Газета «Новости медицины и фармации» 5-6(272-273) 2009

Более 12 лет назад редактор «Американского журнала кардиологии» W. Roberts открыл новый номер редакционной статьей под названием «The underused miracle drugs: The statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infectious disease», что можно перевести как «Недостаточно используемые чудесные препараты: роль статинов в лечении атеросклероза не уступает по значимости появлению пенициллина в лечении инфекционных заболеваний». Такое сравнение статинов с пенициллином (и в широком смысле с антибиотиками вообще) отражает революционный переворот в кардиологии, произошедший в конце ХХ в. благодаря появлению статинов. Под влиянием этих препаратов стало возможным побороть генетически предназначенную человеку болезнь — атеросклероз. На протяжении десятков лет проблема атеросклероза была настолько трудна для решения, что некоторые выдающиеся ученые считали, что лечение и предупреждение атеросклероза практически бесперспективно.

Теперь мы знаем, что сегодня есть только один путь патогенетического лечения атеросклероза — эффективное уменьшение в крови количества атерогенных липопротеидов и улучшение их качественного состояния. Кроме того, оказалось, что статины являются лучшими средствами для поддержания нормальной функции эндотелия при наличии функциональных расстройств и начавшегося атеросклероза и, более того, наилучшим средством для восстановления функционального состояния эндотелия.

Первым наиболее ярким исследованием по лечению атеросклероза, вдохновившим врачебный мир и оставившим глубокий след в истории кардиологии, было скандинавское исследование 4S (1994). Его результаты имеют революционное значение: впервые в истории человечества было однозначно доказано, что атеросклероз побежден, что есть возможность спасти тысячи и тысячи жизней, используя статины. Было доказано, что под влиянием терапии симвастатином показатели общей смертности снижаются на 30 %, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — на 42 %.

После 4S последовало крупнейшее исследование эффективности симвастатина — НРS (Heart Protection Study). Его данные представляются особенно важными благодаря масштабности самого исследования (в нем участвовали 20 536 человек) и его результатам. Исследование продемонстрировало эффективность симвастатина в предотвращении основных сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта, процедур реваскуляризации). В процессе терапии этот комбинированный показатель снизился на 24 %. Причем положительные результаты наблюдались во всех выделенных подгруппах, как у мужчин, так и у женщин, независимо от возраста, а также, что особенно важно, независимо от исходного уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Подтвердилась гипотеза о благоприятном влиянии симвастатина — выраженном уменьшении числа сердечно-сосудистых событий — при состояниях — эквивалентах ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе у больных сахарным диабетом и окклюзирующими заболеваниями сосудов.

Есть основания считать, что эффективность влияния статинов на выживаемость до определенной степени коррелирует с выраженностью их гиполипидемического действия, а также с их негиполипидемическими свойствами. Анализ результатов крупных клинических исследований (4S, HPS и др.) показал существенные различия между собственно гиполипидемической составляющей терапии статинами и степенью ее влияния на прогноз. В исследовании 4S уменьшение количества сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось в более ранние сроки, чем это можно было бы предположить, рассчитывая только на гиполипидемический эффект статина. Наконец, в исследовании HPS положительные клинические результаты были достигнуты у больных с высоким риском развития сосудистых осложнений атеросклероза независимо от исходного уровня ХС и ХС ЛПНП, в том числе и у лиц с нормальными показателями липидограммы. Эти данные позволили предположить наличие у статинов нелипидных (плейотропных) механизмов действия. Они заключаются в нормализации функции эндотелия, торможении пролиферации гладкомышечных клеток, влиянии на апоптоз, в противовоспалительной, антитромботической и антиоксидантной активности препаратов, стабилизации атероматозных бляшек.

Несмотря на обширную доказательную базу исследований, подтвердивших эффекты статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, эта группа лекарственных средств недостаточно широко используется в клинической практике. Результаты исследования EUROASPIRE II (2001), проводившегося в 15 странах Европы, свидетельствуют, что так же, как и в ранее проведенном исследовании EUROASPIRE I (1996), почти у 50 % пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, не достигались целевые уровни общего ХС, хотя по данным этого же исследования отмечено увеличение частоты назначения статинов с 10,5 до 55,3 %.

