Журнал «» 1(3) 2009

Незважаючи на успіхи в лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ), відсоток серцево-судинних ускладнень даного захворювання і, як наслідок, смертність і інвалідизація населення залишаються надзвичайно високими [2]. Однією з причин цього є недостатність знань про всі механізми розвитку ГХ. Більшість науковців визнають, що патогенетичну основу ГХ складає молекулярна організація генів, продукти експресії яких беруть участь у регуляції артеріального тиску [7, 8]. Серед генів, структурний поліморфізм яких може сприяти розвитку ГХ, на першому місці стоять гени компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Оскільки ангіотензин ІІ (АІІ) — основний ефектор РААС — реалізує свою дію через специфічні рецептори, гени, відповідальні за їх структуру та функцію, становлять особливий інтерес. Рецептори до ангіотензину ІІ 1-го типу (АТ1Р) опосередковують його основні ефекти — вазоконстрикторний, прозапальний, проліферативний та ін.

Поліморфізм — заміну в положенні 1166 вказаного гена основи аденіну на цитозин — пов''язують із варіабельністю функціональної активності рецептора АТ1Р. Вважається, що підвищена активність рецептора може призводити до посилення ефектів АІІ (особливо проліферативного) у клітині, що підтверджено в експериментальних дослідженнях [12]. Щодо кореляції поліморфізму гена АТ1Р та ризику розвитку серцево-судинної патології дані літератури суперечливі. У французькій популяції хворих на ГХ вірогідно підвищена частота зустрічаємості алеля С [9]. При дослідженні великої групи жителів Японії була встановлена асоціація між носійством генотипу СС та гіпертрофією лівого шлуночка як у нормотензивних осіб, так і у хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) [14]. У московській популяції відзначено вірогідне зменшення частоти виявлення носіїв алеля А та генотипу АА у хворих на ГХ на фоні суттєвого зростання носіїв алеля С та генотипу СС порівняно з групою контролю [6].

У той же час у роботах інших авторів така асоціація не підтверджена. Так, для італійської популяції не знайдений зв''язок поліморфізму гена АТ1Р із показниками артеріального тиску (АТ) та масою міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) [10]. Дослідження молодих жінок, хворих на ГХ, які мешкають у північно-західному регіоні Росії, виявило вірогідне збільшення частоти зустрічаємості алеля А, ніж алеля С, але розподіл генотипів між здоровими та хворими не мав вірогідної відмінності. [1]

При аналізі частоти генотипу СС залежно від віку маніфестації гіпертензії звернули увагу на те, що даний генотип зустрічається частіше серед тих, хто захворів у віці до 35 років [1].

У ряді робіт знайдена асоціація між розвитком інфаркту міокарда (ІМ) та поліморфізмом гена АТ1Р. Так, нещодавні дослідження на 1162 британських пацієнтах з ангіографічно документованими ураженнями коронарних артерій встановили синергічний вплив поліморфізму гена АПФ та AT1Р на тяжкість коронарного атеросклерозу. Результати вказують, що зміни в генах АПФ та AT1Р та взаємодія цих генів можуть не тільки спричинювати коронарні захворювання, а й модифікувати патологічний процес, що обумовлює відмінності в тяжкості процесу [17]. У жителів Норвегії виявлено збільшення ризику розвитку ІМ у чоловіків із надмірною масою тіла, які є гомозиготними за алелем С [12], що пояснюють підвищеною схильністю коронарних артерій серця до вазоконстрикторних реакцій у таких осіб. В азіатських популяціях відзначено зростання ризику розвитку коронарного атеросклерозу і хвороб коронарних судин у носіїв генотипу СС [16]. Серед французів — носіїв генотипу СС відзначили посилення ризику розвитку коронарного атеросклерозу і хвороб коронарних судин серця [14]. У ході дослідження ECTIM встановлений зв''язок між носійством алеля С і високим ризиком розвитку інфаркту міокарда серед жителів Європи. Для московської популяції встановлено, що в пацієнтів, які перенесли ІМ, спостерігається вірогідне зниження частки гомозигот АА. Цей факт автори розцінили як наявність асоціації поліморфізму гена рецептора AT1R із даною патологією [7].

