Журнал «Внутренняя медицина» 1-2(13-14) 2009

Введение

Антагонисты кальциевых каналов (АКК) на протяжении нескольких последних десятилетий успешно применяются для лечения кардиоваскулярной патологии, в том числе у больных с хроническими заболеваниями почек [3, 4]. Эта достаточно большая группа препаратов обладает антигипертензивным, антиишемическим, антиаритмическим эффектами. Согласно продолжающимся многочисленным исследованиям, терапевтический потенциал антагонистов кальциевых каналов далеко не ограничен указанными свойствами [2, 3]. Так, доказано, что АКК тормозят липогенез, проявляя антиатерогенные свойства, замедляют процессы перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов [1, 9]. Особую актуальность имеют исследования, касающиеся противовоспалительных эффектов АКК. Получены убедительные данные о том, что АКК дигидропиридиновой группы амлодипин снижает эндотелиальную дисфункцию посредством увеличения продукции NO и блокирования высвобождения эндотелина І (мощного вазоконстриктора) [1, 3]. Известно, что амлодипин способен снижать агрегацию тромбоцитов и блокировать высвобождение из них тромбоксана [1]. Отметим, что исследования в этом направлении продолжаются, и, вероятно, вскоре появятся другие данные, подтверждающие противовоспалительные свойства АКК.

У больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на заместительной терапии гемодиализом, сердечно-сосудистые осложнения рассматриваются как ведущие факторы неблагоприятного прогноза жизни, увеличивая не только риск развития внезапной смерти, но и уровень общей летальности [9, 10, 12]. Согласно данным литературы, системный воспалительный процесс, развивающийся практически у всех больных, получающих гемодиализную терапию, оказывает существенное влияние на формирование и прогрессирование кардиоваскулярных осложнений [7, 9, 11]. С учетом особенностей состояния организма больного, находящегося на программном диализе, достаточно трудно подобрать оптимальный лекарственный препарат, который бы контролировал артериальное давление, имел антиишемический эффект и при этом воздействовал на воспаление и обладал минимумом побочных явлений. В связи с этим в своих исследованиях мы постарались оценить не только кардиогемодинамические эффекты АКК амлодипина, но и попытались проанализировать его влияние на синдром системного воспаления у больных, получающих заместительную терапию гемодиализом.

Целью настоящего исследования стала оценка кардиогемодинамических и противовоспалительных эффектов терапии амлодипином у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на 27 пациентах с терминальной стадией хронической болезни почек, находившихся на лечении в отделении интенсивной нефрологии и диализа КРУ «КБ им. Н.А. Семашко» АР Крым, г. Симферополь. Среди обследованных больных было 16 мужчин и 11 женщин. Средний возраст пациентов составил 37,2 ± 3,5 года. Контрольная группа состояла из 20 практически здоровых лиц, средний возраст которых составлял 34,5 ± 2,6 года. Все пациенты получали сеансы программного гемодиализа 3 раза в неделю, длительность сеанса составляла 4–5 часов, общая продолжительность гемодиализной терапии у больных в среднем 2,7 ± 0,4 года.

Критерии включения в исследование: возраст больных не старше 60 лет, компенсация по основному заболеванию, наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС), отсутствие выраженной анемии и тяжелой стадии сердечной недостаточности.

В качестве антиангинального и антигипертензивного средства исследуемые больные получали амлодипин в виде монотерапии. Назначение амлодипина осуществлялось согласно стандартным рекомендациям, стартовая дозировка составляла 5 мг/сут, при необходимости дозу увеличивали до 10 мг/сут. Во время исследования при необходимости в качестве скорой помощи допускался прием пациентами других антигипертензивных и антиангинальных препаратов согласно общепринятым рекомендациям. Результаты лечения оценивались на 2-й и 4-й неделях.

Диагностику сердечно-сосудистых нарушений и оценку их динамики проводили по результатам суточного мониторирования артериального давления (АД) и электрокардиографии (ЭКГ) на аппарате CardioTens-01 производства Meditex (Венгрия) с программным обеспечением Medibase 1.38. Измерение АД осуществляли каждые 30 мин в часы бодрствования пациента и каждые 60 мин во время сна. Запись ЭКГ проводили каждые 5 мин с продолжительностью 2 мин и реакцией прибора на эпизод. Мониторирование выполняли с обязательным ведением больными дневника. Изучали среднее систолическое АД (СрСАД), среднее диастолическое АД (СрДАД), рассчитывали суточный индекс (отношение дневного АД к ночному) и временной индекс (время с повышенным АД за сутки). Учитывали среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) в минуту. Динамику ИБС оценивали на основе подсчета количества эпизодов ишемии за сутки и общей длительности приступов ишемии.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) у обследованных в сыворотке определяли уровень С-реактивного белка (СРБ), концентрацию фактора некроза опухоли (ФНО-α), уровень интерлейкина-1α (ИЛ-1α) и гранулоцит-колонийстимулирующего фактора (Г-КСФ). При этом использовали тест-системы ELISA KIT производства Diagnostic Automation Inc (США) и тест-системы производства ООО «Цитокин» (Россия).

