Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)

12–13 февраля в Харькове состоялась научно-практическая конференция «Антибактериальная терапия во внебольничных условиях и у госпитализированных больных», в рамках которой был проведен сателлитный симпозиум по вопросам рациональной антибактериальной терапии (АБТ) респираторных инфекций в амбулаторной практике, организованный фармацевтической компанией Astellas Pharma Europe B.V.

Рациональное назначение антимикробных препаратов является ключевым подходом к предотвращению роста резистентности возбудителей. Особое значение приобретает рациональная антимикробная терапия респираторных инфекций у амбулаторных больных, поскольку около 20 % всех обращений к врачам амбулаторного звена происходит по поводу инфекций дыхательных путей. При этом примерно трети больных назначаются антимикробные препараты, несмотря на отсутствие убедительных данных о способности антибиотиков сокращать длительность течения инфекционных заболеваний респираторного тракта. В целом до 50 % всех назначений антимикробных препаратов по поводу респираторных инфекций является необоснованным: большинство таких инфекций вызываются вирусами и даже в случае бактериальной этиологии имеют склонность к самопроизвольному разрешению.

Внебольничные инфекции дыхательных путей вызываются довольно узким кругом возбудителей с предсказуемым уровнем чувствительности к антибиотикам. Ведущими возбудителями респираторных инфекций являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. pyogenes и атипичные внутриклеточные патогены C. pneumoniae и M. pneumoniae; роль L. pneumophila в Украине еще предстоит изучить.

S.   pneumoniae — наиболее частая причина тяжелого течения и неблагоприятных исходов при респираторных инфекциях, частота спонтанной эрадикации этого патогена составляет около 10 %. Пневмококк является ведущим возбудителем пневмоний (30–50 %) во всех возрастных группах и 2-м по частоте возбудителем бактериальных обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); также актуален при отитах и синуситах. Устойчивость пневмококка к бета-лактамам связана с модификацией пенициллин-связывающих белков, продукция бета-лактамаз не описана, что объясняет высокую чувствительность пневмококка к амоксициллину. В настоящее время пневмококки также характеризуются высокой чувствительностью к макролидам и респираторным фторхинолонам. Уровень устойчивости к макролидам значительно варьирует в зависимости от частоты их клинического применения, преобладания тех или иных механизмов резистентности. Одним из наиболее значимых механизмов резистентности к макролидам, характерным для пневмококка, является модификация мишени действия вследствие метилирования аденина в 23S рРНК 50S-субъединицы рибосомы, при этом экспрессия генов резистентности может быть конститутивной и индуцибельной. Индуцибельно устойчивые штаммы S. pneumoniae приобретают устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, однако сохраняют чувствительность к 16-член-ным макролидам, представителем которых является джозамицин.

Еще один механизм резистентности к макролидам обусловлен выведением (эффлюксом) антибиотика из бактериальной клетки. Данный механизм резистентности обеспечивает устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при этом развития резистентности к 16-членным макролидам (джозамицин) не наблюдается.

Вторым по частоте возбудителем внебольничных пневмоний (ВП) (10–20 %), особенно у курильщиков, является H. influenzae; его этиологическая роль особенно велика при бактериальных обострениях ХОЗЛ, где он занимает лидирующую позицию; также является значимым патогеном при отитах и синуситах. Уровень спонтанной эрадикации этого патогена при инфекциях респираторного тракта составляет порядка 40 %. Устойчивость этого микроорганизма к антимикробным препаратам обусловлена продукцией бета-лактамаз. Частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов составляет около 17 %, по данным многоцентрового исследования Alexander Project, при этом сохраняется высокая чувствительность к ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Так, по данным российского исследования ПеГАС (фазы I–II), не было выявле но штаммов гемофильной палочки, резистентных к амоксициллину/клавуланату. H. influenzae также сохраняет высокую чувствительность к обычному амоксициллину и доксициклину (~ 95 %).

S. pyogenes, актуальность которого высока при тонзиллофарингитах, характеризуется высокой чувствительностью к бета-лактамам — в настоящий момент штаммов, устойчивых к этой группе антимикробных препаратов, не зафиксировано. Несмотря на варьирующий уровень устойчивости к макролидам, высокую активность в отношении пиогенного стрептококка сохраняет джозамицин.

