Журнал «Внутренняя медицина» 1-2(13-14) 2009

У даний час діуретики міцно зайняли провідні позиції в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та серцевої недостатності (СН); без них у сучасних умовах практично неможливо досягти цільового рівня артеріального тиску (АТ) у більшості пацієнтів.

Перші високоактивні діуретичні препарати з’явилися близько 80 років тому, коли випадково було виявлено сечогінну дію сполучень ртуті, що використовувалися для лікування сифілісу. З огляду на високу токсичність морально застарілі ртутні сечогінні сьогодні вже не використовуються. Перший тіазидний діуретик гідрохлортіазид був синтезований у 1952 р. і через відносно короткий проміжок часу, у 1956 р., був уведений у клінічну практику. Після інтенсивних лабораторних досліджень у 1963 р. був уперше застосований петльовий діуретик фуросемід. Подальші роки характеризувалися активним використанням сечогінних засобів, накопиченням клінічного досвіду, розробкою нових класів діуретиків (осмотичних, калійзберігаючих). Останні десятиліття в історії діуретиків ознаменовані появою препаратів із новими фармакологічними властивостями (індапамід) [1].

Основний ефект діуретиків — посилення ниркової екскреції іонів натрію, а слідом за ним і води. Терапевтична дія діуретиків обумовлена не лише посиленням діурезу, проте діуретичний ефект є їх основною фармакологічною ознакою. Крім того, потужні діуретики, особливо петльові й осмотичні, завдяки посиленню ниркової екскреції ксенобіотиків уживаються для лікування отруєнь водорозчинними речовинами. Петльові діуретики використовуються при гострій і хронічній нирковій недостатності. Разом із добре відомою ефективністю ацетазоламіду при глаукомі й епілепсії, гідрохлортіазиду при нецукровому діабеті, все більшу увагу привертають до себе такі незвичні для фармакологів і лікарів сфери застосування екстраренальних ефектів сечогінних препаратів, як лікування синдрому бронхіальної обструкції (петльові діуретики), муковісцидозу (амілорид), онкологічних захворювань (етакринова кислота). Етакринова кислота, фуросемід і гідрохлортіазид мають виражену протизапальну активність, ацетазоламід ефективний при гірській хворобі, а також у пацієнтів із синдромом нічного апное, атаксією мозочка, психозами [2]. Тобто з позицій сучасного розуміння механізму дії діуретиків вона не обмежується вищенаведеними ефектами; інші їх ефекти знаходяться на стадії відкриття або ще зовсім не відкриті.

Діуретики залишаються основним компонентом медикаментозної терапії як гіпертензії, так і серцевої недостатності. Дія тіазидних діуретиків пов’язана з затримкою реабсорбції натрію в центральній частині дистального канальця, а також їх часто застосовують як препарати першої лінії при АГ та помірній хронічній серцевій недостатності (ХСН) в амбулаторних хворих. Петльові діуретики впливають на транспорт натрію, калію, хлоридів у висхідній частині петлі Генле. Дані препарати мають тенденцію до збільшення сили дії, відзначаються більш короткою дією та використовуються в лікуванні гострого набряку легень (ГНЛ) і при тяжкій ХСН. Петльові діуретики також є препаратами вибору при помірній ХСН та супутній нирковій дисфункції.

Використання тіазидів у схемі лікування АГ є добре обгрунтованим. Гіпертензія залишається найбільш частим фактором ризику СН, і в декількох багатоцентрових дослідженнях доведено ефективність тіазидів щодо контролю рівня АТ та здатність зменшувати кількість випадків гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) та СН у гіпертензивних хворих [3].

Незважаючи на використання діуретиків як препаратів першої лінії протягом декількох десятиліть, вони не були так детально вивчені, як інші препарати, що використовуються в терапії АГ. Це частково пояснюється тим, що діуретики були введені в схему лікування до «ери» великих клінічних досліджень із фіксованими кінцевими точками та в час, коли патофізіологія СН не була добре зрозумілою. На сучасному етапі стало відомо, що в основі патогенезу СН лежить систолічна лівошлуночкова дисфункція (СЛД) та важливе значення мають механізм Франка — Старлінга, ремоделювання лівого шлуночка та нейрогуморальна активація (рис. 1).

