Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)

Интенсивная терапия критических состояний — это лечение больных, у которых одна или несколько жизненно важных функций нарушены настолько, что без их искусственной компенсации организм не может существовать. У детей, особенно раннего возраста, в силу анатомо-физиологических особенностей критические состояния возникают значительно чаще, чем у взрослых, их гораздо больше по количеству нозологических единиц и степени тяжести состояния. Перефразируя известного русского педиатра Н.Ф. Филатова, можно сказать, что «педиатрия — это вся медицина, сдвинутая в детский возраст». Одной из особенностей педиатрии является то, что большинство критических состояний тем или иным образом связаны с необходимостью проведения антибактериальной терапии, как профилактической, так и интенсивной. В связи с этим необходимо знать специфику антибактериальной терапии (АБТ) детского возраста.

Физиологические особенности детского организма, приводящие к изменению фармакокинетики антибактериального препарата (АБП), могут оказывать существенное влияние на выбор и дозирование антиинфекционных химиопрепаратов. Использование некоторых из них в педиатрии запрещено или ограничено в связи с риском тяжелых осложнений, часто специфичных для возраста. Начало бурного развития педиатрии приходится на 70-е годы, до этого же к назначению препаратов детям относились весьма упрощенно, рассматривая ребенка как уменьшенную модель взрослого человека. Большое значение также имело интенсивное развитие клинической микробиологии, показавшее, что у детей, особенно в раннем возрасте, этиологическая структура инфекционных болезней имеет свои особенности. Необходимость довольно широкого использования новых современных антибиотиков потребовала кардинального пересмотра привычных подходов и схем антибактериальной терапии в педиатрии. Возникло понятие о педиатрической фармакологии. Пожалуй, самым главным отличием детского организма от взрослого следует считать постоянное изменение физиологических процессов, определяющих характер фармакодинамики и фармакокинетики антибактериальных препаратов.

Как известно, принято выделять несколько периодов детства — неонатальный (первые 27 суток жизни), грудной (до 12 месяцев включительно), период раннего детства (до 3 лет включительно), период собственно детства (до 10 лет) и подростковый (до 18 лет).

Наиболее интенсивные изменения в становлении функций важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые 3 года жизни. Причем чем младше ребенок, тем более выражены эти изменения; так, на первом году жизни они более значимы, чем на 2-м и 3-м годах. В течение первого года жизни они наиболее выражены в 1-й месяц по сравнению с последующими 11 месяцами. А если говорить о неонатальном периоде, то наибольшие изменения гомеостаза и функциональной активности органов и систем происходят в период ранней неонатальной адаптации, то есть в первые 6 суток жизни.

Таким образом, организм ребенка первых суток жизни по своим показателям отличается от организма 3-дневного ребенка, организм ребенка, возраст которого 1 неделя, отличается от организма ребенка в возрасте 1 месяца, а тем более — нескольких месяцев жизни или 1 года. Годовалый ребенок отличается от 3-летнего, а 3-летний — от школьника 7 лет, подростка и тем более 17–18-летнего юноши.

Среди всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма ребенка наибольшее влияние на фармакокинетику и фармакодинамику АБП оказывают:

— характер и интенсивность абсорбции, тесно связанные при приеме препарата внутрь с функциональными характеристиками желудочно-кишечного тракта ребенка;

— параметры гемодинамики и метаболизма при парентеральном введении;

— активность ферментных систем;

— объем экстрацеллюлярной жидкости;

— концентрация белка в плазме крови;

— функциональная зрелость органов выведения, прежде всего почек и печени.

Желудочно-кишечный тракт ребенка, особенно раннего возраста, характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока, а следовательно, более высоким рН, что делает значительно более стабильным фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции пенициллина, но существенно снижает абсорбцию хлорамфеникола.

Большое влияние на величину желудочно-кишечной абсорбции антибиотиков оказывает иное, чем у взрослых, соотношение протяженности кишечника и массы тела. Оно существенно больше у детей, чем у взрослых. И чем меньше ребенок, тем это различие более выражено.