M. catarrhalis вызывает отиты, синуситы, обострения ХОЗЛ, пневмонии. Респираторные инфекции, обусловленные этим патогеном, характеризуются достаточно высокой частотой его спонтанной эрадикации — более 40 %. Подавляющее большинство штаммов M. сatarrhalis (свыше 90 %) продуци руют бета-лактамазы, при этом сохраняется полная чувствительность к амоксициллину/клавуланату, фторхинолонам, макролидам и доксициклину.

Таким образом, препаратами выбора для лечения инфекций дыхательных путей в амбулаторных условиях являются амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, активные в отношении ключевых возбудителей с различными механизмами устойчивости. К препаратам альтернативного ряда относятся макролиды, причем преимущества имеют 16-членные (джозамицин), и доксициклин.

Амоксициллин производства Astellas Pharma Europe B.V. — Флемоксин Солютаб^® — имеет ряд преимуществ, выгодно отличающих его от других амоксициллинов. Имен но солютабная форма обеспечивает максимальную биодоступность амоксициллина — 93 % против 70 % у амоксициллина в капсулах — и предсказуемую фармакокинетику независимо от способа приема. Присущие Флемоксину Солютабу хорошие органолептические свойства, возможность различных способов приема диспергируемой таблетки (можно принять целиком, разделить на части, разжевать, приготовить сироп или суспензию), разнообразие дозировок (125, 250, 500, 1000 мг), возможность 2-кратного приема в сутки и, что крайне важно, меньший риск нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в связи с более низкой остаточной концентрацией в кишечнике делают его удобным и безопасным препаратом для больных различных возрастных групп (дети, старики и т.д.) и в конечном итоге обеспечивают повышение комплайентности больных к проводимой терапии.

Огромным преимуществом амоксициллина/клавуланата, выпускаемого фармацевтической компанией Astellas Pharma Europe B.V. под названием Флемоклав Солютаб^®, является повышение биодоступности клавулановой кислоты и стабильность фармакокинетики препарата вне зависимости от способа приема таблетки (рис. 1).

Такая особенность препарата Флемоклав Солютаб^® обеспечивает снижение частоты диареи — наиболее характерной НЛР при приеме клавулановой кислоты. Подтверждением лучшей переносимости Флемоклава Солютаба служат результаты исследования, продемонстрировавшего преимущества этого антибиотика перед аугментином по профилю безопасности при равной клинической эффективности препаратов (Гучев И.А., Козлов Р.С. // Пульмонология. — 2008. — № 2. — 73-80). В ходе исследования, включавшего 200 больных и носившего сравнительный рандомизированный характер, Флемоклав Солютаб^® и аугментин назначались в дозе 625 мг 3 раза в день сроком от 5 до 14 дней при инфекциях ниних дыхательных путей (обострения ХОЗЛ и вне больничные пневмонии). В группе, которая прини мала Флемоклав Солютаб^®, по сравнению с группой, принимавшей аугментин, достоверно реже регистрировалась диарея (6 и 17 случаев соответственно, р = 0,027) и частота всех НЛР также была существенно меньше (15 и 31 случай соответственно, р = 0,01).

Джозамицин (Вильпрафен^® производства Astellas Pharma Europe B.V.) помимо изложенных выше микробиологических преимуществ, свойственных ему как представителю 16-членных макролидов, обладает также и выгодными особенностями фармакокинетики/фармакодинамики. Вильпрафен^® способен создавать высокие концентрации в бронхиальном секрете, миндалинах, а также характеризуется высокой степенью проникновения внутрь клеток. Кроме того, Вильпрафен^® обладает высоким профилем безопасности прежде всего за счет низкого риска нежелательных реакций со стороны ЖКТ, что является следствием отсутствия мотилиноподобного действия. Еще одна немаловажная положительная особенность Вильпрафена, обеспечивающая ему высокую безопасность, заключается в низкой частоте межлекарственных взаимодействий в результате отсутствия значимой способности к ингибированию микросомальных ферментов печени. Это делает особенно актуальным Вильпрафен^® для лечения респираторных инфекций у больных с сопутствующей патологией, вынужденных принимать лекарственные препараты нескольких классов.

Частные случаи лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике были рассмотрены на клинических примерах.

Пример 1. Мальчик 4 лет, жалобы на повышение температуры тела до 37,6°С и боли в правом ухе. В течение предшествующих 3–4 суток беспокоили насморк и заложенность носа. Объективно — состояние удовлетворительное, физикальные данные без особенностей. Осмотрен ЛОР-врачом — выявлены признаки острого среднего отита (ОСО) в виде выпячивания и нарушения подвижности правой барабанной перепонки.

