Газета «Новости медицины и фармации» 5-6(272-273) 2009

Препараты ксантинового ряда широко применяются в клинической практике при обструктивных заболеваниях органов дыхания, однако в рекомендациях национальных и международных соглашений по диагностике и лечению больных ХОЗЛ и БА они занимают скромное место, не являются бронхолитиками первого ряда. Назначаются при неэффективности или, в случае тяжелого течения заболевания, в дополнение к ингаляционным бронхолитикам — β₂-агонистам, холинолитикам. Такое осторожное отношение к этой группе препаратов связано с повышенным риском развития тяжелых побочных эффектов, особенно при применении неретардных форм, необходимостью тщательного мониторинга их концентрации в сыворотке крови и отсутствием в большинстве случаев возможности проведения такого мониторинга [1, 3, 5].

В Украине до недавнего времени эта группа была представлена лишь препаратами теофиллина и аминофиллина, которые обладают большим количеством побочных эффектов.

Препарат нового поколения производных ксантина — доксофиллин — обладает значительно более высоким профилем безопасности и эффективности по сравнению с теофиллином и аминофиллином, что было подтверждено многочисленными сравнительными исследованиями теофиллина и доксофиллина. Экспериментальные исследования показали, что доксофиллин обладает сильным бронходилататорным действием с менее выраженными внелегочными побочными эффектами, чем теофиллин, при назначении даже в высоких дозах (400 мг 3 раза в сутки) [4].

Доксофиллин действует исключительно на гладкие мышцы сосудов легких и бронхов, вызывая дилатацию. Это связано со способностью ингибировать фосфодиэстеразу, что сопровождается повышением внутриклеточного цАМФ. Накопление в клетках цАМФ ингибирует соединение миозина с актином, что снижает сократительную активность гладких мышц и способствует, в частности, расслаблению мышц бронхов и усилению бронхоспазма. В отличие от других ксантинов, доксофиллин не блокирует аденозиновые рецепторы и не оказывает влияния на транспорт ионов кальция, таким образом, не оказывает стимулирующего действия на ЦНС и не влияет на работу сердца, сосудов и почек.

Период полувыведения доксофиллина составляет более 6 ч, поэтому допускается применение препарата 2–3 раза в сутки до достижения постоянной и эффективной концентрации в плазме крови. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 мин. Биодоступность при пероральном применении составляет около 62,6 %; при значении рН 7,4 количество препарата, которое связывается с белками плазмы крови, составляет около 48 %.

При пероральном приеме менее 4 % доксофиллина выводится с мочой в неизмененном виде.

Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и особенностей метаболизма пациента. Средняя суточная доза для взрослых составляет 800–1200 мг (по 1 таблетке 2–3 раза в сутки). Детям школьного возраста (в возрасте 6–12 лет) назначают по 1/2 таблетки 2–3 раза в сутки (12–18 мг/кг в сутки).

Целью нашего исследования было изучить эффективность и безопасность доксофиллина (Аэрофиллин, табл. 400 мг, производства ЕйБиСи Фармасьютици АТ, Турин, Италия) при приеме по 1 табл. 2 раза в день в сравнении с Неофиллином (табл. 300 мг, производства ЗАТ «Дарница»), 1 табл. 2 раза в сутки в терапии больных ХОЗЛ ІІІ стадии на протяжении 1 месяца терапии.

В исследовании принимали участие 45 больных ХОЗЛ (мужчин — 41, женщин — 4), в возрасте старше 40 лет, ОФВ₁/ФЖЕЛ < 70 %, ОФВ₁ < 50 % от должных, обратимость ОФВ₁ в пробе с бронхолитиком менее 12 %. Все исследуемые или курили в настоящее время, или были курильщиками в прошлом (стаж курения не менее 10 пачко-лет). У исследуемых пациентов не было выраженных сопутствующих заболеваний со стороны других органов и систем, которые могли бы помешать их участию в исследовании. После ознакомления с информацией по исследованию и подписания ими информированного согласия пациенты были рандомизированы в соотношении 2 : 1. І группа (27 мужчин, 3 женщины) получала доксофиллин, ІІ группа (14 мужчин, 1 женщина) — теофиллин.