Даже на этом неприглядном фоне украинские реалии выглядят просто ужасающе. Объем аптечных продаж препаратов группы статинов по итогам 2006 г. (Е. Кармалита, 2007) составил 628,8 тыс. упаковок, практически не изменившись по сравнению с 2005 г. (рис. 1). В то же время по итогам 2006 г. потребление статинов в пересчете на рекомендованную суточную дозу увеличилось на 70,9 % по сравнению с 2005 г. и составило 15,7 млн доз. Следовательно, только 43 тыс. пациентов в 2006 г. в течение всего года могли принимать какой-либо из статинов в рекомендованной суточной дозе. При этом в некоторых регионах страны ситуация с назначением статинов катастрофическая (рис. 2).

Какова же реальная потребность в статинах в Украине? Для ответа на этот вопрос можно воспользоваться показателями распространенности заболеваний системы кровообращения (табл. 1).

Однако назначение препарата — это только первая ступень на пути лечения заболевания. Формальное отношение к лечению гиперлипидемии, вероятно, самая распространенная и самая опасная причина безуспешного лечения атеросклероза, поскольку она наносит двойной вред: вводит в заблуждение и врача, и больного. Врач должен не просто формально назначать лечение статином, а регулярно контролировать его эффективность и знать, что ХС больного на фоне лечения удерживается на требуемом целевом уровне; пациент должен не только регулярно принимать таблетки, но и быть уверенным, что они снизили его ХС до нормального уровня. К сожалению, чаще происходит наоборот: врач формально прописывает какой-либо статин, не заботясь о том, принимает его больной или нет; больной спустя 1–2 месяца прекращает прием статина, наивно полагая, что вылечился. В результате страдает репутация врача, который не смог уберечь больного от инфаркта миокарда или инсульта, дискредитируется статин как «слабый препарат, не способный помочь больному», а больше всего, конечно, страдает сам пациент.

Правила постоянного и контролируемого приема статина кажутся простыми и очевидными, однако именно их несоблюдение сводит на нет все усилия и саму возможность эффективного контроля атеросклероза и его осложнений. Формальное отношение к лечению гиперлипидемии характерно не только для отечественной амбулаторной практики, но и для многих других стран. Исследование EUROASPIRE III, проводившееся в 22 странах мира в 2006–2007 гг., позволяет сопоставить частоту использования гиполипидемических средств и достижения целевых уровней липидов у больных ИБС. Гиполипидемические средства при выписке из стационара в Финляндии назначали в 95 % случаев, в Польше — в 94 %. На момент исследования частота достижения уровней общего ХС < 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л по среднеевропейским показателям по 22 странам составила 55 и 52 % соответственно. Анализ результатов регистра REACH с участием более чем 60 тыс. пациентов в 43 странах (2005) выявил, что целевые уровни ХС достигаются только у 53 % пациентов. Главный «виновник» существующего диссонанса между назначением препаратов и достижением требуемого результата — все то же формальное отношение больных и врачей к лечению гиперлипидемии. Cледует учитывать, что целью терапии атеросклероза является достижение целевых уровней липидемии. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007) для больных ИБС и пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний целевыми признаны такие показатели:

— общий холестерин < 4,5 ммоль/л;

— ЛПНП < 2,5 ммоль/л;

— липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) > 1,0 ммоль/л у мужчин и > 1,2 ммоль/л у женщин;

— триглицериды < 1,7 ммоль/л.

Очень часто врачи испытывают трудности при выборе препарата из группы статинов. По объему аптечных продаж лидерами в Украине по итогам 2006 г. стали препараты симвастатина (рис. 3). Доля этих лекарственных средств в общем объеме аптечных продаж статинов составила 34,6 %.

С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, однозначный ответ на вопрос, какой препарат из группы статинов предпочтителен, дать не так просто. Прямых сопоставлений статинов немного. Однако ряд исследований позволяет выделить несколько препаратов, которые наиболее целесообразно применять в нашей практике. Как известно, при выборе препарата врач должен взвешивать такие показатели, как эффективность, безопасность и стоимость терапии.

