Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко применяются в клинической практике. В настоящее время синтезируются новые препараты этой группы и открываются новые перспективы их применения, что создает трудности для практического врача в их рациональном использовании.

Различные патогенетические аспекты действия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ — это группа препаратов, действие которых обусловлено конкурентным подавлением ангиотензинпревращающего фермента. АПФ участвует в метаболизме небольших пептидов: превращает неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II (АТ II). Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию АТ II в крови и тканях (сердце, кровеносные сосуды, почки), уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют также активность кининазы II — фермента, разрушающего брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием (табл. 1).

В целом лечение ингибиторами АПФ большинство пациентов переносит хорошо. Среди побочных эффектов следует выделить артериальную гипотензию, которая чаще встречается после приема первой дозы препарата, у больных с высокой активностью ренина в плазме крови (что бывает при терапии высокими дозами диуретиков).

Сухой кашель появляется у 5–10 % больных (из-за увеличения уровня брадикинина в легочной ткани). Появление кашля не зависит от дозы препарата, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев от начала лечения и является причиной прекращения лечения всего у 3 % больных.

Гиперкалиемия (связанная со снижением секреции альдостерона) редко развивается при нормальной функции почек, чаще встречается у больных с ХСН и в пожилом возрасте, при почечной недостаточности и СД, при совместном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, гепарина.

Повышение креатинина крови может отмечаться у пациентов с исходно нарушенной функцией почек, у больных пожилого возраста с ХСН. Наличие двустороннего стеноза почечной артерии — противопоказание для назначения ингибиторов АПФ, т.к. может привести к развитию острой почечной недостаточности. Однако после отмены ингибиторов АПФ функция почек практически у всех больных восстанавливается.

Ангионевротический отек — редкий побочный эффект, появление которого всегда требует отмены ингибиторов АПФ.

В табл. 2 представлены основные области применения ингибиторов АПФ в клинической практике [1].

Применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности

Ингибиторы АПФ показаны всем больным с симптомами ХСН независимо от этиологии и стадии сердечной недостаточности. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, начиная уже с I функционального класса (ФК) по классификации NYHA, снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [1]. Хотя принципиальных различий между отдельными ингибиторами АПФ, по-видимому, не существует, с точки зрения доказательной медицины всего шесть препаратов рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, фозиноприл, периндоприл [2, 3]. Эффективность и безопасность только этих препаратов оценивали в крупных контролируемых исследованиях, только для них доказана способность улучшать прогноз у больных с ХСН и определены целевые дозы.

В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [4] и SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [5] показано, что на фоне приема ингибитора АПФ эналаприла выживаемость больных с ХСН (I–IV ФК по NYHA) достоверно увеличивалась, а смертность от прогрессирования сердечной недостаточности и внезапная смертность снижались. В этих исследованиях также было установлено, что ингибиторы АПФ достоверно снижали частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. По данным исследования AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Trial), достоверно снижалась смертность на фоне лечения рамиприлом у больных с ХСН после недавнего инфаркта миокарда [6]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании лизиноприл показал существенные клинические преимущества по сравнению с плацебо и был по крайней мере так же эффективен, как и другие исследовавшиеся ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) и антагонист рецепторов АТ II ирбесартан при лечении больных с ХСН [7]. Высокая клиническая эффективность, безопасность и экономическая обоснованность лечения больных с ХСН фозиноприлом показана в результатах программы ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью) [8]. В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких, так называемых целевых, дозах. Целевые дозы — дозы, эффективность которых была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях при условии хорошей переносимости препарата. В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности подчеркивается, что для получения клинической пользы от ингибиторов АПФ в лечении больных с ХСН схема их применения в повседневной клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях [1, 9]. В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival study) при лечении больных с ХСН высокими дозами лизиноприла (32,5–35 мг 1 раз в сутки) отмечена тенденция к снижению смертности, достоверно на 12 % снизился суммарный риск смерти или госпитализации; было зарегистрировано на 24 % меньше случаев госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, на 20 % меньше случаев госпитализаций в связи с ишемическими событиями по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы (2,5–5 мг 1 раз в сутки) препарата [10]. Профиль побочных эффектов на фоне лечения не отличался в этих двух группах больных, хотя высокие дозы лизиноприла ассоциировались с несколько большей частотой побочных эффектов (артериальная гипотония и ухудшение функции почек). Тем не менее эти побочные эффекты хорошо контролировались при уменьшении дозы препарата. Кроме того, несмотря на более высокую частоту побочных эффектов при лечении высокими дозами лизиноприла, частота отмены препарата из-за побочных эффектов была одинаковой в обеих группах (т.е. не было обнаружено существенного ухудшения переносимости лечения при использовании высоких доз ингибиторов АПФ) [10]. Следовательно, применение высоких доз ингибиторов АПФ позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных с ХСН в госпитализации. Поскольку значительную часть расходов на лечение пациентов с ХСН составляют затраты на стационарное лечение, применение высоких доз ингибиторов АПФ следует считать экономически оправданным, так как при этом снижается суммарная стоимость лечения [11].