Характеристика групп представлена в табл. 1.

Сопутствующая патология, присутствующая у исследуемых пациентов, представлена на рис. 1.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, анамнезу курения, длительности, особенностям течения заболевания.

Заболевание оказывало негативное влияние на ежедневную активность пациентов — в І группе 86,6 % больных отметили эту связь, во ІІ группе — 93,3 % больных. Оставить или изменить работу из-за ХОЗЛ пришлось 53,3 % больных в І группе и 26,7 % — во второй.

На протяжении последних 12 месяцев в первой группе пациентов 33,4 % больных постоянно принимали базисную терапию, 66,6 % — с перерывами (в зависимости от наличия препаратов и возможности их приобрести), во второй группе 86,6 % постоянно принимали базисную терапию, 13,4 % — периодически.

Эффективность терапии, которая проводилась на протяжении последних 3 месяцев, 50 % больных в І группе оценили положительно, 30 % — без эффекта, остальные затруднились ответить. Во II группе — 46,7 % оценили положительно, 13,3 % — без эффекта, остальные затруднились ответить.

Побочные эффекты базисной терапии отмечали 10 % больных І группы (у двоих — орофарингеальный кандидоз, у 1 — крапивница), во ІІ группе — 6,7 % больных отмечали орофарингеальный кандидоз.

Предшествующая базисная терапия пациентов, которую они получали на протяжении последних 3 месяцев, представлена на рис. 2.

Все пациенты принимали бронхолитики короткого действия по требованию для облегчения симптомов.

На протяжении исследуемого периода лечения пациенты продолжали получать предыдущую базисную терапию.

Кроме того, в течение всего этого времени пациенты вели дневники самонаблюдения, где отмечали прием бронхолитиков короткого действия для уменьшения симптомов за ночь, за день, ночные пробуждения из-за ХОЗЛ, оценивали одышку, кашель в баллах.

Симптомы ХОЗЛ (оценка в баллах)

Ночные симптомы

0 — нет симптомов.

1 — одно пробуждение за ночь, без применения бронхолитика.

2 — одно пробуждение за ночь, бронхолитик применялся.

3 — более одного пробуждения.

4 — большую часть ночи не спал из-за симптомов ХОЗЛ.

Одышка

0 — нет симптомов.

1 — редкое посвистывание или затруднение дыхания. Возможность подъема по ступенькам и в гору.

2 — посвистывание или укорочение дыхания большую часть дня. Возможность перемещения по ровной местности, затруднен подъем.

3 — посвистывание или укорочение дыхания большую часть дня. Отставание от других при ходьбе по ровной местности.

4 — очень тяжелое состояние. Невозможность идти на работу, выполнения обычной работы.

Кашель на протяжении дня

0 — отсутствует.

1 — редкий, не привлекает внимания.

2 — частый, не снижает активности.

3 — частый, снижает активность.

4 — привлекает внимание большую часть дня.

В начале и по окончании исследуемого курса лечения давалась общая оценка одышки по шкале MRCDS (в баллах):

1 — появление одышки только при значительном физическом напряжении;

2 — появление одышки только при быстрой ходьбе или подъеме в гору;

3 — из-за одышки приходится идти медленнее, чем другие люди того же возраста, или возникает потребность останавливаться, чтобы отдышаться при ходьбе в обычном темпе по ровной местности;

4 — приходится останавливаться, чтобы отдышаться после прохождения 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной местности;

5 — из-за одышки приходится оставаться дома, или одышка возникает при одевании или раздевании.

