Журнал «Внутренняя медицина» 1-2(13-14) 2009

Из Рекомендаций по ведению больных сахарным диабетом, предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC/EASD (2007) известно, что до 45 % пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) больны сахарным диабетом (СД) [1]. Причем при наличии СД ІІ типа риск кардиального летального исхода повышается в 2 раза у мужчин и в 4 раза — у женщин, и прогноз после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД ІІ типа также значительно хуже. У пациентов с СД и ИМ летальность на протяжении 6 месяцев достигает 27 %. Частота реинфарктов в течение 30 суток у лиц с СД без повышения сегмента ST больше, чем у пациентов без СД (соответственно 9 и 5,3 %) [2]. При этом наиболее выраженное возрастание летальности отмечено у пациентов, лечившихся инсулином, тогда как больные, достигавшие удовлетворительного метаболического контроля с помощью терапевтической диеты или приема пероральных гипогликемических препаратов, имели примерно те же показатели летальности, что и пациенты без СД. Эти данные свидетельствуют о том, что гиперинсулинемия играет существенную патогенетическую роль в повышении тяжести клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС) и что проблема патогенеза, профилактики и лечения атеросклероза не может в настоящее время рассматриваться отдельно от проблемы СД.

В структуре заболеваемости СД более 90 % составляет СД ІІ типа, отличительные черты которого — снижение чувствительности к инсулину и развитие компенсаторной гиперинсулинемии. У женщин наличие СД повышает риск развития ИБС в 8 раз, тогда как у мужчин — в 3 раза [3].

Известно, что СД ІІ типа и атеросклероз имеют общие патогенетические механизмы. Предполагают, что важнейшим из них является системное воспаление, и это подтверждается исследованиями содержания в плазме С-реактивного белка (СРБ) [4]. Известно, что с помощью многофакторного регрессионного анализа результатов исследования с участием 529 практически здоровых лиц, больных гипертензией и СД была установлена достоверная корреляция между средним артериальным давлением (АД), содержанием в плазме гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и интенсивностью свободнорадикальных процессов в воспалительных клетках крови — моноцитах и нейтрофилах, тогда как содержание СРБ находилось в прямой зависимости от активности моноцитов. Эти данные подтверждают, что как гипертензия, так и СД приводят к активации оксидантного стресса в моноцитах и нейтрофилах, что сопровождается возрастанием содержания СРБ в плазме крови [5].

Дислипидемия является одним из признаков метаболического синдрома, сахарного диабета ІІ типа и фактором риска раннего развития атеросклероза. Дислипидемия может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы.

Целевые уровни липидного профиля и гликемии в соответствии с Рекомендациями по ведению больных с сахарным диабетом, предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC/EASD (2007) представлены в табл. 1 [1]. Но как добиться у больных с ОКС с подъемом сегмента ST и СД ІІ типа данных показателей?

Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) показали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий — острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выраженным было это снижение в группе больных с инсулинорезистентностью [6].

В настоящее время препаратами выбора для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ОКС являются статины. В Рекомендациях IDF/АСС/AHA/ADA/ESC подчеркивается важность применения гиполипидемической терапии в виде статинов или, при необходимости, фибратов для больных с СД ІІ типа, что отражено в Рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины [7–9].

Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы. Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина (ХС). Подавление синтеза ХС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы способствует снижению количества внутриклеточного ХС. Это приводит к повышению количества высокоспецифических рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют захват их из крови. Снижение уровня ХС может быть обусловлено также свойством ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять синтез в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся предшественниками ЛПНП, что приводит к снижению образования последних.

Какие новые тенденции существуют в борьбе с дислипидемией? В настоящее время в данной области разрабатывается ряд направлений:
— увеличение удаления ХС из бляшки — вмешательства, повышающие ХС ЛПВП (никотиновая кислота, апопротеин А-1 Milano);
— увеличение удаления холестерина из внеклеточного пространства — применение миметиков Апо-А1;
— воздействие на специфическое воспаление — использование ингибиторов липопротеин-ассоциированной липопротеинлипазы А2 (Lp-PLA2);
— вакцинация;
— терапия, основанная на знании генных дефектов;
— специфическая терапия при кластере факторов риска атеросклероза (метаболический синдром).