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и критерия φ — углового преобразования Фишера. Кроме того, проводили дисперсионный анализ вариационных рядов. При статистической обработке данных использовали компьютерную программу Microsoft Excel 5,0 и программу MedStat.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о положительной динамике проводимой терапии. Так, по результатам суточного мониторирования АД через 2 недели терапии амлодипином в дозировке 5 мг в сутки гипотензивный эффект был достигнут у 65 % обследованных (17 пациентов). В дальнейшем эти пациенты продолжали прием данной дозы препарата в течение всего исследования. У остальных больных наблюдалась лишь тенденция к снижению АД. Этим больным доза амлодипина была увеличена до 10 мг в сутки. Согласно табл. 1, у больных после 2-недельной терапии СрСАД составляло 158,3 ± 3,6 мм рт.ст., что достоверно (р < 0,05) было ниже, чем до начала лечения. При этом СрДАД после 2-недельной терапии достоверно (р > 0,05) не изменилось и составляло 97,5 ± 4,1 мм рт.ст. Суточный и временной индексы у больных на фоне лечения практически не изменялись, хотя последний имел тенденцию к снижению. Средняя ЧСС достоверно (р < 0,05) уменьшилась и равнялась 73,7 ± 1,4 уд/мин.

После 4-недельной терапии достаточный гипотензивный эффект наблюдался у 89 % (24 чел.) больных, а у 3 пациентов лишь отмечалась тенденция к снижению АД. При этом СрСАД составляло 132,2 ± 3,8 мм рт.ст., СрДАД — 84,6 ± 4,2 мм рт.ст., что было существенно (р < 0,01) ниже аналогичных показателей до начала лечения. Значительно уменьшился и временной индекс — с 33,47 ± 6,4 до 15,82 ± 7,1 % (р < 0,05). Суточный индекс изменился недостоверно, хотя и имел тенденцию к улучшению. Средняя ЧСС снизилась и составляла 63,3 ± 1,7 уд/мин, что также было (р < 0,01) ниже исходных показателей. Следует отметить, что данные СрСАД, СрДАД и СрЧСС после 4-недельной терапии достоверно (р > 0,05) не отличались от показателей контрольной группы.

При оценке клинических признаков течения ИБС отмечено, что после лечения пациенты субъективно отмечали снижение интенсивности, частоты и длительности ангинозных приступов. По данным суточного мониторирования ЭКГ, количество эпизодов ишемии и их общая длительность в сутки у пациентов после лечения значительно уменьшились (табл. 1). Так, если до лечения у пациентов количество эпизодов ишемии в сутки равнялось 12,7 ± 0,72, а общая их длительность составляла 110,8 ± 7,6 мин, то после 2-недельного лечения количество эпизодов ишемии уменьшилось до 8,8 ± 0,85 (р < 0,01), а общая длительность приступов при этом составила 59,1 ± 6,3 мин (р < 0,01). После 4-недельной терапии эти показатели уменьшились еще и составляли 5,6 ± 0,79 и 33,2 ± 5,6 мин соответственно (р < 0,05).

Как было отмечено, системный воспалительный процесс развивается практически у всех пациентов, длительно получающих гемодиализную терапию. Проведенные исследования показали, что у больных в сыворотке крови отмечался достаточно высокий (р < 0,001) по сравнению с контролем уровень СРБ — 58,14 ± 2,9 мкг/мл. В контроле уровень СРБ составлял 19,79 ± 1,3 мкг/мл.

При исследовании цитокинового ряда отмечена имеющаяся высокая активность воспалительного синдрома. Согласно полученным данным, в крови больных наблюдалось повышение уровня ИЛ-1α до 881,7 ± 64,7 пкг/мл (р < 0,01) по сравнению с контролем. Содержание ФНО-α равнялось 15,07 ± 1,02 пг/мл (р < 0,01), а Г-КСФ — 83,47 ± 4,7 пг/мл (р < 0,02). В контрольной группе эти показатели составляли 347,97 ± 15,9 пкг/мл, 2,31 ± 0,22 пг/мл, 29,7 ± 2,5 пг/мл соответственно.

Повышение уровня вышеуказанных медиаторов воспаления у больных, находящихся на гемодиализе, — результат активации клеточного звена иммунитета, которая происходит во время контакта клеток периферической крови с мембраной диализатора [6]. В свою очередь, эффекты цитокинового ряда направлены на дальнейшее прогрессирование воспалительного синдрома, развитие эндотелиальной дисфункции, процессов ремоделирования сосудов и миокарда [5, 8].