Таким образом, у детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше. Этот феномен усиливается за счет таких особенностей желудочно-кишечного тракта, как большее время транзита содержимого кишечника, то есть большая временная экспозиция для абсорбции, нерегулярная перистальтика, что также может усиливать абсорбцию препарата. Кроме того, определенную и немаловажную роль играет значительно более высокая активность фермента двенадцатиперстной кишки глюкуронидазы, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных. Глюкуронидаза обусловливает деконъюгацию антибактериальных препаратов, выводимых через билиарный тракт, что, в свою очередь, вызывает их последующую реабсорбцию в кровь. Это можно проиллюстрировать более высокой пиковой концентрацией пенициллина при приеме его внутрь у новорожденных детей по сравнению с таковой у грудных детей и детей раннего возраста.

Еще одна особенность зависимости эффективности и безопасности антибиотических препаратов у детей от состояния желудочно-кишечного тракта заключается в том, что период раннего детства — это период становления биоценоза вообще и кишечного биоценоза в частности. 2-е — 3-и сутки жизни характеризуются низким уровнем контаминации желудочно-кишечного тракта. На 3-и — 5-е сутки жизни степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6–12 видами и более. Лишь на 3-и — 7-е сутки наблюдается размножение бифидо- и лактобактерий, оказывающих сдерживающее влияние на грамотрицательную и грамположительную условно-патогенную микрофлору. Это период так называемого физиологического дисбактериоза. Становление нормального биоценоза за счет постепенного нарастания нормальной индигенной микрофлоры в кишечнике и постепенного вытеснения транзиторных условно-патогенных видов микроорганизмов занимает не менее 3 месяцев. Но у части детей окончательного становления биоценоза не наблюдается на протяжении всего первого года жизни.

Очевидно, что назначение детям первого года жизни, а тем более первого месяца и первых дней жизни антибиотиков, оказывающих непосредственное антибактериальное воздействие на индигенную микрофлору кишечника, может грубо нарушить интимные процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого является формирование стойкого дисбиоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности. Клинически это нередко проявляется так называемой постантибиотической диареей, в основе которой лежит энтероколит, вызванный аэробной или анаэробной условно-патогенной или грибковой микрофлорой. Возможны и вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации (в частности, ассоциации с цитомегаловирусом человека). В тяжелых случаях возможно развитие наиболее грозного осложнения антибактериальной терапии — псевдомембранозного энтероколита.

Такое воздействие на биоценоз желудочно-кишечного тракта присуще большинству антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, независимо от метода их введения. Среди них следует особо отметить ампициллин как наиболее опасный в этом отношении антибиотик.

Существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). Это цефтриаксон и цефоперазон. Аминогликозиды, особенно при приеме внутрь, способны вызывать почти полную стерилизацию кишечника с последующим бурным и неуправляемым заселением его самой разнообразной микрофлорой. Эти же группы антибиотиков способствуют пролиферации (размножению) грибов, особенно рода Candida, а у детей более старшего возраста — грибов рода Aspergillus.

Минимальное воздействие на биоценоз кишечника оказывают макролиды, которые существенно не влияют на аэробных и анаэробных представителей индигенной микрофлоры и характеризуются незначительной антифунгальной и антипаразитарной активностью.

Все вышесказанное определяет необходимость весьма обдуманного подхода к выбору антибактериальной терапии, при котором, помимо особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата, необходимо также учитывать: возраст ребенка и соответствующие этому возрасту онтогенетические особенности желудочно-кишечного тракта и его биоценоза; особенности вскармливания; предшествующее функциональное состояние желудочно-кишечного тракта.

Активность ферментных систем организма новорожденного, несомненно, оказывает существенное влияние на процессы биотрансформации лекарственных препаратов. В этом отношении большую роль играют активность глюкуронилтрансферазы (ГТФ) печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков, и уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что до 7-х суток жизни уровень ГТФ снижен, а уровень тубулярной экскреции конъюгатов на протяжении нескольких первых месяцев жизни ниже такового у взрослых. Причем у недоношенных новорожденных эти особенности гомеостаза значительно выраженнее и существуют на протяжении более длительного времени, чем у доношенных новорожденных. Именно с недостаточностью активности ГТФ печени и низким уровнем экскреции конъюгированных препаратов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного — так называемый синдром «серого младенца», сутью которого являются прогрессирующее снижение артериального давления, коллапс, приводящий к развитию шока.

Необходимо отметить, что критические состояния, возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях, такие как гипоксия, ацидоз и др., способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Они действуют на уровне рецепторов альбумина плазмы и ГТФ печени, а также ферментов, ответственных за тубулярный транспорт в канальцах почек. Таким образом, концентрации антибиотиков в организме ребенка возрастают, что может обусловить их токсическое воздействие или усилить его. С другой стороны, некоторые антибиотики, в частности цефалоспорины I поколения и сульфаниламиды, сами обладают способностью ингибировать эти ферменты, с чем связывают, например, развитие желтухи и повышение уровня печеночных ферментов.