В начале и по окончании курса лечения рассматриваемым препаратом проводились исследования:

— функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, спирометрия, исследование силы дыхательной мускулатуры и нейрореспираторного драйва) на аппаратуре MasterLabPro и MasterScope производства Erich Jaeger. Исследовались общее бронхиальное сопротивление (Rtot), основные легочные объемы (остаточный объем легких — RV, внутригрудной газовый объем (ITGV), емкости (общая емкость легких — TLC, емкость вдоха — IC, жизненная емкость легких — VC, форсированная жизненная емкость легких — FVC), проходимость бронхиального дерева — объем форсированного выдоха за первую секунду — FEV1, проходимость на разных уровнях бронхиального дерева — FEF25, 50, 75, пиковая объемная скорость выдоха — PEF; сила дыхательной мускулатуры на вдохе — PImax, сила дыхательной мускулатуры на выдохе — PEmax, нейрореспираторный драйв — P0,1;

— ЭКГ;

— жизненные признаки (АД, ЧСС);

— тест с 6-минутной ходьбой с оценкой одышки по шкале Борга до и после теста;

— показатели системного иммунитета (НСТ-тест и СРП);

— общий и биохимический анализ крови (оценка переносимости).

По окончании исследуемого курса лечения оценивались комплайенс (приверженность терапии), эффективность и переносимость препаратов по мнению как пациента, так и врача. На протяжении всего исследуемого периода лечения оценивались нежелательные проявления, изменения терапии, обострения, их терапия.

Результаты

Применение доксофиллина в комплексной терапии больных ХОЗЛ привело к улучшению клинических проявлений заболевания (рис. 3).

Через месяц лечения у пациентов, принимавших доксофиллин, отмечалась более выраженная тенденция к уменьшению одышки, чем у пациентов, принимавших препарат сравнения.

Пациенты, принимавшие доксофиллин, лучше переносили физические нагрузки, чем пациенты II группы (рис. 4).

Количество пройденных метров достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными у пациентов, получавших доксофиллин.

У пациентов, принимавших участие в исследовании, наблюдалось 2,5–3-кратное увеличение общего бронхиального сопротивления, уменьшение емкости вдоха, увеличение остаточного объема легких, значительно снижены были показатели бронхиальной проходимости. FEV1 в І группе находился в пределах от 21,7 до 55,3 % от должного, в среднем 36,8 ± 1,75 %, FEV1/FVC — 39,0 ± 2,0 %, во ІІ группе FEV1 от 23,5 до 62,2 % от должного, в среднем 43,53 ± 3,87 %, FEV1/FVC — 39,3 ± 0,03 %.

Влияние доксофиллина на показатели ФВД представлена на рис. 5.

Доксофиллин оказал положительное влияние на функциональные показатели: Rtot уменьшился с 0,906 ± 0,079 до 0,828 ± 0,06 кПа*с/л, емкость вдоха достоверно (p < 0,05) увеличилась с 59,92 ± 4,41 до 77,8 ± 4,37 %, то есть уменьшились признаки гипервздутия легких; достоверно (p < 0,05) уменьшился ITGV с 158,31 ± 11,7 до 148,8 ± 7,45 %, жизненная емкость легких увеличилась с 76,45 ± 2,23 до 83,88 ± 2,45 %, форсированная ЖЕЛ — с 74,77 ± 2,57 до 82,98 ± 2,67 %.

Объем форсированного выдоха за первую секунду достоверно (p < 0,05) увеличился с 36,82 ± 1,75 до 41,43 ± 2,51 %, достоверно (p < 0,05) увеличились форсированная жизненная емкость вдоха с 74,77 ± 2,57 до 82,98 ± 2,67 %, пиковой скорости выдоха — с 34,03 ± 2,3 до 41,49 ± 2,43 %.

Остальные показатели остались на прежнем уровне.

Во ІІ группе наблюдалась менее выраженная динамика (рис. 6).

Значительной динамики исследуемых показателей в группе пациентов, получавших теофиллин, получено не было, достоверно (p < 0,05) снизился Rtot с 0,74 ± 0,13 до 0,66 ± 0,12 кПа*с/л, увеличилась пиковая скорость выдоха с 42,92 ± 4,82 до 51,25 ± 5,37 % (p < 0,05).