Неотложное назначение АБТ показано больным в возрасте до 2 лет и в случае тяжелого течения ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела > 38 °С и сохранением симптомов свыше 24 ч. Поскольку возраст данного пациента превышает 2 года и признаков тяжелого течения ОСО у него нет, то для решения вопроса о тактике антибактериальной терапии необходимо уточнить длительность болей в ухе, поскольку в большинстве (до 80 %) случаев ОСО происходит спонтанное выздоровление и целесообразна выжидательная тактика назначения антибиотиков. Выжидательная тактика предусматривает оценку симптомов в течение 2–3 суток, и только при отсутствии положительной динамики (лихорадка, болевой синдром) или при появлении отрицательной динамики назначается АБТ.

Если при уточнении анамнеза длительность симптомов ОСО будет превышать 48 ч, то это можно расценивать как отсутствие положительной динамики при наблюдении, и в таком случае больному будет показана АБТ. В противоположном случае необходимости в АБТ на данный момент нет и целесообразно проведение симптоматической терапии с оценкой симптоматики в течение 2–3 суток.

При наличии показаний к АБТ препаратом выбора является амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®) внутрь сроком на 7–10 дней в дозе от 40–45 до 80–90 мг/кг/сут у детей и от 1,5 до 3–3,5 г у взрослых в 3 приема. При наличии модифицирующих факторов (прием бета-лактамов в течение предшествующих 4–6 нед. и др.; у данного пациента их нет) препаратом выбора для приема внутрь является амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®). При аллергии на бета-лактамы показаны «новые» макролиды, у взрослых возможно назначение респираторных фторхинолонов. Стартовая же терапия макролидами нецелесообразна, поскольку их применение не обеспечивает надежной эрадикации гемофильной палочки из жидкости среднего уха.

Пример 1 (продолжение). Тот же больной, однако после приема амоксициллина в течение 2 суток симптоматика (лихорадка, боли в ухе) сохраняется.

Возможные причины бактериологической неэффективности амоксициллина — этиологическая роль бета-лактамазопродуцирующих штаммов (вероятность продукции бета-лактамаз для H. influenzae и M. catarrhalis составляет 20–50 и 90–100 % соответственно, в зависимости от региона). В таком случае необходимо рекомендовать прием Флемоклава Солютаба внутрь.

Пример 2. Мужчина 30 лет, жалобы на насморк, заложенность носа в течение 2 нед., затем появилась ноющая боль в области верхней челюсти справа с иррадиацией в зубы, отделяемое из носа приобрело гнойный характер. Общее состояние не нарушено.

Диагноз: острый синусит, для которого характерна односторонняя фациальная боль, боль в зубах верхней челюсти, гнойный характер отделяемого из носа, неэффективность сосудосуживающих капель в нос.

В данном примере имеется типичное для острого синусита развитие заболевания на фоне предшествующего острого респираторного вирусного заболевания. Другими факторами, предрасполагающими к развитию острого синусита, являются аллергия, иммунодефицитные состояния, занятие подводным плаванием, злоупотребление кокаином.

В этом случае имеет место легкая форма синусита, при которой частота спонтанного выздоровления достигает 70 %, и АБТ не показана. Целесообразно наблюдение за больным и проведение местной терапии в виде сосудосуживающих капель и топических стероидов в течение 7–10 дней. При сохранении симптомов острого синусита более 10 дней или ухудшении состояния, что свидетельствует о возможной бактериальной этиологии синусита (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), показаны антибактериальные препараты. Средства выбора — амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®) или амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®) длительностью 10–14 дней. При аллергии на бета-лактамы альтернативой являются макролиды.

Пример 3. Женщина 28 лет, жалобы на боли в горле, боли при глотании, болезненное увеличение передних шейных лимфатических узлов. 10 дней назад аналогичные симптомы отмечались у ее ребенка 8 лет.

Диагноз: острый тонзиллофарингит, вероятно, стрептококковой этиологии.

Одно из неблагоприятных последствий тонзиллофарингита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), — развитие острой ревматической лихорадки. Поэтому при тонзиллофарингитах актуален вопрос подтверждения стрептококковой этиологии заболевания, адекватное лечение которого, по сути дела, является первичной профилактикой ревматизма. Кроме того, АБТ стрептококковых тонзиллитов позволяет уменьшить длительность заболевания на 1–2 дня, снизить риск развития гнойных осложнений тонзиллофарингитов (например, перитонзиллярного абсцесса), а также частоту инфицирования контактных лиц. И хотя надежных клинических критериев стрептококкового тонзиллофарингита не разработано, относительно высокую предсказательную значимость (до 60 % совпадений с результатами культурального метода исследования) показали критерии Centor. К ним относятся лимфаденопатия передних шейных лимфоузлов, отсутствие кашля, контакт с БГСА в течение 2 недель — все они имеются у данной больной (вывод о контакте с БГСА сделан на основании аналогичного заболевания у ее ребенка 10 дней назад).

