Международный неврологический журнал 1(23) 2009

В многочисленных исследованиях доказана эффективность винпоцетина при лечении больных с цереброваскулярными заболеваниями, в частности с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) [1, 5]. Внедрение в практику новой формы этого вызывающего сосудорасширяющий эффект препарата с увеличенной вдвое дозой — Кавинтона форте^® («Гедеон Рихтер А.О.», Венгрия) делает актуальным изучение его влияния на системную и коронарную гемодинамику у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Мы не нашли работ по оценке безопасности Кавинтона форте у больных ДЭ в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гипертонической болезнью (ГБ) в условиях острого фармакологического теста.

Это и определило цель настоящего исследования — изучить частоту и выраженность эпизодов ишемии миокарда и артериальной гипотензии при стартовом лечении ДЭ у больных с хронической ИБС в сочетании с ГБ.

Материал и методы

Обследовали 28 больных ДЭ гипертонического и атеросклеротического генеза в возрасте 45–83 лет (средний возраст 66,6 ± 7,7 года) — 13 мужчин и 15 женщин. ДЭ I стадии выявлена у 16 из них, II стадии — у 12. Больные ДЭ I стадии предъявляли жалобы астенического круга, в неврологическом статусе у них выявлялась рассеянная органическая неврологическая симптоматика. При ДЭ II стадии диагностировались преимущественно мнестико-интеллектуальные и вестибулокоординаторные нарушения.

Диагноз ИБС устанавливался при проведении нагрузочных проб и/или холтеровского мониторинга ЭКГ, а также на основании документированного инфаркта миокарда в анамнезе не ранее чем за 6 мес. до начала исследования. В работу были включены больные со стабильной стенокардией напряжения II (9 человек — 32,1%) и III (17 человек — 60,7%) функционального класса по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Давность появления приступов стенокардии напряжения составляла от 1 до 20 лет. 11 (39,3%) больных перенесли ранее инфаркт миокарда.

У всех пациентов, согласно критериям Всероссийского научного общества кардиологов (2004), выявлена ГБ III стадии. На момент начала исследования больные получали индивидуально подобранную комбинированную антигипертензивную терапию. 19 (67,9%) пациентов со стенокардией напряжения принимали мононитраты в суточной дозе 20–50 мг или аэрозольные формы нитроглицерина. В исследование не включали больных с симптоматической артериальной гипертензией, тяжелой сердечной недостаточностью (III–IV функционального класса), перманентной мерцательной аритмией, сахарным диабетом.

Проводили 48-часовой холтеровский мониторинг ЭКГ и суточный мониторинг артериального давления (СМАД) с помощью бифункционального монитора CardioTens-01 (Meditech, Венгрия). Интервал измерений АД составил 15 мин в активном периоде (с 6 до 22 ч) и 30 мин — в пассивном. Все пациенты вели дневник самоконтроля, где регистрировали возникавшие ощущения, включая приступы стенокардии. По окончании первых суток исследования на фоне продолжавшегося мониторинга перорально назначали Кавинтон форте в суточной дозе 30 мг (по 10 мг в 9, 13 и 18 ч после приема пищи).

При анализе данных холтеровского мониторинга ЭКГ эпизоды смещения сегмента ST расценивали как ишемические при горизонтальной или косонисходящей депрессии на 1 мм и более через 0,08 с после окончания комплекса QRS (точки J) длительностью не менее 1 мин. Оценивали общее количество и среднесуточную частоту эпизодов ишемии, их среднюю и суммарную длительность, глубину депрессии сегмента ST. Для определения взаимосвязи ишемических эпизодов с изменением АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент депрессии сегмента ST вычисляли двойное произведение по следующей формуле: систолическое АД х ЧСС.

Гипотоническую реакцию АД оценивали по результатам СМАД. Определяли как стандартные показатели СМАД (средние значения систолического — САД, диастолического — ДАД и пульсового АД, ЧСС, двойного произведения, временные и суточный индексы, вариабельность АД), так и следующие количественные параметры гипотензии:

1) индексы времени гипотонии САД и ДАД как процент измерений САД и ДАД, меньших 90/70 мм рт.ст. в дневной период и 80/60 мм рт.ст. — в ночной;

2) минимальное ночное САД и ДАД как среднее значение минимального АД за ночь и двух соседних измерений;

3) величину ночного снижения САД и ДАД как разницу среднего значения за 2-часовой период перед засыпанием и минимального ночного АД [13];

4) показатели кратковременных эпизодов артериальной гипотензии. Для этого на полученных суточных кривых АД выделяли значения САД и/или ДАД, меньшие индивидуального среднедневного или средненочного АД на 2 и более стандартных отклонения и порогового уровня 90/70 мм рт.ст. в дневной период и 80/60 мм рт.ст. — в ночной. Началом экстремального снижения АД считали момент перехода ЧСС, САД и ДАД от стабильного состояния на графике СМАД к их динамике в виде тренда. Определяли пиковые уровни САД, ДАД, амплитуду снижения САД и ДАД в долях стандартного отклонения от индивидуальных средних и длительность эпизода в минутах.

Указанные параметры рассчитывали в первые (до начала приема Кавинтона форте) и вторые (в течение приема первой суточной дозы) сутки мониторинга. Вычисляли медианы данных характеристик. Анализировали распределение эпизодов депрессии сегмента ST и артериальной гипотензии в периоды предполагаемого максимального действия препарата: 10–14, 14–18 и 18–22 ч.