Динамика показателей силы дыхательной мускулатуры и нейрореспираторного драйва представлена на рис. 7

У пациентов І группы исходно отмечалось снижение силы как мышц вдоха, или слабость инспираторной мускулатуры (PImax), так и мышц выдоха (слабость экспираторной мускулатуры — PEmax) и повышенный тонус центральной регуляции дыхания, или нейрореспираторный драйв (P0,1). Доксофиллин оказал положительное влияние на силу обеих групп мышц, что проявилось достоверно (p < 0,05) относительно исхода значений PImax (c 6,72 ± 0,35 до 7,91 ± 0,33 кПа), PЕmax (c 9,16 ± 0,43 до 10,71 ± 0,48 кПа) и тенденции к нормализации нейрореспираторного драйва. Во II группе отмечалось незначительное увеличение PЕmax (c 11,1 ± 0,64 до 10,54 ± 0,53 кПа) и также отмечалась тенденция к нормализации нейрореспираторного драйва.

Иммунологическое обследование проводилось у всех пациентов дважды, до и после лечения препаратами доксофиллин и теофиллин, и включало определение уровня кислородзависимого метаболизма нейтрофилов крови как маркера воспаления, спектрофотометрическим методом [2] и количественное определение СРП — белка острой фазы в сыворотке крови как маркера деструктивных изменений в тканях в процессе воспаления.

До начала лечения у всех исследуемых больных наблюдались изменения иммунологических показателей, характерные для хронического воспалительного процесса — снижение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов до 633,9 ± 118,5 усл. ед. вследствие истощения функционального резерва этих клеток и повышение содержания СРП до 11,5 ± 1,2 мг/л.

У пациентов первой группы НСТ тест до начала лечения составил 480,12 ± 108,3 усл. ед., по окончании исследуемого курса лечения достоверно (p < 0,05) увеличился до 721,8 ± 130,4 усл. ед., у пациентов второй группы остался на исходном уровне. Достоверной разницы между группами получено не было.

В группе пациентов, получавших доксофиллин, СРП уменьшился с 12,1 ± 1,4 до 8,8 ± 1,7 мг/л, в группе сравнения — с 10,0 ± 2,1 до 6,4 ± 0,6 мг/л, достоверного из менения между группами выявлено не было, что говорит об однонаправленном действии препаратов доксофиллин и теофиллин.

Доксофиллин хорошо переносился больными, никаких нежелательных проявлений и побочных действий не возникало, в группе пациентов, принимавших теофиллин, 2 пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании из-за желудочно-кишечного дискомфорта, связанного с приемом препарата.

Существенного влияния на параметры ЭКГ, показатели крови оба препарата не оказывали.

По окончании исследования 6 (20,0 ± 7,3) % пациентов в І группе отметили, что чувствуют себя значительно лучше, 10 (33,3 ± 8,6) % не отметили улучшения, 14 (46,7 ± 9,1) % — незначительное улучшение. Во ІІ группе — 2 (13,3 ± 8,8) % отметили ухудшение общего состояния, 2 (13,3 ± 8,8) % — незначительное улучшение, 11 (73,3 ± 11,4) % — состояние не изменилось.

Оценка врача совпала с оценкой пациентов.

Выводы

Доксофиллин был более эффективным в лечении больных ХОЗЛ, что проявлялось в достоверном улучшении переносимости физических нагрузок (по окончании курса лечения количество пройденных метров достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными), улучшении функциональных показателей — достоверном увеличении емкости вдоха, уменьшении внутригрудного газового объема, тенденции к уменьшению бронхиального сопротивления, увеличению жизненной емкости легких, улучшении бронхиальной проходимости (достоверном увеличении FEV1, FVC); более выраженной тенденции к уменьшению одышки, чем у пациентов, принимавших препарат сравнения.

Во ІІ группе достоверно изменились только общее бронхиальное сопротивление и пиковая объемная скорость выдоха.

Доксофиллин оказывал более выраженное влияние на воспаление, что проявилось в достоверном увеличении НСТ-теста после окончания курса лечения в І группе пациентов.

Доксофиллин лучше переносился пациентами, при его применении никаних нежелательных и побочных явлений не возникало.