Сучасна класифікація діуретиків має такий вигляд [4]:

1. Діуретики, що впливають на клубочок: еуфілін.

2. Діуретики, що впливають на проксимальний каналець:
— осмотичні діуретики — маннітол, карбамід, ізосорбіт, калію ацетат;
— інгібітори карбоангідрази — ацетазоламід.

3. Петльові: фуросемід, етакринова кислота, буметанід, піретанід, торасемід.

4. Діуретики, що впливають на початкову частину дистального канальця:
— тіазидні сульфонаміди — гідрохлортіазид, політіазид, циклопентіазид, метолазон;
— нетіазидні сульфонаміди — клопамід, хлорталідон, індапамід, ксипамід.

5. Діуретики, що впливають на кінцеву частину дистального канальця:
— конкурентні антагоністи альдостерону — спіронолактон, канреонат калію;
— блокатори транспорту Nа — тріамтерен, амілорид.

6. Рослинні діуретики: толокнянки лист, берези почки, хвоща польового трава, василька синього трава тощо.

7. Комбіновані діуретики: тріампур, модуретик.

У застійних хворих із ХСН діуретики дуже ефективні стосовно розвантаження пацієнта, зменшення внутрішньосерцевого тиску та покращення функції серця. Хворі часто продовжують застосовувати діуретики навіть після купірування застою, незважаючи на те, що в багатьох випадках достатньо було б лише обмежити вживання рідини та солі та контролювати масу тіла. Продовження вживання діуретиків анулює цю потребу, але досі не зрозуміло, чи є перевага діуретиків у підтриманні гомеостазу солей. Крім того, наявні деякі докази на користь того, що продовження вживання діуретиків може потенційно викликати шкідливий вплив на судини та нейрогуморальну активацію. Згідно з сучасними рекомендаціями з лікування СН, при терапії діуретиками їх необхідно приймати щодня; пацієнти легше переносять щоденне приймання гідрохлортіазиду порівняно з петльовими діуретиками. У той же час слід зазначити, що в осіб без АГ жоден із відомих у даний час діуретиків не показав позитивного впливу на виживання при вже наявній СН [10].

Повернемось до патогенезу СЛД. Зниження функціональних можливостей серця (зменшення ударного, хвилинного об’єму крові) спричинює дію цілої низки як короткотривалих, так і довготривалих регуляторних механізмів, що спрямована на підтримання гомеостазу. Змінюється активність нейрогуморальних систем регуляції кровообігу, серед яких найбільш важливу роль у процесах компенсації відіграють симпатоадреналова, ренін-ангіотензин-альдостеронова системи (РААС), а також антидіуретичний гормон (АДГ). Активація нейрогуморальної системи, як зараз добре відомо, тісно пов’язана з прогнозом хворого на ХСН. ІАПФ та бета-блокатори (ББ) блокують нейроендокринну активацію та покращують прогноз [5]. Унаслідок зменшення серцевого викиду знижуються нирковий кровотік, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) та канальцеві функції. Однак мало відомо про взаємозв’язок СЛД, венозного застою та швидкості клубочкової фільтрації. Але за даними дослідження Damman та ін., встановлено, що ниркова перфузія є основним фактором, що визначає ШКФ у хворих із серцевою дисфункцією. Венозний застій, що визначався за підвищенням тиску в правому передсерді методом катетеризації, також пов’язаний із ШКФ і асоціювався з меншими цифрами ШКФ, ніж ШКФ при дегідратації та артеріальній гіпотензії (рис. 2). Отже, лікування, спрямоване на збереження ШКФ, має бути сфокусоване не лише на покращенні ниркової перфузії, але також і на зменшенні венозного застою [12].

Золотим стандартом визначення функції нирок є ізотопний ренальний кліренс, але це дуже дорогий та часоємний метод, не придатний для умов, за яких необхідна велика кількість визначень; також інформативними щодо визначення функції нирок є кліренс креатиніну шляхом збору сечі за 24 години, сироватковий креатинін (зазвичай компенсується через секрецію), звичайні формули визначення ШКФ (є неточними при СЛД) — модифікована MDRD, формула Cockroft — Gault.