В Україні дослідження поліморфізму гена АТ1Р у зв''язку з розвитком серцево-судинних захворювань проводилися в 2003–2004 рр. серед мешканців Вінницької області та Полтави. Надалі були досліджені субпопуляції в Дніпропетровську, Одесі, Чернівцях та Харкові. І.П. Кайдашев та співавт. показали, що серед здорових жителів Полтави вірогідно частіше виявляється алель А та генотип АА гена АТ1Р, а розвиток ГХ у цій же субпопуляції асоціюється з алелем С гена АТ1Р [4]. У нормотензивних молодих чоловіків віком 18–35 років, які проживають на території Одеської області, у розподілі генотипів та алелів переважають генотип АА та алель А. Носійство генотипів АС та СС у гіпертензивних чоловіків відповідного віку асоціюється з більшим рівнем систолічного АТ, але не зі змінами структурних параметрів лівого шлуночка (ЛШ) за даними ехокардіографії [5]. Серед хворих на ГХ жителів Дніпропетровська в разі наявності в генотипі алеля С гена АТ1Р та алеля І гена АПФ зареєстровано несприятливі типи ремоделювання ЛШ [3]. Харківські науковці повідомляють, що інфаркт міокарда реєструється майже з однаковою частотою в носіїв алеля А та С гена АТ1Р, проте у разі наявності генотипу АА ІМ розвивається частіше та на фоні аномалії розвитку коронарних артерій [6]. Слід зауважити, що групи обстежуваних у згаданих дослідженнях складалися з осіб різного віку та статі, критерії відбору у дослідження включали різні нозологічні одиниці. Очевидно, тому дані щодо поліморфізму гена АТ1Р у різних популяціях суттєво відрізняються.

Не менш цікавим видається дослідження можливих зв''язків поліморфізму згаданого гена та розвитку іншого судинного ускладнення ГХ — мозкового інсульту (МІ). Однак в доступній літературі інформації про подібний зв''язок практично немає. Досліджень щодо поліморфізму гена АТ1Р у хворих на ГХ, ускладнену ІМ та мозковим інсультом, обмаль, а в межах української популяції вони зовсім не проводилися.

З огляду на вищенаведені дані було проведене дослідження з метою вивчення показників структури та функції серця у чоловіків, хворих на ГХ різних стадій, віком від 40 до 60 років із різними генотипами АТ1Р — мешканців Вінницької області.

Матеріали та методи

Обстежено 155 чоловіків, хворих на ГХ, віком від 40 до 60 років (середній вік 47,92 ± 0,58 року), мешканців м. Вінниці та Вінницької області. Із них у 104 чоловіків діагностували неускладнену ГХ (І група), у 51 хворого — ускладнену ГХ: 25 осіб перенесли інфаркт міокарда на фоні ГХ (ІІ група); 26 — ішемічний інсульт (ІІІ група).

Контрольна група сформована з чоловіків відповідного віку (103 особи) без будь-яких серцево-судинних захворювань в анамнезі та на момент дослідження. Генотипування гена АТ1Р проводилися із застосуванням полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) спільно з Центральною науково-дослідною лабораторією Української державної стоматологічної академії, м. Полтава. Для визначення алелів поліморфної ділянки (А1166С) гена АТ1R проводилися виділення геномної ДНК із лейкоцитів венозної крові обстежуваних. Продукти розщеплення у ПЛР розділяли за допомогою електрофорезу. Для оцінки параметрів системної та внутрішньосерцевої гемодинамики застосовувалось УЗД серця, що виконувалось на ехокардіографі Sim 5000-plus. Отримані дані оброблені на персональному комп''ютері з використанням стандартного статистичного пакету Statistica 5.0.

