Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)

Exitus acta probat.

Действие поверяется результатом.

Овидий

Роль антибактериальной терапии в современной клинической практике огромна и неоценима. В последнее время на фармацевтическом рынке Украины появились высокоэффективные антибиотики новых фармакологических групп, с которыми большинство врачей знакомы недостаточно или не знакомы вообще. Памятуя, что «Nemo omnia potest scire» («Никто не может знать все»), автор предлагает просвещенному вниманию коллег данную информацию.

Карбапенемы

Общая характеристика. Карбапенемы, к которым относятся имипенем/ циластатин и меропенем, составляют группу относительно недавно разработанных β-лактамных антибиотиков с широким спектром активности против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. Имипенем/циластатин является первым антибиотиком из этой группы, который стал доступным для использования. В проксимальном почечном канальце имипенем метаболизируется ферментом дегидропептидазой-1 (ДГП-1), следовательно, его можно использовать только в комбинации с циластатином (в соотношении 1 : 1), специфически тормозящим ДГП-1. Добавление циластатина к имипенему повышает почечную экскрецию имипенема с 5–40 до 70 %, что позволяет достичь концентраций, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевых путей. У взрослых имипенем/циластатин благодаря весьма широкому спектру антимикробного действия и относительной нечувствительности ко многим β-лактамазам может использоваться при достаточно большом количестве инфекций.

Антимикробная активность. Имипенем/циластатин и меропенем характеризуются весьма высокой активностью против большей части клинически важных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Оба препарата устойчивы к гидролизу почти всеми основными β-лактамазами. Тем не менее имипенем и в несколько меньшей степени меропенем являются антибиотиками, которые могут вызывать индукцию I -хромосомных β-лактамаз Enterobacteriaceae. Безусловно, существуют различия в активности против определенных микроорганизмов, однако оба карбапенема достаточно активны против следующих микроорганизмов: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes (меропенем), стрептококки группы А, S.agalactiae, энтерококки, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, виды Bacteroides и анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика. Период полураспада имипенема у детей старше 3 мес. и у взрослых составляет приблизительно 1 ч, поэтому можно осуществлять 30-минутные вливания препарата 4 раза в день.

При использовании имипенема/циластатина у взрослых с нарушениями функции почек или уже существующими поражениями центральной нервной системы могут появляться судороги. Установлено, что этот эффект является дозозависимым. Пока не ясно, какое из двух веществ ответственно за эти судороги — имипенем или циластатин. Из-за этих опасений имипенем/циластатин в педиатрии применялся ограниченно. Тем не менее в настоящее время имипенем/циластатин регулярно используется в качестве средства первого выбора при лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, и внутрибрюшных инфекций. О судорогах при лечении меропенемом до настоящего времени сообщений не было.

Показаниями к использованию карбапенемов являются: 1) внутрибрюшные инфекции, вызванные комбинацией аэробных и анаэробных микроорганизмов; 2) осложненные инфекции мягких тканей; 3) инфекции у иммунонесостоятельных пациентов, включая новорожденных; 4) инфекции, вызванные энтеробактериями.

Клиническая эффективность имипенема/циластатина при лечении названных инфекций достаточно высока и составляет более 70 %. Использование в целом не сопровождается серьезными побочными явлениями, однако иногда наблюдались тошнота и рвота; данный эффект связан чаще всего со скоростью инфузии.

Представитель группы карбапенемов меропенем, так же как имипенем/циластатин, характеризуется весьма широким спектром антимикробного действия. Испытания с участием более чем 6000 взрослых показали, что он является надежным антибиотиком, причем побочные явления наблюдаются редко, судороги при использовании не возникают. Исследований, посвященных фармакокинетике и эффективности меропенема у детей, страдающих инфекционными заболеваниями, еще недостаточно, однако их результаты, в частности, полученные при лечении менингита, вполне удовлетворительны.

Большим преимуществом обоих карбапенемов является устойчивость к β-лактамазам широкого спектра действия. Согласно имеющимся данным, используются следующие дозировки: имипенем/циластатин внутривенно по 15–25 мг/кг (детям) и по 0,5–1 г (взрослым) 4 раза в день; меропенем внутривенно по 40 мг/кг (детям) и по 1 г/кг (взрослым) 3 раза в день.

Монобактамы

Общая характеристика. Наиболее широко используемый в настоящее время антибиотик из группы монобактамов — азтреонам был зарегистрирован уже в конце 80-х годов, однако клиническая целесообразность применения этого средства для лечения различных инфекций была оценена лишь в начале 90-х годов. Препарат обладает несколькими уникальными качествами, благодаря которым занимает особое место среди антибиотиков. При его использовании очень редко возникают побочные явления. Вместе с тем препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими β-лактамными антибиотиками, весьма эффективен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P.aeruginosa. Механизм действия подобен таковому у пенициллинов, которые, как известно, тормозят синтез бактериальной клеточной стенки.