Навантаження рідиною є вагомим прогностичним фактором при СЛД та критичним показником щодо кардіальних механізмів. Перевантаження рідиною погіршує якість життя хворих, порушує артеріовенозну або легеневу гемодинаміку, підвищує захворюваність та смертність. У свою чергу, дегідратація викликає погіршення якості життя, артеріовенозну та легеневу гемодинаміку, викликає гіпотензію, погіршує ниркову дисфункцію, вплив на захворюваність та смертність невідомий. Як же ми можемо оцінити рідинний статус хворого в теперішній час? Для цього існують неінвазивні та інвазивні методи визначення об’єму рідини. Серед неінвазивних — клінічне визначення за допомогою ознак та симптомів; моніторинг маси тіла; рентгенографія. До інвазивних належать неамбулаторний гемодинамічний моніторинг за допомогою катетера легеневої артерії — тільки тиск заклинювання легеневих капілярів (ТЗЛК). Зупинимось детально на кожному методі.

Симптоми та ознаки. Характерними для СЛД є низька толерантність до фізичного навантаження, слабкість, задишка. Недоліками даного методу є різні шкали підрахунку та визначення тяжкості стану, відношення стосовно прогнозу захворювання чітко не зрозуміло, немає кореляції з кількісними методами оцінки об’єму рідини (ФВ, VO₂max або відповіді на лікування), зв’язок зі статусом водного об’єму не вивчався [6]. Також клінічні ознаки є суб’єктивними і залежать від інтерпретації пацієнта та лікаря. Прогностично інформативною є присутність S3 (ритму галопу) — визначає підвищену смертність та захворюваність.

Моніторинг маси тіла. Відповідно до рекомендацій ESC, значимим є збільшення маси тіла понад 2 кг від постійної маси тіла за 48–72 години. Дозволяє пацієнту без обмежень знаходитись у суспільстві; чіткий щоденний контроль зменшує смертність. Негативні сторони: поганий комплайєнс — близько 51 % [7]; для діагностики клінічного погіршення чутливість складає 9 %, специфічність — 97 %; дуже висока частота псевдонегативних вимірів [8].

Рентгенографія є чутливим методом лише для діагностики гострого набряку легень (рис. 3).

Інвазивний гемодинамічний моніторинг — неамбулаторне вимірювання правосерцевих тисків або ТЗЛК. Корелює з тиском наповнення лівого шлуночка. Катетер-титрована вазодилатація та діуретична терапія покращують серцевий викид та функціональний клас швидко і на тривалий час [9]. Недоліками даного методу є додаткові витрати на процедуру, відсутність впливу на смертність або тривалість госпіталізації, підвищена частота ускладнень, не є практичним методом для довготривалого моніторингу.

Різкі гемодинамічні впливи діуретиків відображають пряму та опосередковану дію на судини та впливають на діурез і перерозподіл рідини. Гемодинамічна відповідь на сечогінний засіб є варіабельною та залежить від типу діуретика, що був застосований, початкового рівня нейрогуморальної активації та наявності супутнього лікування, наприклад, іАПФ. У хворих із ГНЛ внутрішньовенне введення фуросеміду приводить до швидкого зниження тиску наповнення в правих відділах серця та покращення симптоматики ще на початку будь-яких змін діурезу. Маніпуляції з об’ємом рідини за допомогою діуретиків у симптоматичному лікуванні ГНЛ полягають в ефективному зменшенні симптомів, покращенні внутрішньосерцевих параметрів гемодинаміки, роботи серця та органної перфузії. У даному випадку необхідно підібрати оптимальний режим дозувань діуретика для кожного конкретного пацієнта. Чи потрібно змінювати дозування сечогінних препаратів відповідно до змін симптомів — залишається дискусійним питанням. Ефективність діуретиків критично пов’язана з нирковим та серцевим перфузійними тисками.

Особливості застосування діуретиків при СЛД:
— дози діуретика дуже рідко або ніколи не знижуються в стаціонарі або при амбулаторному спостереженні після виписки;
— пацієнти з різкими змінами доз мають гірший прогноз;
— вищі дози діуретиків асоціюються з гіршим прогнозом;
— нейрогуморальна активація протидіє діуретичному ефекту;
— ниркова дисфункція погіршує відповідь на діуретики;
— резистентність до діуретиків ускладнює декомпенсацію.