Статистическую значимость различий в первые и вторые сутки оценивали по критериям Манна — Уитни, Вилкоксона и χ² для непараметрических данных с помощью пакета статистического анализа Statistica 6.0 (Statsoft, США).

Результаты

В течение первых суток мониторинга (до начала терапии) выявлено 14 эпизодов ишемии у 4 больных. На фоне приема стартовой суточной дозы Кавинтона форте зарегистрировано 18 ишемических эпизодов у 7 пациентов. В табл. 1 представлена количественная характеристика эпизодов ишемии при приеме данного препарата.

Как видно, их параметры на фоне приема суточной дозы Кавинтона форте достоверно не изменились. При этом средняя частота и длительность эпизодов ишемии на вторые сутки мониторинга имели тенденцию к уменьшению.

В течение первых суток мониторинга 10 (71,4%) эпизодов депрессии ST приходились на ожидаемые периоды максимального действия Кавинтона форте. На фоне приема препарата в эти же отрезки времени зафиксировано 13 (72,2%) эпизодов. Распределение стартов ишемиче-ских эпизодов представлено на рис. 1А.

Из него следует, что максимум частоты эпизодов ишемии в первые сутки приходился на утренние часы (35,7%), во вторые сутки — на вечерние (38,9%). При этом статистически значимого их учащения в периоды наибольшей концентрации препарата в плазме не выявлено.

Средние значения стандартных показателей СМАД на вторые сутки мониторинга достоверно не изменились. Среднесуточное АД составило 122/72 мм рт.ст., ЧСС — 66 в минуту как за первые, так и за вторые сутки исследования.

В табл. 2 представлена динамика количественных параметров гипотензии на фоне стартового лечения Кавинтоном форте. Из нее видно, что на фоне приема препарата уменьшились длительность снижения ДАД и величина гипотонической реакции САД и ДАД в ночной период.

Как показал анализ суточных кривых АД, количество кратковременных эпизодов артериальной гипотензии на фоне приема Кавинтона форте оставалось неизменным: за первые и вторые сутки мониторинга выявлено по 32 случая экстремального снижения АД. Характеристика кратковременных гипотонических эпизодов в первые и вторые сутки мониторинга приведена в табл. 3.

Таким образом, частота возникновения, выраженность и средняя длительность кратковременных гипотонических реакций в динамике не увеличились.

На фоне приема первой суточной дозы Кавинтона форте количество эпизодов гипотензии в периоды его предполагаемого максимального действия (n = 19; 59,3 %) практически не изменилось по сравнению с исходными данными (n = 18; 56,2 %). Основное количество кратковременных снижений АД приходилось на дневной период (40,6% в первые сутки и 31,3 % во вторые — рис. 1Б). Достоверных различий в характере их распределения не выявлено.

Обсуждение

Большинство работ по изучению кардиальных эффектов винпоцетина носили экспериментальный характер. Так, введение препарата приводило к снижению резистентности коронарных сосудов [7], росту капиллярного кровотока в миокарде [14] и увеличению сердечного выброса [11]. Реакция коронарного кровотока была неоднозначной: его нарастание при внутривенном введении малых доз винпоцетина сменялось парадоксальным снижением на фоне увеличения дозы [11]. Особенностью нашей работы была клиническая оценка безопасности Кавинтона форте у больных с высоким сердечно-сосудистым риском с помощью непрерывного 48-часового мониторинга ЭКГ и АД. Как показал анализ результатов, острая фармакологическая проба с данным препаратом не увеличивала выраженности и средней частоты ишемических эпизодов, несмотря на незначительный прирост их общего количества. Это дополняет сведения об отсутствии изменений ЭКГ покоя при длительном применении Кавинтона [6, 8].

Как известно, винпоцетин, обладая свойствами антагониста кальция [4] и ингибитора фосфодиэстеразы, оказывает дилатирующее влияние на сосуды среднего и крупного калибра [2]. В ряде исследований продемонстрировано снижение системного АД на фоне введения препарата [3, 10]. По нашим данным, реакция среднесуточных АД и ЧСС при приеме Кавинтона форте отсутствовала, что согласуется с ранее полученными результатами [12, 15]. При этом следует подчеркнуть, что невысокие исходные цифры АД (в среднем за сутки 122/72 мм рт.ст.) свидетельствовали о приеме препарата на фоне активной антигипертензивной терапии.

Учитывая высокий риск ишемических нарушений мозгового кровообращения в условиях гипотензии, мы впервые исследовали влияние суточной дозы Кавинтона форте на гипотоническую реакцию двух типов: хронобиологически обусловленное ночное снижение АД [9] и кратковременные нерегулярные эпизоды гипотензии. Параметры кратковременных гипотонических эпизодов, как показали результаты, не изменились. Пик частоты их возникновения приходился на период с 14 до 18 ч и, вероятнее всего, определялся постпрандиальной гипотензией. В то же время величина ночного снижения САД и ДАД, а также его продолжительность достоверно уменьшились, что указывает на вероятное влияние Кавинтона форте на суточную вариабельность АД.

Таким образом, Кавинтон форте при стартовом лечении ранней ДЭ не увеличивает выраженности и средней частоты эпизодов ишемии миокарда у больных с хроническими формами ИБС в сочетании с гипертонической болезнью. Он не влияет на выраженность, частоту и характер распределения кратковременных эпизодов гипотензии, уменьшает величину и продолжительность ночного снижения АД. Прием Кавинтона форте в суточной дозе 30 мг безопасен на фоне гемодинамически активной антигипертензивной и антиишемической терапии.