Результати та їх обговорення

За результатами дослідження встановлено, що серед хворих на ГХ генотип АА мають 32 особи (31 %), генотип АС — 50 осіб (48 %), генотип СС — 22 особи (21 %). Розподіл частот генотипів та алелів гена АТ1Р серед хворих на ГХ порівняно з практично здоровими мешканцями Вінницької області поданий у табл. 1.

У групі практично здорових чоловіків вірогідно частіше виявляється алель А та генотип АА (р < 0,05). Серед хворих на ГХ незалежно від ступеня тяжкості суттєво більше осіб із генотипом АС, разом із тим не знайдено вірогідних відмінностей у частоті розподілу алелів гена АТ1Р у цих групах. Cеред чоловіків, хворих як на неускладнену ГХ, так і ускладнену судинними катастрофами, вірогідно частіше порівняно із практично здоровими особами зустрічаються алель С і генотипи АС та СС. При цьому відсутні вірогідні відмінності в розподілі генотипів та алелів при порівнянні хворих на ускладнену та неускладнену ГХ. Отримані дані свідчать про наявність асоціації між поліморфізмом гена АТ1Р та розвитком ГХ серед мешканців Вінницької області. Однак поліморфізм гена АТ1Р не є причиною більш тяжкого перебігу захворювання.

Порівняння частот розподілу структурних варіантів гена АТ1Р серед чоловіків — мешканців Вінницької області та жителів Полтави показало: серед жителів Полтави, хворих на ГХ (n = 37), генотип АА мали 13 %, генотип АС — 60 %, генотип СС — 27 % осіб [4]; причому у групі осіб із ГХ відзначалася вдвічі більша частота генотипів АС та СС та зменшення в 4 рази частоти генотипу АА (р < 0,05) на відміну від здорових осіб. При порівнянні розподілу генотипів та алелів серед мешканців Вінницької області та м. Полтави встановлено, що в полтавчан, хворих на ГХ, частота генотипу АА суттєво менша (р < 0,05). Отже, існують відмінності у поширеності поліморфізму гена АТ1Р серед хворих на ГХ — мешканців різних регіонів України, що потребує детальних подальших досліджень на субпопуляційному рівні.

Отримані у ході дослідження дані дозволили визначити ймовірність розвитку захворювання на ГХ серед чоловіків — мешканців Вінницької області. У носіїв генотипу АА вона складає 33 %, для осіб із генотипом АС — 60 %, із генотипом СС — 79 % ( c 2 = 22,30, р < 0,000). Отже, носійство алеля С та генотипів АС і СС визначає вірогідно більший ризик захворюваності на ГХ, однак не асоціюється з тяжкістю захворювання.

На наступному етапі роботи вивчали можливий зв''язок генетичного поліморфізму гена АТ1Р та структурно-функціональних показників міокарда та стану системної гемодинаміки у хворих на ГХ. За отриманими даними, з поліморфізмом гена АТ1Р асоційовані зміни у стані внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки і морфометричних параметрів міокарда як у практично здорових чоловіків, так і у хворих на неускладнену ГХ. Показники, величини яких вірогідно від різнялися залежно від генотипу АТ1Р, подані в табл. 2.

У практично здорових чоловіків, що мають генотип АС, навіть у межах загальноприйнятих нормативів реєструються більші показники діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на відміну від носіїв генотипу АА (р < 0,05). Аналогічні дані маємо і при вивченні морфоме трії серця. Зокрема, у носіїв генотипів АС та СС навіть у межах вікової норми реєструється суттєве збільшення кінцево-діастолічного розміру (КДР), товщини задньої стінки лівого шлуночка (ТЗС), товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП), фракції викиду (ФВ), ММЛШ, індексу ММЛШ (ІММЛШ), ізоволюмічного розслаблення (IVRT).

У пацієнтів із ГХ І стадії — носіїв генотипу АС показники систолічного та діастолічного АТ вищі, ніж у носіїв генотипу АА. У цій же групі вірогідно максимальні значення ТМШП та ІММЛШ мають особи з генотипом АС. Інші морфометричні показники структури міокарда вірогідно не відрізняються серед осіб із різними генотипами. Також не виявлено суттєвих відмінностей показників, що характеризують трансмітральний кровотік та діастолічну функцію ЛШ — Е/А, IVRT. Частота виявлення діастолічної дисфункції (ДД) у групах пацієнтів із різними генотипами майже на відрізняється.