Тобто всі наведені умови є незалежними негативними прогностичними факторами.

Згідно з даними досліджень PRAISE та S. Eshagian, між дозою діуретика та смертністю при розвинутій СЛД існує залежність — зі збільшенням дози зростає загальна смертність (рис. 4А,В, 5). Стосовно дослідження PRAISE, то також негативне прогностичне значення має одночасне низьке пригнічення нейрогормональної активності та висока доза діуретика — у групі А (висока доза діуретика та низька доза іАПФ) смертність протягом 36 місяців склала понад 60 % на відміну від групи D (низька доза сечогінного засобу та висока іАПФ), де аналогічний показник був на рівні менше 40 %. Подібні дані наводить у своєму дослідженні й S. Eshagian: виживання серед хворих, які застосовували великі дози сечогінних засобів протягом 24 місяців склало трохи більше від 50 %. Найбільш частою причиною летального випадку була смерть від прогресування серцевої недостатності (рис. 4Б).

У дослідженні SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) було досліджено 6796 симптоматичних та безсимптомних хворих із фракцією викиду менш ніж 36 %. У цих хворих порівнювався ризик госпіталізації або смерті внаслідок СН між групами пацієнтів, які приймали діуретик у базисній терапії, та між тими, хто не приймав. Після статистичної обробки даних виявилося, що рівень госпіталізації з приводу СН, смерть від серцево-судинних хвороб або інших причин та госпіталізація або смерть від погіршення СН були значно вищі у пацієнтів, які приймали діуретик, порівняно з тими, хто не приймав (p < 0,01). Рівень вищевказаних подій у хворих, які приймали калійзберігаючий діуретик (КЗД), був вірогідно нижчий, ніж у тих, хто приймали не-калійзберігаючий діуретик (не-КЗД) (p < 10^–5 до p = 0,0008; табл. 1).

Можливий механізм. При СН у початковій стадії компенсаторно діють різні молекули, що на кінцевому етапі призводять до СЛД. Важливим елементом цієї нейрогуморальної відповіді є активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У хворих на СН рівень альдостерону зростає в декілька разів. Альдостерон викликає реактивний периваскулярний та інтерстиціальний фіброз міокарда, що порушує як систолічну, так і діастолічну функцію та може служити субстратом для шлуночкових аритмій. Ці ефекти можна попередити шляхом приймання спіронолактону. У субдослідженні RALES найкращі переваги спіронолактону виявилися у хворих із найвищими рівнями синтезу колагену та фіброзу міокарда. Інші КЗД, що не були прямими антагоністами альдостерону, також показали наявність позитивних міокардіальних ефектів. Амілорид, наприклад, попереджує альдостеронзалежний некроз міоцитів та фіброз. Точний механізм цього позитивного ефекту залишається незрозумілим, це може бути внаслідок прямого ефекту на обмін Na⁺/H⁺, чому протидіє амілорид, попередження зменшення кількості калію в інтрацелюлярному просторі. Якщо підтримання гомеостазу калію є критичним механізмом, згідно з даними дослідження, вторинне зменшення калію при використанні в лікуванні не-КЗД є потенційним ефектором щодо некрозу міокарда та фіброзу, що КЗД можуть попередити незалежно від того, чи є вони прямими антагоністами альдостерону, чи ні [11].

Підвищений рівень альдостерону виникає у хворих із СН, незважаючи на лікування іАПФ. Елімінація альдостерону зменшується при СН за рахунок зменшення печінкового кліренсу. Також толерантні дози іАПФ можуть не повністю пригнічувати секрецію альдостерону. Далі периферичні механізми, що не супресовані іАПФ, сприяють продукції ангіотензину ІІ. Важливо, що активація ангіотензин-незалежної секреції альдостерону стимулюється втратою натрію, що виникає при застосуванні петльових діуретиків (рис. 6). Цей механізм може пояснити негативну роль не-КЗД у прогресуванні СЛД та терапевтичні переваги антагоністів альдостерону та інших КЗД [11].