Больной показана АБТ, препаратом выбора является амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®), превосходящий феноксиметилпенициллин по фармакокинетическим параметрам (биодоступность, связывание с белками плазмы) и удобству приема. К препаратам альтернативного ряда относятся пероральные цефалоспорины I поколения. Если пациент получал антибиотики в течение предшествующих 4–6 нед., то средством выбора стано-вится амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®). При аллергии на бета-лактамы рекомендуются макролиды или линкозамиды. Длительность терапии составляет 10 дней.

Пример 4. Больной 58 лет, в течение 2 дней — усиление одышки и кашля, мокроты стало больше и она приобрела зеленоватый цвет. В анамнезе ХОЗЛ в течение 15 лет.

В данном случае имеется обострение ХОЗЛ, относящееся к I типу по классификации Anthonisen (имеются все три признака обострения ХОЗЛ в виде усиления одышки, увеличения количества отделяемой мокроты и наличия гнойности мокроты), что является показанием к АБТ. Антибиотики также показаны больным с обострениями II типа по Anthonisen (усиление гнойности мокроты плюс усиление одышки или увеличение объема отделяемой мокроты) и больным с тяжелым течением обострений ХОЗЛ, когда возникает необходимость в инвазивной или неинвазивной респираторной поддержке.

При выборе антимикробного препарата необходимо ориентироваться на тяжесть обострения. При легком обострении (объем форсированного выдоха в первую секунду > 80 % от должного), при котором велика этиологическая роль H. influenzae, S pneumoniae, M. catarrhalis, M. pneumoniae, C. рneumoniae, препаратом выбора является амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®); возможен прием доксициклина (Юнидокс Солютаб^®) или макролидов. Препаратом альтернативного ряда является амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®). Предпочтительный путь введения препаратов — пероральный.

При обострении средней/тяжелой степени, но без факторов риска инфицирования P. aeruginosa, сохраняют свою этиологическую значимость H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, M. pneumoniae, C. рneumoniae, как и при легком обострении, но в то же время повышается вероятность инфицирования грамотрицательной флорой из семейства Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp.), основной механизм резистентности которых связан с синтезом бета-лактамаз. Препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®), альтернативой служит левофлоксацин. Предпочтение отдается пероральному приему антибиотиков. При необходимости в парентеральном введении антибиотиков препаратом выбора по-прежнему остается амоксициллин/клавуланат, также возможно назначение цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) и респираторных фторхинолонов. При выборе стартовой терапии следует помнить, что амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®) в высоких дозах наряду с респираторными фторхинолонами относится к группе антибиотиков с наивысшей прогнозируемой эффективностью при лечении среднетяжелых и тяжелых обострений ХОЗЛ, но в отличие от последних его применение не несет столь выраженной угрозы роста ассоциированной резистентности возбудителей.

Пример 5. Больной С., 40 лет. Жалобы на повышение температуры тела до 38,8 °С, слабость, потливость, чувство нехватки воздуха, сухой кашель, боли в грудной клетке на высоте вдоха. Считает себя больным в течение 2 дней. Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (5 лет назад; противохеликобактерная терапия; рецидивов не было); черепно-мозговая травма с потерей сознания и стационарным лечением 7 лет назад. Модифицирующие факторы: месяц назад имела место крапивница; принимал глюкокортикостероиды (преднизолон в дозе до 30 мг/сут) в течение 8 дней. Менеджер крупной компании; разведен; живет с подругой в собственной квартире. Объективно: в легких — дыхание справа ослабленное, в нижних отделах выслушиваются мелкопузырчатые звонкие влажные хрипы; в остальном без особенностей. ЧДД 20/мин, АД 120/80 мм рт.ст., ЧСС 92/мин. На цифровой рентгенограмме органов грудной клетки в прямой передней проекции справа: в проекции увеличенной в размерах средней доли определяется однородная инфильтрация легочной ткани, корень четко не визуализируется.

