Журнал «Внутренняя медицина» 1-2(13-14) 2009

Введение

Распространенность системной красной волчанки (СКВ) в разных регионах Украины составляет 10–30 на 100 тыс. населения [1], причем за последние годы наблюдается рост численности таких больных [2]. Социально-экономический ущерб в связи с утратой трудоспособности при СКВ постоянно увеличивается, а результаты лечения болезни зачастую остаются неудовлетворительными, прогноз — неблагоприятным. В мире ежегодно умирают до 6 больных СКВ на 1 млн населения [6, 11], а 10-летняя выживаемость их составляет 60 % [9, 13]. Актуальной остается проблема прогнозирования эффективности лечебных мероприятий [10].

В качестве патогенетической терапии СКВ сейчас широко используют иммунодепрессанты цитотоксического действия или цитостатики — циклофосфамид (ЦФ), микофенолата мофетил (ММ), азатиоприн (АТ), метотрексат (МТ), циклоспорин (ЦС) [4, 7, 8], а у больных волчаночным нефритом и нейролюпусом [5, 12] они являются обязательным компонентом лечения. Необходимо отметить, что применение цитостатиков при СКВ зачастую проводится эмпирически и эффективность их нередко неудовлетворительна [3]. На наш взгляд, разработка индивидуальной иммунодепрессивной цитотоксической терапии может повысить результаты патогенетического лечения больных СКВ. Целью данной работы стала сравнительная оценка эффективности отдельных цитостатиков при разных клинико-лабораторных вариантах течения заболевания, определение факторов, позволяющих прогнозировать результаты терапии.

Материал и методы

Под наблюдением находилась 91 женщина, страдающая СКВ, в возрасте от 16 до 54 лет (в среднем 35,0 ± 1,1 года). Длительность болезни составляла от 1 года до 20 лет (в среднем 6,0 ± 0,5 года). У 2 % больных констатировано острое течение СКВ, у 41 % — подострое, у 57 % — хроническое. I степень активности патологического процесса установлена в 18 % наблюдений, II — в 22 %, III — в 60 %. У 76 % от числа обследованных больных диагностировано поражение суставов (артрит, артралгии, контрактуры), у 43 % — мышц (миозит, миалгии), у 75 % — кожи (васкулитная «бабочка», дискоидные очаги, эритематозный фотодерматит, синдром Роуэлла, анулярные очаги, пурпура, сетчатое ливедо), у 54 % — ее придатков и слизистых оболочек (алопеция, хейлит, язвенный стоматит), у 51 % — лимфоузлов, у 79 % — миокарда (миокардит, миокардиодистрофия, коронарит), у 35 % — перикарда (сухой или экссудативный перикардит), у 70 % — эндокарда и клапанов сердца, у 48 % — легких (дисковидные ателектазы, интерстициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит, легочная гипертензия), у 36 % — плевры (сухой или экссудативный плеврит), у 47 % — печени (гепатит, гепатодистрофия), у 24 % — селезенки, у 45 % — центральной нервной системы, у 85 % — почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит). В 23 % случаев установлен антифосфолипидный синдром, у 22 % — синдром Рейно. Волчаночные клетки в периферической крови обнаружены у 77 % больных, антинуклеарный фактор — у 82 %, повышенный уровень антител к нативной ДНК — у 86 %, антител к кардиолипину — у 25 %.

60 % больных в комплексном лечении получали цитостатики, 93 % — глюкокортикоидные гормоны, 15 % — антикоагулянты, 55 % — антиагреганты, 41 % — полиферментные смеси. Среди цитостатиков методом случайной выборки ЦФ или эндоксан назначали 27 % больных по 50–200 мг/сут, ММ — 15 % (1000–2000 мг/сут), АТ — 26 % (50–150 мг/сут), МТ — 13 % (7,5–15 мг/нед), ЦС (сандиммун, лайфмун) — 20 % (100–200 мг/сут). Однофакторный дисперсионный анализ показал случайную связь с наличием поражений кожи частоты применения ЦФ (p = 0,031) и ЦС (p = 0,005), с легочной патологией — ЦФ (p = 0,010), с сустав­ной — АТ (p = 0,049) и ЦС (p = 0,014). В целом некоторой неоднородностью отдельных групп больных можно было пренебречь.