Антимикробная активность. Азтреонам является бактерицидным антибиотиком, особенно активным против грамотрицательных микроорганизмов; грамположительные микроорганизмы и анаэробы к нему нечувствительны. Чувствительны к азтреонаму следующие бактерии: Enterobacteriaceae, включая E.coli, Klebsiella pneumoniae, виды Proteus, включая Proteus mirabilis и Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri и Serratia marescens, проявляет также высокую активность in vitro и in vivo против P.aeruginosa, но не против других видов Pseudomonas. Виды Acinetobacter в общем резистентны к азтреонаму. Другими высокочувствительными грамотрицательными микроорганизмами являются H.influenzae, N.gonorrhoeae, а также виды Salmonella и Shigella.

Фармакокинетика. Период полураспада препарата у взрослых составляет около 2 ч, а у недоношенных новорожденных увеличивается почти до 5 ч. Активность связывания с белками у азтреонама составляет примерно 56 %. После внутримышечного или внутривенного введения происходит длительная диффузия в ткани; азтреонам хорошо проникает в ликворное пространство у пациентов с бактериальным менингитом. Концентрация в моче составляет более 100 мкг/мл через 24 ч после внутривенного введения, высокие концентрации достигаются также в желчи, перитонеальной, синовиальной и «волдырной» жидкостях. Концентрация в мокроте ниже (2–5 %), а в материнском молоке очень низкая (менее 1 %). Элиминация азтреонама происходит в основном через почки путем активной канальцевой экскреции. Выведение также частично осуществляется посредством метаболизма в печени.

Показания. Согласно имеющимся данным, азтреонам может применяться по следующим показаниям: 1) тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или β-лактамным антибиотикам широкого спектра; 2) инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с аллергией к β-лактамным антибиотикам; 3) те же инфекции у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек; 4) вызванный грамотрицательными микроорганизмами сепсис у новорожденных; 5) эндобронхиальные инфекции, вызванные P.aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом; 6) осложненные инфекции мочевых путей, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению аминогликозидами или β-лактамными антибиотиками); 7) бактериальный менингит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению цефалоспоринами третьего поколения).

Клинические испытания. Эффективность и надежность лечения азтреонамом инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в частности, у детей, показана во многих исследованиях. Недавно документирована эффективность азтреонама при лечении сепсиса у новорожденных и бактериального менингита, вызванных грамотрицательными микроорганизмами; побочные явления наблюдались редко.

Азтреонам является прекрасной альтернативой аминогликозидам или β-лактамным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в частности, у новорожденных.

Рекомендуются следующие дозировки азтреонама: детям младше 1 нед. с массой тела менее 2000 г по 60 мг/кг 2 раза в день; детям младше 1 нед. с массой тела более 2000 г по 90 мг/кг 3 раза в день; детям в возрасте от 1 до 4 нед. по 90 мг/кг (масса при рождении менее 2000 г) или по 120 мг/кг (масса при рождении более 2000 г) 3 раза в день; детям старше 4 нед. по 120 мг/кг 4 раза в день (максимум 8 г 4 раза в день).

Гликопептиды

Общая характеристика. В настоящее время зарегистрированы два антибиотика из группы гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин был разработан еще в 1956 г., но тогда регистрация была произведена в отсутствие результатов адекватных токсикологических и фармакологических исследований. Изначально на основании клинических наблюдений было принято считать, что ванкомицин обладает высокой нефро- и ототоксичностью, однако позднее в экспериментах на животных и в клинических исследованиях это не было подтверждено. Использование ванкомицина в течение первых дней может сопровождаться анафилактической реакцией, вызванной высвобождением гистамина. Эту реакцию также называют синдром «красного человека» (от англ. redman).

Тейкопланин — сравнительно недавно разработанный гликопептидный антибиотик, который может использоваться в качестве альтернативы ванкомицину при лечении грамположительных инфекций, в частности, вызванных резистентными к метициллину микроорганизмами. В противоположность ванкомицину он в высокой степени связывается с белками сыворотки (более 70 %) и имеет весьма длительный период полураспада в сыворотке (более 50 ч). Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно 1 раз день; при его использовании побочные явления наблюдаются реже, чем при применении ванкомицина.

Антимикробная активность. Активность обоих препаратов приблизительно одинакова и направлена против S.aureus , коагулазонегативных стафилококков, стрептококков и клостридий. Оба препарата также активны против метициллинрезистентных стафилококков.