Некоторые цефалоспориновые антибиотики III поколения в обычных терапевтических дозах способны если не вытеснять билирубин из связи с альбумином, то хотя бы связывать свободные рецепторы альбумина, задерживая связывание и выведение билирубина из тканей, что также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденности может стать причиной развития ядерной энцефалопатии. У недоношенных и морфофункционально незрелых новорожденных, особенно у детей первой недели жизни, перечисленные выше изменения могут быть весьма выражены и вызывать явную патологию. Этому способствуют низкий уровень альбумина, низкая активность ГТФ печени, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов (в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина). К подобному эффекту могут приводить также высокие концентрации (выше терапевтических) цефоперазона.

Важным фактором, определяющим особенности биотрансформации лекарственных препаратов, и антибиотиков в том числе, является объем экстрацеллюлярной жидкости. Известно, что у детей он значительно больше, чем у взрослых. Причем чем моложе ребенок, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных внеклеточная жидкость составляет 45 %, то есть практически половину массы тела. В течение первых трех месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза, а затем его снижение происходит постепенно. Большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости. Поэтому значительно больший объем распределения способен оказать существенное влияние на фармакодинамику препарата. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, то есть препарат начинает оказывать терапевтическое действие заметно позднее. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных новорожденных — позднее, чем у детей старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у недоношенных новорожденных и доношенных детей первой недели жизни нет необходимости двукратного введения аминогликозидов.

Особенности распределения антибиотиков в организме ребенка тесно связаны со зрелостью экскреторных систем, и прежде всего зрелостью почек. Большинство бета-лактамных антибиотиков, которые в последние годы наиболее широко используются в педиатрии (пенициллины, цефалоспорины), и аминогликозиды экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20–1/30 от таковой у взрослого человека, и обусловлено это в основном олигонефронией. К первому году жизни величина клубочковой фильтрации достигает приблизительно 70–80 % величины взрослого человека, и только в 2–3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Становление тубулярных функций почек идет еще более медленными темпами и может достигнуть уровня, свойственного взрослому человеку, только к 5–7 годам, а по некоторым параметрам даже позже. Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения большинства антибиотиков. Причем наиболее выражен этот феномен у детей первого полугодия жизни. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. В связи с этим необходим постоянный контроль почечных функций ребенка хотя бы по величине суточного диуреза с соответствующей корректировкой доз.

Ниже приведены особенности применения в педиатрии некоторых АБП. Предупреждения, касающиеся назначения других препаратов детям, указаны при описании фармакологической характеристики этих препаратов в прил. 4.

Аминогликозиды — объем распределения в организме новорожденных больше, чем у взрослых, поэтому доза препаратов в расчете на килограмм массы тела у новорожденных выше. Период полувыведения увеличен за счет снижения скорости клубочковой фильтрации, что требует коррекции интервалов между введениями.

Хлорамфеникол — замедлена инактивация препарата вследствие незрелости ферментов печени у новорожденных, создаются высокие концентрации в плазме крови. С целью профилактики «серого» синдрома и тяжелых поражений кроветворения необходим мониторинг концентраций в крови и гематологических параметров. Хлорамфеникол не следует назначать новорожденным, если существует более безопасная альтернатива.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол  — повышенный риск ядерной желтухи вследствие конкурентного вытеснения билирубина из связи с белками плазмы крови и гемолитической анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Противопоказаны новорожденным, за исключением терапии врожденного токсоплазмоза и пневмоцистной пневмонии.

Цефтриаксон — повышенный риск ядерной желтухи у новорожденных и осложнений со стороны желчевыводящих путей в детском возрасте. Следует избегать назначения препарата новорожденным, в случае необходимости применять цефотаксим. С острожностью необходимо назначать в высоких дозах детям с заболеваниями желчевыводящих путей и поджелудочной железы.

Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы — увеличен период полувыведения из организма вследствие сниженной скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Может потребоваться коррекция доз или интервал между введениями.

Тетрациклины — риск нежелательного влияния на кости, ткань и зубы. Противопоказаны детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы).

Нитрофураны — риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Противопоказаны новорожденным.