На перший погляд, подібна картина має місце й у групі хворих на ГХ ІІ стадії. Особи з генотипом АС мають найвищий рівень систолічного АТ (САТ). Однак на відміну від пацієнтів із ГХ І стадії патологічні зміни стосуються як структурних, так і функціональних показників міокарда ЛШ. Зокрема, носійство генотипу АС при ГХ ІІ стадії асоціюється зі збільшенням розмірів та кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка, зростанням товщини задньої стінки лівого шлуночка та більшим індексом ММЛШ (порівняно з особами, гомозиготними за алелем А, р < 0,05). У носіїв генотипу СС визначаються найбільші показники товщини стінок ЛШ (ТЗСЛШ і ТМШП) та ІММЛШ (табл. 2). Для носіїв генотипу АА ймовірність вираженої гіпертрофії лівого шлуночка складає 6,67 %. Для хворих носіїв генотипів АС та СС така ймовірність суттєво вища — відповідно 32 та 58,33 % (модель вірогідна при р < 0,05).

Показники трансмітрального кровотоку вірогідно не відрізнялися при порівнянні їх у групах чоловіків, хворих на ГХ ІІ стадії, з різними генотипами. Однак при наявності генотипів АС та СС ймовірність розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка вірогідно вища, ніж у пацієнтів із генотипом АА (80 та 75 % проти 40 %, р < 0,05).

У носіїв різних генотипів було проаналізовано і наявність можливої залежності тяжкості ураження серцевого м''яза від перебігу хвороби. З''ясовано, що в носіїв генотипу АА на більш тяжкій стадії хвороби визначаються значно менші зміни таких показників, як КДР, ТЗСЛШ, ТМШП, ІММЛШ, відношення Е/А, тривалість IVRT та частота ДД, ніж у носіїв генотипів АС та СС (р < 0,05). Складається враження, що варіант генотипу є обмежуючим фактором негативних змін у міокарді. Носії генотипу АА мають сприятливіші перспективи щодо стану внутрішньосерцевої гемодинаміки навіть при тяжчому перебігу хвороби.

Отже, можемо припустити, що носійство алеля С гена АТ1Р в чоловіків із неускладненою ГХ асоційоване з розвитком процесів ремоделювання у бік зростання маси міокарда ЛШ, із більшою ймовірністю розвитку вираженої гіпертрофії ЛШ та порушення його діастолічної функції. Отже, наявність генотипів АС та СС для чоловіків, хворих на неускладнену ГХ, є вірогідним маркером високого ризику розвитку більш тяжких уражень серця незалежно від стадії захворювання.

Результати аналізу структурних особливостей серця у хворих на ускладнену ГХ залежно від генотипу АТ1Р подані в табл. 3.

У хворих на ГХ ІІ стадії, носіїв генотипу АА, реєструються найменші величини КДР, ТЗСЛШ, ТМШП, ІММЛШ, ІVRT, DT порівнянно з носіями генотипів АС та СС (табл. 3). Тобто носійство генотипів АС та СС супроводжується більш негативними змінами структурно-морфологічних показників міокарда та його жорсткості.

У групі хворих, які перенесли ІМ, з генотипами АС та СС вивчені показники не відрізнялись (табл. 3), що дало змогу одночасно порівняти їх з відповідними показниками у практично здорових осіб та хворих на ГХ ІІ стадії з аналогічними генотипами. Порівняння з групою контролю виявило зростання величин практично всіх показників та зменшення ФВ.

