПН на фоне лечения лозартаном (100 мг/сут) [16]. Было показано очевидное преимущество назначения блокаторов АТ₁-рецепторов у больных СД типа 2 с уже имеющейся ХПН по сравнению со стандартным контролем АД, не включающем блокаторы РААС. В данном исследовании риск удвоения креатинина сыворотки крови снизился на 25 % за 3,4 года (р = 0,006) при использовании лозартана. ОР развития комбинированной конечной точки (удвоение уровня креатинина, развитие терминальной ХПН или смерти) снизился при использовании лозартана на 16 % (р = 0,02). Риск развития терминальной ХПН снижался на 28 % и, следовательно, существенно (на 4–5 лет) продлевался додиализный период жизни больных СД.

После завершения указанных исследований БРА были признаны препаратами первого ряда выбора в лечении диабетической нефропатии у больных СД типа 2. В настоящее время согласно общемировым этическим нормам не разрешается проводить плацебо-контролируемые или сравнительные исследования у больных с диабетической нефропатией, если по условиям протокола они не должны получать блокаторы РААС (ИАПФ и БРА). Показанием к назначению блокаторов РААС является любая стадия диабетической нефропатии (стадия МАУ, стадия ПУ и ХПН при уровне креатинина в сыворотке крови не выше 300 мкмоль/л). При более высоком значении креатининемии вопрос о назначении блокаторов РААС решается индивидуально при строгом контроле за креатининемией и уровнем К + в сыворотке крови [18–20].

Таким образом, учитывая все клинические эффекты лозартана, мы можем сделать вывод, что препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина являются важной составляющей лечения больных высокого кардиоваскулярного риска [21]. Сегодня на рынке Украины появился новый лозартан широко известной компании «Гедеон Рихтер» под названием Сентор.