Первоначально лечение цитостатиками было начато у 67 из 103 больных, но в связи с развитием побочных действий в 18 % наблюдений иммунодепрессивная цитотоксическая терапия была отменена и эти обследованные не включены в разработку. У 2 пациенток, получавших ЦФ, препарат был исключен в связи с тахикардией, крапивницей и миалгиями, у 1, принимавшей ММ, — вследствие появления диспептических расстройств и гингивита, у 4, получавших АТ, — из-за возникновения лейкопении, макроцитоза, повышения активности трансаминаз и билирубина в крови, у 3 больных, принимавших МТ, — головной боли, головокружений, сонливости, тошноты, у 2, получавших ЦС, — вследствие парестезии, тошноты. В целом наиболее токсичным при СКВ оказался МТ, затем АТ, ЦС, ЦФ и ММ.

В крови определяли число клеток с рецепцией CD4, CD8, CD16, CD22, CD25 и CD95, концентрации С-реактивного протеина, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов G, А и М, эндотелина-1, простациклина, тромбоксана-А2, антинуклеарного фактора, антител к ДНК и кардиолипину, интерлейкинов-1β, -4 и -6, туморнекротического фактора α, общих липидов, фосфолипидов, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности, диеновых конъюгат, малонового диальдегида, нитритов, α-токоферола, активностей супероксиддисмутазы и каталазы, содержание молекул средней массы при длинах волн 238 нм (аминопептидная фракция), 254 нм (пептидная), 260 нм (нуклеотидная) и 280 нм (фракция, содержащая ароматические хромофоры). Использовали панели моноклональных антител (Украина), биохимические анализаторы Vitalab Flexor (Голландия), BS-200 (Китай) и Helena Process (Франция), спектрофотометр СФ-46 (Россия), ридер для иммуноферментного анализа PR2100 Sanofi diagnostic pasteur (Франция).

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно- и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica). Определяли средние значения (M), их ошибки (m), коэффициенты корреляции, критерии регрессии, дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, хи-квадрат и достоверность статистических показателей (р).

Результаты

Эффективность лечения больных СКВ оценивали спустя 3–27 недель от начала наблюдения (в среднем через 13,0 ± 0,8 недели). Под «значительным улучшением» понимали достижение уменьшения активности заболевания на две степени, исчезновение суставного, мышечного, кожного и нефротического синдромов, лимфаденопатии, миокардита, пневмонита, спленомегалии, серозитов, клинических признаков неврологических расстройств, восстановление систоло-диастоличес­кой функций левого желудочка сердца, параметров функции внешнего дыхания, улучшение функции почек. Обязательными условиями «улучшения» были уменьшение лабораторной степени активности болезни, неврологических расстройств, исчезновение серозитов и нефротического синдрома, восстановление систоло-диастолической функции левого желудочка, функции почек и внешнего дыхания.

На фоне цитостатической терапии улучшение и значительное улучшение констатированы у 76 % больных, а среди остальных пациенток — лишь в 53 % наблюдений (p < 0,001). Такой эффект достигнут у 93 % больных, которым назначали ЦФ, у 88 % на фоне ММ, у 79 % — АТ, у 29 % — МТ и у 73 % — ЦС (табл. 1). По сравнению с другими иммунодепрессантами цитотоксического действия результаты терапии МТ оказались неудовлетворительными (p = 0,024). В свою очередь установлена относительно высокая эффективность ЦФ (р = 0,018). Эффект от использования МТ существенно уступал таковому от назначения ЦФ (p < 0,001), ММ (p  = 0,011) и АТ (p < 0,001), ЦФ и АТ превалировали над ЦС (p = 0,010 и p = 0,017 соответственно). В целом по своей эффективности у больных СКВ цитостатики можно распределить следующим образом: ЦФ > ММ > АТ > ЦС > МТ.

Обсуждение

Нами установлено достоверное влияние выраженности лимфаденопатии и спленомегалии на эффективность ЦФ у больных СКВ (табл. 2). Необходимо отметить, что при этом регрессионный анализ показал прямую связь (p = 0,013 и p = 0,020 соответственно). Можно считать, что поражение лимфоузлов и селезенки является показанием для назначения именно ЦФ. Отметим, что ЦФ относится к алкилирующим средствам, способным образовывать алкильные радикалы с различными макромолекулами (в том числе с ДНК). У больных СКВ в месте образования алкильных радикалов с ДНК происходят нарушения правильной редупликации и прекращение деления клеток (преимущественно подавляется функция В-лимфоцитов). Микросомальные ферменты печени превращают ЦФ в активный метаболит 4-гидрокси-циклофосфамид, который в лимфоузлах и селезенке распадается на фосфорамидиприт и акролеин.

Однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует достоверное влияние на эффективность лечения ММ возраста больных (p = 0,019), на результаты терапии АТ — тяжести легочной патологии (p = 0,049), на эффект ЦС — поражений мышц (p = 0,008), печени (p = 0,003) и почек (p = 0,030). Регрессионный анализ свидетельствует о прямой зависимости эффективности ММ от возраста больных (p = 0,044), обратной связи результатов терапии АТ с наличием пневмонита (p = 0,042) и ЦС — с выраженностью волчаночного нефрита (p = 0,013). Таким образом, ММ в большей степени показан больным старших возрастных групп, АТ — пациентам без легочной патологии, а ЦС — без почечной.

Следует дать некоторые комментарии. ММ является морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты, продуцируемой грибком Penicillium stoloniferum, который подавляет синтез пуринов, а в противоположность АТ (неселективному ингибитору энзимов, вовлеченных в синтез пуринов) избирательно истощает запасы гуанозиновых нуклеотидов в Т- и В-лимфоцитах, ингибируя активность инозин-монофосфат-дегидрогеназы. АТ является тиоловым производным, близким по химическому строению и биологическому действию к пуриновым основаниям. Включаясь в метаболические реакции, АТ нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту, которая подавляет реакции с участием инозиновой кислоты (превращает ее в ксантиновую и адениловую кислоты). Иммунодепрессивное действие АТ обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества T-лимфоцитов и нарушением синтеза иммуноглобулинов. ЦС избирательно изменяет функции лимфоцитов путем угнетения секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами.

На результаты лечения больных ЦС оказывают влияние нарушения возбудимости миокарда (p = 0,010), поражение клапанного аппарата (p = 0,004) и размеры камер сердца (p = 0,010). Достоверность касается изменений митрального клапана (p = 0,004), толщины левого желудочка (p = 0,028) и размеров левого предсердия (p = 0,038). Эффективность терапии АТ также тесно связана с нарушениями возбудимости миокарда (p = 0,048). Результаты применения АТ и ЦС отрицательно зависят от размеров левого предсердия (p = 0,049 и p = 0,009 соответственно), а ЦС, кроме того, — от толщины задней стенки левого желудочка в систолу (p = 0,035). Проведенный дисперсионный и регрессионный анализ позволяет сделать следующее заключение: у больных СКВ с нарушениями сердечного ритма и увеличенными размерами левого желудочка и левого предсердия использование АТ и ЦС нецелесообразно.

Эффективность лечения больных СКВ ЦФ зависит от исходной концентрации в крови фосфолипидов, ММ — от уровня липопротеидов высокой плотности и активности супероксиддисмутазы, АТ — от параметров диеновых конъюгат и среднемолекулярной фракции, содержащей ароматические хромофоры, МТ — от холестерина и аминопептидной фракции молекул средней массы, ЦС — от фосфолипидов и α–токоферола, а на динамику интегрального состояния липидного обмена, систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты оказывает влияние только ЦС. Последний, наряду с ЦФ, уменьшает лабораторные признаки эндогенной интоксикации организма, в частности уровень аминопептидной фракции среднемолекулярных соединений.

На эффективность лечения больных СКВ ММ, МТ и ЦС оказывают воздействие исходные показатели в крови числа иммуноцитов с рецепцией CD16 и CD25, уровень провоспалительных и иммунорегуляторных интерлейкинов, а на фоне использования всех цитостатиков констатируется интегральная динамика параметров системы иммунитета. Иммунодепрессанты цитотоксического действия оказывают угнетающее воздействие на содержание клеток с рецепцией CD95, интерлейкинов-1 и -6, притом применение ЦФ способствует и повышению количества Т-супрессоров, а ЦС — уменьшению числа В-лимфоцитов. Заметим, что патогенетическая терапия без цитостатиков сопровождается подавлением количества CD4, CD8, CD16 и CD25.

Выводы

1. Применение у больных СКВ цитостатической терапии оказывает отчетливое положительное действие, а эффективность ЦФ > ММ > АТ > ЦС > МТ. Использование ЦФ показано пациентам с поражением лимфоузлов и селезенки, ММ — у лиц старших возрастных групп, АТ — без легочной и кардиальной патологии, ЦС — без наличия нефрита и кардиопатии. Назначение больным СКВ МТ по сравнению с другими иммунодепрессантами цитотоксического действия наименее оправ­дано.

2. Результаты применения цитостатиков зависят от исходных параметров в крови липидов, показателей их перекисного окисления и антиоксидантной защиты, молекул средней массы, состояния системы иммунитета и характера цитокиновой сети, причем влияние на эффективность лечения отдельными цитостатиками разнится, что позволяет рекомендовать индивидуальные подходы к иммунодепрессивной терапии при СКВ, а в будущем разработать прогностические критерии для назначения больным ЦФ, ММ, АТ, МТ и ЦС.