Фармакокинетика. Период полураспада варьирует от 33,7 ч у недоношенных до 2 ч у старших детей и взрослых. Так же как и при использовании других антибиотиков, у новорожденных необходимо существенное снижение дозы ванкомицина. Оральная абсорбция тейкопланина недостаточна, поэтому это средство, так же как и ванкомицин, можно вводить только внутривенно. Исключением является оральное лечение псевдомембранозного колита. Тейкопланин, в противоположность ванкомицину, можно вводить также внутримышечно, при этом не возникают жалобы на боль. Период окончательного полураспада тейкопланина варьирует в различных исследованиях от 32 до 130 ч. Эти и другие наблюдения еще раз подтверждают, что тейкопланин медленно диффундирует в ткани, высокие концентрации были обнаружены в легких и костях, печени, почках, надпочечниках, селезенке и мягких тканях. В спинномозговую жидкость проникает медленно и плохо, выведение происходит главным образом через почки. Пациентам с почечной недостаточностью необходим индивидуальный подбор дозы.

Клинические испытания. Проведенные исследования показали, что тейкопланин, вводимый 1 раз в день, надежен и эффективен при лечении грамположительных инфекций у новорожденных и более старших детей, в частности, при лечении инфекций мягких тканей и стафилококковых инфекций у новорожденных.

Тейкопланин является хорошей альтернативой ванкомицину при лечении грамположительных инфекций. Хороший профиль надежности и возможность введения 1 раз в день внутримышечно, наряду с высокой эффективностью и безопасностью, делают это средство весьма удобным для поликлинического использования, например при лечении инфекций костей и мягких тканей.

Можно рекомендовать следующие дозировки: детям младше 1 нед. тейкопланин по 6 мг/кг, ванкомицин по 15 мг/кг 1 раз в день (масса тела менее 2000 г) или тейкопланин по 8 мг/кг 1 раз в день, ванкомицин по 30 мг/кг 2 раза в день (масса тела более 2000 г); детям в возрасте от 1 до 4 нед. тейкопланин по 10 мг/кг 1 раз в день, ванкомицин по 20 мг/кг 2 раза в день (масса менее 2000 г) или тейкопланин по 10 мг/кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг/кг 3 раза в день (масса тела более 2000 г); детям старше 4 нед. тейкопланин по 12 мг/кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг/кг 2 4 раза в день; доза насыщения для обоих препаратов во всех случаях составляет 20 мг.

Не так давно был синтезирован и введен в клиническую практику новый полусинтетический гликопептид — дальвабанцин. Изучение его антистафилококковой активности показало наличие бактерицидных свойств препарата в отношении метициллинчувствительных и метициллинрезистентных штаммов S.аureus. При сравнении различных режимов дозирования дальвабанцина показано, что назначение 2 раза в неделю хорошо переносится больными и имеет высокую клиническую эффективность в лечении грамположительных инфекций. Результаты оказались настолько убедительными, что позволили сделать вывод о целесообразности проведения исследований по изучению эффективности препарата при режиме дозирования всего раз в неделю.

Оксазолидиноны

Линезолид (зивокс) является первым представителем оксазолидинонов — нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA (метициллинрезистентные), пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

Спектр активности: грамположительные кокки: стафилококки S.аureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки; стрептококки, в том числе спорообразующие — клостридии (кроме C.difficile), неспорообразующие — пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B.fragillis. Грамотрицательная флора к оксазолидинам устойчива.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность (около 100 %) не зависит от пищи. Быстро распределяется в тканях, имеющих хорошее кровоснабжение, метаболизируется в печени. Выводится с мочой, преимущественно в неактивном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5–5,5 ч, причем он существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек.

Нежелательные реакции. В целом препарат хорошо переносится. У отдельных пациентов могут отмечаться: диспептические явления, нарушения вкуса, головные боли, умеренная гематотоксичность (обратимая анемия, тромбоцитопения), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Лекарственные взаимодействия. Линезолид является слабым ингибитором моноаминооксидазы, поэтому иногда может усиливать прессорный эффект некоторых симпатомиметиков (допамина, псевдоэфедрина и др.).

Показания. Стафилококковые и пневмококковые инфекции при устойчивости к другим антибиотикам: инфекции нижних дыхательных путей — внебольничная и нозокомиальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинрезистентными штаммами E.faecalis или E.faecium.

Дозировка. Взрослые: внутрь (независимо от еды) или внутривенно по 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Дети: старше 5 лет — внутрь 20 мг/кг/сут в 2 приема независимо от еды.

Формы выпуска. Таблетки по 0,4 г и 0,6 г; гранулы для приготовления суспензии 100 мг/5 мл; раствор для инфузий (2 мг/мл) во флаконах по 100, 200 и 300 мл.

Современная клиническая фарма-кология сложна и многообразна, арсенал лекарственных препаратов обширен и многолик. Поэтому своевременное пополнение и усовершенствование полученных знаний настоятельно необходимо. Рекомендация Сенеки «Non scholae, sed vitae discimus» («Учимся не для школы, а для жизни») весьма актуальна и в наше время.

Статья впервые опубликована в журнале «Провизор», 2007, № 17, с. 18–21