В фармакоэкономическом исследовании SMaC (Surrogate Marker Cost - efficacy study , 1999) применение аторвастатина и симвастатина в дозе 10–20 мг в сутки позволило почти у 50 % больных с ИБС и исходным уровнем ХС ЛПНП от 4,2 до 7,8 ммоль/л достичь целевого уровня при применении препаратов на протяжении 1 года. При этом эффект аторвастатина наступал несколько быстрее, и через 16 недель лечения целевой уровень был достигнут у 46 % больных по сравнению с 27 % на фоне лечения симвастатином. К концу года эта разница нивелировалась, составив 50 % при лечении аторвастатином и 48 % на фоне лечения симвастатином, и была статистически недостоверной. Это исследование показало выраженную гипохолестеринемическую эффективность обоих статинов и примерно одинаковый результат через год лечения тем и другим препаратом. При этом в большинстве европейских стран стоимость терапии симвастатином была ниже, чем аторвастатином. Переносимость и безопасность максимальных рекомендуемых доз симвастатина и аторвастатина (80 мг), а также сравнительная оценка их влияния на уровень ЛПВП и аполипопротеина АI (апо-АI) были изучены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study, 2003), которое продолжалось 6 месяцев. Хотя снижение уровня ЛПНП является первой задачей при лечении дислипидемии, кардиопротективная роль ЛПВП и необходимость в повышении их уровня находят все большее признание. Подобный выбор обоснован тем, что уровень ЛПВП в последние годы рассматривается как показатель сердечно-сосудистого риска, сравнимый по прогностической ценности с концентрацией ЛПНП. Риск возникновения ИБС находится в обратной зависимости от уровня ЛПВП. Было показано, что повышение ЛПВП на каждые 1–2 мг/дл (0,03–0,05 ммоль/л) ассоциируется со снижением риска развития ИБС на 2–3 %. Поэтому более детально рассматривалось влияние статинов в подгруппах больных с низким уровнем ЛПВП и с метаболическим синдромом. Результаты исследования CHESS продемонстрировали, что симвастатин в большей степени, чем аторвастатин, увеличивает концентрацию ЛПВП и апо-АI. Подобная закономерность в исследовании прослеживалась в подгруппах пациентов как с исходно сниженным (менее 40 мг/дл), так и с нормальным уровнем ЛПВП, а также у больных с метаболическим синдромом. При оценке безопасности проводимой терапии было отмечено, что повышение уровня печеночных трансаминаз значительно реже происходило в группе симвастатина (0,4 %) по сравнению с аторвастатином (2,8 %).

На сегодня одним из самых крупных сравнительных исследований статинов является IDEAL (Incremental Decrease in Clinical End-points Through Aggressive Lipid Lowering, 2005). Оно было посвящено сопоставлению симвастатина и аторвастатина. В исследование вошли больные, по своим характеристикам очень похожие на тех, которые были включены в первый успешный статиновый проект — 4S. Всего 8888 больных, перенесших инфаркт миокарда и отобранных для лечения статинами, были разделены на две группы: первая получала симвастатин (20 мг/сут, с увеличением дозировки до 40 мг, если уровень холестерина оставался выше 190 мг/дл), вторая — аторвастатин (80 мг/сут, при снижении уровня ЛПНП менее 40 мг/дл доза снижалась до 40 мг/сут).

В результате почти пятилетнего периода наблюдения достоверной разницы в частоте первичной конечной точки (коронарная смерть + госпитализация по поводу инфаркта миокарда + успешная реанимация после остановки сердца) достичь так и не удалось. Ненамного, но достоверно реже в группе аторвастатина развивался инфаркт миокарда (6,0 % при применении аторвастатина и 7,2 % — симвастатина). Уровень смертности от ИБС в обеих группах был идентичным. У пациентов, принимавших аторвастатин, отмечена достоверно большая частота повышения уровня печеночных ферментов (у 43 пациентов из 4439, что составило 1,0 %) по сравнению с пациентами, получавшими симвастатин (всего у 5 пациентов из 4449, что составило 0,1 %).

Иными словами, применение высоких дозировок аторвастатина может иметь (хотя и небольшие) преимущества по сравнению с использованием стандартных доз симвастатина. Однако платой за эти преимущества является достоверно большее количество побочных эффектов.

Таким образом, выбирая тот или иной статин для лечения, врач должен помнить об этих исследованиях. Зачастую может быть оправдана тактика первоначального назначения симвастатина в дозе 20–40 мг. В случае когда не удается достичь целевого уровня ЛПНП, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата, или назначении более агрессивного статина, либо о комбинированной терапии.

На украинском фармацевтическом рынке счет препаратов симвастатина идет уже на десятки. Какой препарат выбрать? Конечно, это прерогатива врача, его личные предпочтения, основанные на собственном опыте. В Украине, особенно в настоящее время, немаловажную роль играет цена препарата, а именно соотношение «цена/качество». В данной ситуации стоит обратить внимание на генерические препараты ведущих европейских производителей. Украинские врачи и пациенты на протяжении ряда лет смогли оценить высококачественные препараты компании Berlin-Chemi Menarini, в портфеле которой представлен и препарат симвастатина — Вабадин.