Перспективы дальнейшего снижения риска развития осложнений атеросклеротических заболеваний в последние годы во многом связывали с новыми вмешательствами, направленными на повышение уровня ХС ЛПВП. Среди таких вмешательств наиболее близким к внедрению в практику было применение ингибитора протеина, транспортирующего эфиры холестерина, — торцетрапиба. К сожалению, применение комбинации этого препарата со статином аторвастатином у пациентов с коронарной болезнью сердца и ее эквивалентами в исследовании ILLUSTRATE, в котором с помощью внутрисосудистого ультразвука изучался эффект влияния на динамику изменений коронарных артерий, было прекращено досрочно, так как умерли 82 больных, принимавших комбинацию торцетрапиба и аторвастатина, и 51 больной, принимавший только аторвастатин [10].

Приведенные данные свидетельствуют о сложностях в разработке новых безопасных средств для осуществления гиполипидемической терапии.

Имеются данные об эффективности использования метода гемосорбции в лечении ИБС. Из клинической практики известно, что лечебный эффект применения энтеросорбентов в течение 5–7 дней сравним с эффектом гемосорбции [11, 12]. Кроме того, следует отметить, что при применении энтеросорбции больной избегает риска развития осложнений, связанных с оперативным вмешательством, контакта с кровью и лимфой, а также появляется возможность проведения энтеросорбционной терапии при амбулаторном лечении. Одним из перспективных путей решения проблемы детоксикации (удаления продуктов воспаления) у больных ОКС можно считать применение кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгеля (гидрогель метилкремниевой кислоты).

Целью данной работы явилась оценка эффективности энтеросорбционной терапии препаратом Энтеросгель на фоне стандартной терапии у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в сочетании с СД II типа.

Материал и методы

Обследованы 40 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в сочетании с СД II типа, находившихся на лечении в Запорожском областном кардиологическом диспансере и 5-й городской больнице г. Запорожья. Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ и биохимические исследования проводились на кафедре кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика. У всех больных отмечали стабильную гипергликемию, уровень глюкозы утром натощак превышал 6,6 ммоль/л. Возраст пациентов в среднем составил 52,5 ± 3,8 года. Длительность существования клинически выраженного СД II типа — 8,5 ± 5,1 года. Большинство (37 человек) обследованных пациентов с СД получали препараты сульфонилмочевины, но после развития ОКС были переведены на инсулинотерапию. До развития ОКС 3 пациента получали инсулин.

На фоне базисной (бета-блокаторы, ацетилсалициловая кислота, нитраты пролонгированного действия, ингибиторы АПФ, гепарин) и гипогликемической терапии 25 больных получали энтеросорбент Энтеросгель в дозе 15–20 г 2 раза в сутки в течение месяца. Контрольную группу составили 15 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, сопоставимых по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, состоянию кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и выраженности гипергликемии, которые принимали стандартную антиангинальную и гипогликемическую терапию. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов вследствие низкой реальной покупательной способности данной популяции в 2004–2005 годах.

Характер влияния Энтеросгеля на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по показателям кардиогемодинамики — конечно-систолическому (КСИ) и конечно-диастолическому (КДИ) индексам, а также фракции выброса (ФВ). Оценивалась диастолическая функция левого желудочка (ЛЖ) по показателям допплерографии: время изоволюмической релаксации ЛЖ (IVRT), амплитуды скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ и их соотношение (Е, А; Е/A), время замедления раннедиастолического наполнения ЛЖ (DT).

Все эхо- и допплеркардиографические исследования производились с помощью эхокардиографа General Electric (США).

В течение 24 часов всем больным проводили холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием аппарата Epicardia 3500 Ambulatory Monitoring System с расшифровкой результатов с помощью программного пакета DRG Mediatric V2.5b (США), что позволяло записывать их в трех модифицированных отведениях. Применяли нижнее ортогональное Y-отведение и трансторакальные V2, V9R. При обследовании больных оценивали динамику сегмента ST — длительность и частоту возникновения ишемии. В процессе анализа данных ХМ ЭКГ выясняли временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма. При исследовании временных индексов вариабельности сердечного ритма (ВСР) выявляли стандартное отклонение среднего интервала R-R в течение суток (SDNN), стандартное отклонение средних значений интервала R-R за пятиминутные отрезки времени в течение суток (SDАNN), среднее значение стандартных отклонений всех пятиминутных интервалов в течение суток (индекс SDNN), стандартное отклонение разницы последовательных интервалов R-R (RMSSD) и процент последовательных интервалов R-R, разность между которыми превышает 50 мс (PNN50). В процессе спектрального анализа изучали мощность спектра на высоких частотах (0,15–0,4 Гц) — HF, мощность спектра на низких частотах (0,05–0,15 Гц) — LF. Кроме амплитуды компонентов изучали также соотношение LF/HF — чувствительный показатель баланса симпатической и парасимпатической активности.