Хинолоны/фторхинолоны — риск нарушения формирования костно-суставной системы (на основании экспериментальных данных) и гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Применение хинолонов детям до 3 лет нежелательно. Фторхинолоны официально не разрешены для применения у детей, однако, по мнению международных экспертов, их можно назначать при тяжелых инфекциях при отсутствии альтернативы.

Исследования проведены у 25 пациентов в возрасте от 2 месяцев до 14 лет, которые нуждались в АБТ. Следует отметить, что проведение бактериального анализа у детей связано с определенными сложностями — прежде всего трудностями взятия материала для исследования (например, мокроты), частой неинформативностью бактериального исследования мочи и крови, негативным отношением родителей (и зачастую лечащих врачей) к дополнительным инвазивным процедурам у детей. Поэтому мы сочли необоснованным проведение бактериального скрининга у детей, идущих на плановые операции в удовлетворительном и среднетяжелом состоянии (по основному заболеванию) без признаков инфекции. Режим антибиотикопрофилактики подбирали эмпирически по данным бактериальных посевов нейрохирургического стационара, с учетом возможности применения препаратов у ребенка данной возрастной категории и соотношения «эффект/стоимость».

При проведении плановых операций у условно здоровых детей мы применяли режим антибиотикопрофилактики методом одной дозы. Вариантом выбора считали защищенные аминопенициллины в дозировке 50 мг/кг однократно во время вводного наркоза.

При проведении ургентных операций и/или у детей с явлениями внебольничной инфекции (чаще внебольничной пневмонии) начинали антибиотикотерапию в предоперационный период с применения макролидов — мидекамицин (макропен) 30–50 мг/кг/сут в 2–3 приема per os или защищенных аминопенициллинов (амписульбин-КМП) в дозировке 150 мг/кг 3 р/сут в/в как монотерапию или в комбинации с аминогликозидами III поколения (амикацин) в дозировке 15–20 мг/кг в/м или в/в 1 раз в сутки. При выборе препаратов ориентировались на литературные данные о наиболее вероятных возбудителях внебольничных пневмоний у детей.

При проведении операций у пациентов с явлениями воспалительного/инфекционного поражения центральной нервной системы использовали в периоперационном периоде цефалоспорины III поколения (цефтриаксон) в дозировке 75 мг/кг в/в капельно или в/м 2 р/сут как монотерапию или в комбинации с эндолюмбальным введением хлорамфеникола (левомицетин) 50–75 мг/кг 1 р/сут. У этих пациентов проводились контрольные посевы ликвора, которые на фоне проводимой АБТ роста не давали.

Серьезной проблемой периоперационного периода у детей, оперированных по поводу объемных новообразований головного и спинного мозга, являлось развитие нозокомиальной пневмонии, связанной с исходной крайней тяжестью состояния, длительной продленной искусственной вентиляцией легких и, на наш взгляд, прежде всего послеоперационной гиподинамией с развитием гипостатических пневмоний. У этого контингента мы проводили посевы из дыхательных путей (секрета, мокроты). Данные представлены на рис. 1.

Однако следует заметить, что мы не всегда рассчитывали на истинность полученных данных, потому что зачастую в посев попадал материал ротоглотки. Забор проводили из эндотрахеальной трубки, при проведении прямой ларингоскопии перед интубацией трахеи, после экстубации катетером или при самостоятельном откашливании (реже).

По данным чувствительности наиболее эффективными оказались препараты в следующей регрессии: меронем > максипим > нетромицин > амикацин > левомицетин > рифампицин. В каждом индивидуальном случае чувствительность к АБП могла отличаться.

Однако в ряде случаев, невзирая на адекватную АБТ, состояние пациентов с тяжелой гипостатической пневмонией не улучшалось. Поэтому в план терапии, по жизненным показаниям, мы включали АБП группы фторхинолонов (офлоксацин) в дозировке 7,5–10 мг/кг в/в капельно 2 р/сут на протяжении 10–14 дней. Применение фторхинолонов не вызывало явлений гемолиза или усиления анемии. На фоне АБТ офлоксацином отмечены стабилизация температуры тела, регрессирование лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига формулы, улучшения рентгенологической картины.

Таким образом, АБТ у педиатрического контингента пациентов, особенно при развитии у них критических состояний, вызывало и вызывает определенные затруднения у врачей. Поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования по данному вопросу, разрабатывать методики, дающие максимальную информативность о бактериальном пейзаже ребенка наряду с минимальной инвазивностью.