Іншою проблемою діуретиків є резистентність до них, що полягає в неможливості викликати достатній натрійурез та/або діурез у відповідь на підвищення дози. Факторами резистентності до діуретиків при СЛД є: відсутність коплайєнсу або достатньої прихильності до лікування, погана титрація дози, непомічена внутрішньосудинна дегідратація, неадекватна стратегія лікування, кінетика та комбінація препаратів, погіршення ниркової перфузії та прогресуюче ушкодження ниркової паренхіми. Тактикою клініциста у випадку резистентності є, по-перше, діагностика внутрішньосудинного перевантаження об’ємом. Наступний крок — обмеження вживання натрію та питного режиму хворого, покращення ниркової перфузії, комбінація тіазидів та петльових діуретиків, застосування постійної інфузії препаратів, ниркових вазодилататорів та фізичної гемофільтрації.

Новими стратегіями щодо резистентності до діуретиків при СЛД є антагоністи альдостерону А₁ та антагоністи рецепторів вазопресину. У даний час створені та пройшли перші етапи клінічних випробувань два антагоністи рецепторів до вазопресину: коніваптан (conivaptan) (неспецифічний антагоніст V1a- та V2-рецепторів) і толваптан (tolvaptan) (селективний непептидний антагоніст V2-рецепторів). Ваптани, створені дещо пізніше, ліксіваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а також SR-121463 (рис. 7) залишаються на стадії вивчення.

Тривале лікування толваптаном хворих, які були госпіталізовані з декомпенсацією СН, не показало значимого клінічного ефекту ні в кращий, ні в гірший бік порівняно з плацебо. Препарат не продемонстрував довготривалого впливу на загальну та серцево-судинну смертність, а також на захворюваність, пов’язану з СН. Разом із тим толваптан сприяв зниженню набрякового синдрому, задишки, збільшенню діурезу, зниженню потреби в петльових діуретиках уже в першу добу від початку лікування. Аналізуючи отримані дані, можна помітити, що позитивний ефект препарату прослідковувався лише при короткостроковому спостереженні, а сила ефекту була достатньо невеликою. Фактично мінімізуючи вплив на електролітний баланс, препарат не здатний суттєво впливати на інтраваскулярний об’єм рідини. Навпаки, його здатність призводити до реверсії набрякового синдрому сумніву не підлягає. У цьому ключі малоймовірно вважати, що терапія толваптаном може покращити клінічний статус і прогноз у всіх хворих із СН, госпіталізованих у зв’язку з її прогресуванням. Однак проведені дослідження показали високу безпеку та добру переносимість препарату, особливо у хворих із гіпонатріємією. У даний час Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (U.S. Foodand Drug Administration) не схвалило толваптан для тривалого застосування у хворих із прогресуючою СН, тоді як неселективний антагоніст V1a-/V2-рецепторів для парентерального застосування коніваптан таке схвалення вже отримав. Але, незважаючи на це, дослідники вважають, що блокаду рецепторів вазопресину слід визнати ефективною та безпечною для прискорення виведення рідини з організму та покращення симптомів і ознак СН при короткотривалому застосуванні.

Іншою новою групою препаратів є антагоністи альдостерону А₁ — ролофілін (KW-3902/MK 7418). Ця група препаратів підвищує виведення натрію та екскрецію сечі без впливу на ШКФ та рівень калію. Але негативним для цієї групи препаратів, що обмежує їх застосування, є їх властивість як проконвульсантів та те, що немає аналогів для перорального використання.

У майбутніх дослідженнях необхідно визначити роль цих нових груп препаратів у різних клінічних ситуаціях та популяціях хворих.

Висновки

На диво мало інформації існує щодо ефективності та безпечності терапії діуретиками у хворих на СЛД. Недостатність відповідних альтернативних методів для об’єктивного контролю симптомів застою сприяє тому, що діуретики будуть застосовуватись як перша лінія терапії при веденні хворого з СЛД. Відповідно до широкомасштабних досліджень щодо впливу інгібіторів РААС на смертність, далі не припустимим є продовження досліджень з діуретиками та використання їх у хворих у вигляді монотерапії при СН.

Підготував В.В. Таранчук,
магістр медицини, кафедра пропедевтики
внутрішньої медицини № 1 Національного
медичного університету імені О.О. Богомольця
За матеріалами ІІ Національного конгресу
лікарів внутрішньої медицини