В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеидов: содержание ОХС, ТГ, ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов высокой плотности, показатели обмена углеводов — содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина. Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню СРБ в плазме крови.

Исследования проводились на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Cormay Plus с использованием стандартных наборов фирмы Cormay (Польша).

Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 1 мес. наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента (M ± δ).

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем действии препарата Энтеросгель на функциональные и биохимические показатели нормализации обмена липидов, липопротеидов и глюкозы, уменьшения выраженности системного воспаления.

В результате лечения происходило достоверное уменьшение содержания в крови глюкозы (на 28 %, P < 0,05) и гликозилированного гемоглобина (на 33 %, P < 0,01). Существенно снижались активность системного воспаления и содержание липидов в крови. Так, уровень СРБ в крови снизился на 40 % (P < 0,01), ТГ — на 19 % (P < 0,02) (табл. 2). В результате уменьшился атерогенный потенциал плазмы: содержание в ней ЛПОНП снизилось на 14 % (P < 0,05), тогда как содержание в плазме ЛПНП уменьшилось на 20 % (P < 0,01). Содержание ЛПВП увеличивалось на 25 % (P < 0,05). Также наблюдалась тенденция к снижению содержания общего ХС в крови по сравнению с контрольной группой. В результате снижения атерогенного потенциала плазмы индекс атерогенности уменьшился на 10 % (Р < 0,05) (табл. 2).

Энтеросгель оказывал существенное влияние на обмен АЛТ и АСТ. Эти показатели достоверно снизились — на 23 и 28 % соответственно.

Применение Энтеросгеля уменьшает поступление холестерина из кишечника в печень, что, в свою очередь, индуцирует синтез рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ЛПНП в крови пациента. Энтеросгель не проникает в клетки эпителия слизистой кишечника, а осуществляет активную чрезмембранную сорбцию среднемолекулярных метаболитов из крови.

Помимо раннего ремоделирования ЛЖ вследствие ОКС у больных с СД, развивается выраженная жесткость миокарда, что может быть связано с накоплением в нем конечных продуктов гликозилирования белков, а также нарушением транспорта кальция, электромеханическим дисбалансом, сопровождающимся асинхронным расслаблением [13].

Отмечена способность Энтеросгеля оказывать выраженное метаболическое действие в сочетании с отчетливым влиянием на функциональную активность сердца. Так, наблюдается выраженное влияние как на систолическую, так и на диастолическую функции ЛЖ: КДИ, КСИ уменьшились, но ФВ ЛЖ осталась без изменения по сравнению как с контрольной группой, так и с показателями больных до лечения Энтеросгелем. Все показатели диастолической функции ЛЖ свидетельствовали об их достоверном улучшении в группе больных, которые получали Энтеросгель (табл. 3).

Известно, что у больных с СД ІІ типа и ИБС в 84,2 % случаев наблюдалось нарушение сердечного ритма и проводимости, в 53,9 % случаев отмечена экстрасистолия высоких градаций [14], что объясняется нестабильностью гликемии, АД, развитием дислипидемии, нарушений электролитного обмена и реологических показателей крови.

Следует отметить уменьшение количества желудочковых экстрасистол, как парных, так и групповых, у больных при применении Энтеросгеля, что можно объяснить дезинтоксикационным эффектом при резорбционно-некротическом синдроме при ОКС и стабилизацией гликемии (табл. 4).

Сравнительный анализ временных показателей ВСР не выявил достоверных отклонений между группами (табл. 5). Однако при исследовании спектральных показателей ВСР в группах больных, которые получали Энтеросгель, повышалась мощность спектра на высоких частотах (НF), которая отражает влияние парасимпатической ВНС на сердечную деятельность у больных после острого ИМ [15]. Также отмечалось достоверное повышение мощности спектра на низких частотах (LF) в этой группе больных, что может свидетельствовать об изменении тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС. У больных этой группы отмечается достоверное снижение соотношения мощностей спектров низких и высоких частот (LF/НF), которое также является чувствительным показателем уменьшения симпато-парасимпатического баланса ВНС.

Выводы

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют об эффективности энтеросорбента Энтеросгель при лечении больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на фоне сахарного диабета II типа, особенно при развитии резорбционно-некротического синдрома. Энтеросгель нормализует обмен глюкозы, обладает отчетливым липидокорригирующим эффектом, снижает выраженность системного воспаления и активность аритмогенного субстрата миокарда, позитивно влияет на симпато-парасимпатическую вегетативную нервную систему, что способствует позитивной динамике систолической и диастолической функции левого желудочка, повышению мощности спектра вариабельности сердечного ритма и уменьшению желудочковой экстрасистолии.