Согласно анализу результатов проведенного исследования, при приеме амлодипина на фоне снижения артериального давления и частоты ишемических событий отмечается некоторая динамика показателей воспалительного синдрома. Так, у больных через 2 недели уровень СРБ хотя и имел тенденцию к снижению, но существенно не изменился (согласно t-критерию Стьюдента) и составлял 56,75 ± 3,5 мкг/мл (р > 0,05). Однако уже через 4 недели терапии уровень СРБ достоверно уменьшился до 37,2 ± 1,6 мкг/мл (р < 0,05) относительно данных, полученных на 2-й неделе терапии. При проведении анализа двух вариационных рядов содержания СРБ до лечения и на 2-й неделе терапии отмечено, что по критерию Фишера различие дисперсий не является статистически значимым, p = 0,98; F_факт. = 1,01. Однако дисперсии двух вариационных рядов СРБ, полученных на 2-й и 4-й неделях терапии, отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; F_факт. = 3,10.

В ходе терапии у больных в крови отмечается значительное (согласно t-критерию Стьюдента) снижение уровня провоспалительных цитокинов. Так, через 2 недели лечения содержание ИЛ-1α снизилось до 632,3 ± 28,15 пкг/мл (р < 0,01), ФНО-α — до 11,45 ± 0,7 пг/мл (р < 0,01) и Г-КСФ — до 64,28 ± 2,64 пг/мл (р < 0,01) по сравнению с данными до начала лечения. При проведении анализа вариационных рядов уровня данных цитокинов отмечено, что, согласно критерию Фишера, дисперсии двух вариационных рядов уровня ИЛ-1α до лечения и на 2-й неделе терапии отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; F_факт. = 5,45. Дисперсии двух вариационных рядов уровня ФНО-α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p = 0,04; F_факт. = 2,33. Дисперсии двух вариационных рядов показателей Г-КСФ отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; F_факт. = 3,12.

После 4 недель лечения отмечалась динамика уровней изучаемых цитокинов в сыворотке крови больных. При этом уровень ИЛ-1α снизился до 512,2 ± 17,31 пкг/мл (р < 0,01), ФНО-α — до 9,36 ± 0,4 пг/мл (р < 0,01), Г-КСФ — до 51,7 ± 1,9 пг/мл (р < 0,05) относительно данных на 2-й неделе терапии (согласно t-критерию Стьюдента). Необходимо отметить, что, несмотря на существенное снижение, уровни данных показателей отличались и от аналогичных показателей контрольной группы. При проведении анализа вариационных рядов содержания провоспалительных цитокинов на 2-й и 4-й неделях лечения было отмечено, что по критерию Фишера дисперсии двух вариационных рядов уровня ИЛ-1α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p = 0,02; F_факт. = 2,65. Дисперсии двух вариационных рядов уровня ФНО-α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; F_факт. = 2,88. А вот различие дисперсий двух вариационных рядов данных Г-КСФ не является статистически значимым, p = 0,06; F_факт. = 2,13.

Таким образом, по результатам проведенных исследований можно отметить, что монотерапия амлодипином в большинстве случаев достаточно эффективна в отношении контроля АД и ишемических событий у больных, получающих заместительную терапию гемодиализом. На фоне стабилизации АД и значительного снижения частоты ишемических приступов отмечается и снижение активности воспалительного процесса. Причем уже в первые 2 недели терапии у больных значительно снижается уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ФНО-α и Г-КСФ. При дальнейшем приеме (еще через 2 недели) уменьшается и количество СРБ. При этом если антигипертензивный и антиангинальный эффекты 4-недельного приема амлодипина можно назвать удовлетворительными, то в отношении воспалительного синдрома эффект явно недостаточный (уровни цитокинов и СРБ остаются повышенными). Поэтому в данном случае весьма резонно было бы использовать комбинацию амлодипина, например, со статинами, блокаторами рецепторов ангиотензина II или другими препаратами, обладающими противовоспалительными свойствами. Однако эти вопросы требуют дальнейших исследований.

Выводы

У больных с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на программном гемодиализе, монотерапия амлодипином в течение 4 недель в большинстве случаев способствует стабилизации артериального давления, снижению частоты ишемических эпизодов и активности системного воспалительного синдрома.

Назначение больным, находящимся на диализе, амлодипина вызывает снижение уровня провоспалительных цитокинов уже на 2-й неделе терапии, а к 4-й неделе приема на фоне продолжающейся динамики снижается и содержание СРБ.

Противовоспалительные эффекты амлодипина у больных, получающих гемодиализную терапию, не столь выражены по сравнению с его антигипертензивными и антиангинальными свойствами, что свидетельствует о целесообразности комбинирования амлодипина с другими кардиотропными средствами, влияющими на процессы воспаления.