Диагноз: внебольничная пневмония. Диагноз установлен на основании следующих критериев: рентгенологически подтвержденная очаговая инфильтрация легочной ткани (имеется у больного) плюс 2 и более из нижеследующих признаков: острое начало заболевания с температурой тела свыше 38 °C (имеется у больного), кашель с выделением мокроты; физикальные признаки (притупление/тупость при перкуссии; ослабленное (имеется у больного) или жесткое бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация (имеется у больного); лейкоцитоз (> 10 ´ 10⁹/л) или палочкоядерный сдвиг (> 10 %) — у больного не оценивались.

Больной с ВП относится в данном случае к I клинической группе (имеется сопутствующая патология в виде язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, но отсутствие рецидивов в течение 5 лет позволяет говорить об излеченности этого состояния, прием антибиотиков в столь давние сроки к модифицирующим факторам не относится; очевидно, не относится к таковым и прием глюкокортикостероидов в низкой дозе коротким курсом).

При оценке места лечения больного (амбулаторное или в стационаре) рекомендуется использование шкалы CURB-65/CRB-65, позволяющей прогнозировать тяжесть течения ВП и риск неблагоприятного исхода. Со-гласно этой шкале дается по 1 баллу за каждый признак: сonfusion (нарушение сознания); urea (мочевина) > 7 ммоль/л; respiratory rate (число дыханий) ≥ 30/мин; systolic (систолическое) < 90 или diastolic (диастолическое) ≤ 60 мм рт.ст. blood pressure (артериальное давление), аge (возраст) ≥ 65 лет. При наличии 3 и более баллов у больного имеется тяжелая ВП с высоким риском смерти; 2 балла — прогнозируется повышенный риск смерти; показано кратковременное лечение в стационаре или амбулаторное лечение под контролем сотрудника стационара; 0–1 балл: низкий риск смерти; больной может лечиться амбулаторно. У данного больного имеется 0 баллов по шкале CRB-65, больной может лечиться амбулаторно. У больного также нет и социальных показаний к стационарному лечению — возможен домашний уход (живет с подругой в изолированной квартире), больной, скорее всего, будет комплайентен к лечению (менеджер крупной компании — интеллект, высокий материальный статус).

Стартовая АБТ ВП осуществляется согласно Протоколу оказания медицинской помощи больным с внебольничной пневмонией, утвержденному приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007. Для лечения больных І группы (с нетяжелым течением, не нуждаются в госпитализации, нет сопутствующей патологии и модифицирующих факторов риска появления отдельных возбудителей) препаратами выбора являются амоксициллин или макролид (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин), к альтернативным препаратам относятся респираторные фторхинолоны III–IV поколения; доксициклин (при неэффективности стартовой терапии амоксициллином). Путь введения антибиотиков — внутрь; длительность терапии — 7–10 дней.

Данному больному рекомендуется амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®) сроком на 7–10 дней.

Пример 6. Такой же случай, но больной имеет сопутствующую патологию и модифицирующие факторы (2 недели назад проходил антихеликобактерную терапию по поводу обострения язвенной болезни, включавшую амоксициллин, кларитромицин и омепразол).

В таком случае больного следует отнести ко II клинической группе. Больной также может лечиться в амбулаторных условиях, но препаратами выбора будут амоксициллин/клавуланат или цефуроксима аксетил. Альтернативные препараты — респираторные фторхинолоны внутрь или цефтриаксон парентерально. Длительность терапии определяется динамикой заболевания и продолжается еще спустя 3–5 дней после нормализации температуры тела. Таким образом, в этом случае больному был бы рекомендован прием Флемоклава Солютаба внутрь, длительность курса определялась бы сроками исчезновения лихорадки.

Исходя из вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

1. Амоксициллин (Флемоксин Солютаб^®) и амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®) обладают уникальным сочетанием широкого спектра антимикробной активности и высокой безопасности и являются препаратами выбора или альтернативными препаратами при лечении инфекций дыхательных путей у амбулаторных больных.

2. Джозамицин (Вильпрафен^®), являясь представителем 16-членных макролидов, в ряде случаев превосходит 14- и 15-членные макролиды по антимикробной активности и безопасности и может служить альтернативным препаратом для лечения респираторных инфекций у амбулаторных больных.

3. Доксициклин (Юнидокс Солютаб^®) и джозамицин (Вильпрафен^®) являются препаратами выбора при лечении заболеваний, вызванных внутриклеточными возбудителями, у амбулаторных больных.

4. Форма Солютаб^® обеспечивает улучшение фармакокинетических свойств препаратов, снижает частоту нежелательных лекарственных реакций, что способствует повышению приверженности к лечению и в конечном итоге — снижению стоимости лечения.