При вивченні морфометричних показників у післяінфарктних хворих та осіб із ГХ ІІ стадії з''ясовано, що в носіїв генотипів АС та СС виявилась відмінність більшої кількості показників, ніж у носіїв генотипу АА. Зокрема, в осіб, які перенесли ІМ (у носіїв генотипів АС та СС), зростали не тільки показники жорсткості міокарда (на відміну від носіїв генотипу АА), але й виявилася меншою ФВ. Отже, виникнення ІМ на фоні ГХ у носіїв генотипів АС та СС асоціюється з більшими порушеннями функціонування міокарда.

Загалом у хворих, які перенесли ІМ, відзначена тенденція, подібна до такої в групі контролю та серед хворих на ГХ ІІ стадії. Порівняно з носіями генотипу АА носії генотипу АС мали більші величини ТЗСЛШ, ІММЛШ, а при генотипі СС додатково зростала ТМШП.

При аналізі показників структури та функції міокарда у хворих на ГХ, які перенесли МІ (генотип АА), порівняно з аналогічними показниками у групі контролю відзначається збільшення таких показників, як ТЗСЛШ, ІММЛШ, IVRT, DT. Більшість показників значимо не відрізнялась порівняно з групою хворих на ГХ ІІ стадії.

Майже аналогічні зміни спостерігались при порівнянні ехокардіографічних даних стану серця в носі їв генотипу АС із відповідними показниками у групі контро лю та у хворих на ГХ ІІ стадії.

Дещо інша картина мала місце при порівнянні структурно-функціональних показників міокарда у групах осіб із відповідними генотипами, які перенесли інфаркт серця та мозковий інсульт. Вище зазначалось, що в пацієнтів з ІМ в анамнезі розвиваються більш суттєві зміни морфометричних показників серця порівняно з особами, які перенесли мозковий інсульт. Навіть при носійстві такого більш «сприятливого» за наслідками впливу на стан міокарда, генотипу як АА, зазначені показники у хворих з ІМ були гіршими, ніж в осіб, які перенесли МІ. У носіїв генотипу АС кількість змінених показників зростала. Зокрема, після перенесеного ІМ були більшими КДР, ТЗСЛШ, IVRT, DT та меншою ФВ. Тобто на кількісні та якісні характеристики показників, які визначають внутрішньосерцеву гемодинаміку, впливають не тільки наявність перенесеного інфаркту міокарда, але й варіант генотипу АТ1Р.

У групі осіб, які перенесли інсульт, мала місце така ж тенденція, як у інших групах: носійство генотипу АС супроводжувалось збільшенням ІММЛШ та зростанням жорсткості міокарда порівняно з носійством генотипу АА. Отже, при кожному з вивчених варіантів перебігу ГХ носійство генотипів АС та СС асоціюється з більшими негативними змінами структурно-функціональних показників міокарда, що проявляється у зростанні маси міокарда та погіршенні умов трансмітрального кровотоку. Однак певну роль у цих процесах відіграють і наслідки перенесеного інфаркту міокарда.

Висновки

1. Носійство генотипів АС та СС й алеля С гена АТ1Р серед чоловіків — мешканців Вінницької області пов''язане з вірогідно більшим ризиком захворюваності на ГХ, однак не визначає ймовірність виникнення ІМ або МІ у данній групі хворих.

2. Поліморфізм гена АТ1Р має суттєвий вплив на розвиток процесів ремоделювання: у чоловіків — носіїв генотипів АС та СС, хворих як на неускладнену ГХ, так і ускладнену ІМ, — зростає маса міокарда лівого шлуночка та порушується його діастолічна функція. Носії генотипу АА, хворі на неускладнену ГХ, мають більш сприятливі перспективи щодо стану міокарда ЛШ навіть при більш тяжкому перебігу хвороби, оскільки зростання тяжкості захворювання в них супроводжується менш вираженими змінами внутрішньосерцевої гемодинаміки, а також структури міокарда, ніж у носіїв генотипів АС та СС.

3. Існують суттєві відмінності у частоті розподілу генотипів АТ1Р серед хворих на ГХ у різних областях України, що вимагає чіткого методологічного підходу до формування груп дослідження та обережної інтерпретації і порівняння даних, отриманих в окремих субпопуляціях.