Рекомендовано также назначать ингибиторы АПФ пациентам с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса < 40–45 %). Это подтверждается результатами профилактической части исследования SOLVD: показано значительное снижение смертности у больных с низкой фракцией выброса (< 35 %), но без клинических признаков ХСН, получавших эналаприл [12]. Высокая эффективность ингибитора АПФ в снижении смертности и частоты повторных госпитализаций из-за декомпенсации СН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ после ИМ была показана в исследованиях SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) для каптоприла [13].

Лечение ингибиторами АПФ больных с СН или бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ приводило к снижению риска внезапной сердечной смерти на 20–54 %, хотя внезапная смерть не была первичной конечной точкой [29]. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у этих больных отнесено к I классу рекомендаций и уровню доказательности А [1].

Ингибиторы АПФ рекомендуется назначать также пациентам с диастолической сердечной недостаточностью (т.е. имеющим клинические признаки ХСН при сохраненной систолической функции ЛЖ и нарушении его диастолической функции) [1, 3], поскольку показано, что при длительном применении ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость миокарда, вызывают регрессирование гипертрофии миокарда ЛЖ. Хотя ингибиторы АПФ не доказали своей способности улучшать прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью, однако они способны улучшить клиническую симптоматику и снизить риск госпитализаций [8].

В настоящее время ингибиторы АПФ, безусловно, относятся к препаратам первой линии в лечении ХСН, и неназначение их не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных [3]. Поэтому ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. Ингибиторы АПФ можно не назначать лишь 5–7 % больных с ХСН, у которых имеется непереносимость этих лекарственных средств. Начинать лечение ингибиторами АПФ следует с назначения малых доз препаратов, постепенно увеличивая их (удвоение дозы препарата производится не чаще 1 раза в 1–2 недели при хорошей переносимости). Этот принцип терапии ХСН ингибиторами АПФ позволяет избежать подавляющего большинства побочных реакций, в первую очередь гипотонии [9]. Эти препараты можно назначать больным при уровне систолического артериального давления выше 85 мм рт.ст. При исходно низком АД (85–100 мм рт.ст.) эффективность ингибиторов АПФ сохраняется, поэтому их необходимо назначать, снижая стартовую дозу в 2 раза. При лечении ингибиторами АПФ следует стремиться достичь целевой дозы препарата или максимально переносимой дозы. Стартовые и целевые дозы иАПФ при ХСН указаны в табл. 3.

Во время лечения ингибиторами АПФ также следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В начале лечения возможно некоторое повышение уровней креатинина и калия. Если повышение (креатинин менее 266 мкмоль/л или 3 мг/дл, калий менее 6 ммоль/л) не сопровождается симптомами, то изменения дозы ингибитора АПФ не требуется. Если есть возможность, необходимо отменить нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты), препараты калия, калийсберегающие диуретики. Если уровень креатинина и/или калия остается высоким, необходимо снизить дозу ингибиторов АПФ в 2 раза, при сохранении изменений лечение прекращают.

Выбор конкретного ингибитора АПФ для длительного лечения больных с ХСН имеет большое значение, поскольку известно, что однократный прием лекарственного препарата существенно повышает приверженность больного к лечению. Ингибиторы АПФ различаются по продолжительности действия. С этой точки зрения, предпочтительными (из шести ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью при ХСН) представляются лизиноприл и периндоприл, которые назначают всего 1 раз в сутки, в то время как эналаприл, рамиприл и фозиноприл необходимо принимать дважды, а каптоприл — даже трижды в день.

Таким образом, убедительно доказано, что ингибиторы АПФ при лечении пациентов с ХСН увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности, снижают частоту госпитализаций, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни. Очевидно, что ингибиторы АПФ являются эффективными препаратами для лечения ХСН, поэтому требуется более активное применение их в клинической практике.

Применение ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда

Применение ингибиторов АПФ при ОИМ вызывало наибольшие споры экспертов: обсуждались в первую очередь проблемы эффективности и безопасности этих препаратов, сроки начала лечения, путь введения препаратов (перорально или парентерально), группы больных, которым показано лечение. В настоящее время проведено достаточное количество исследований, по результатам которых можно дать практические рекомендации о применении ингибиторов АПФ при ОИМ.

Целесообразность назначения ингибиторов АПФ в ранние сроки ОИМ (< 24–36 ч) изучалась в нескольких крупных исследованиях: CONSENSUS-2, ISIS-4, GISSI-3, CCS-1. Так, в исследовании GISSI-3, включавшем 19 000 больных с ОИМ, лизиноприл назначался в первые 24 ч от начала симптомов на срок 6 недель [14]. У пациентов, получавших лизиноприл, отмечены достоверное снижение смертности и меньшая частота развития тяжелой дисфункции ЛЖ. Улучшение показателей выживаемости и заболеваемости сохранялось и через 6 месяцев после прекращения 6-недельного курса лечения. Результаты GISSI-3 согласуются с данными крупных клинических исследований (ISIS-4, CCS-1, SMILE), проведенных для других ингибиторов АПФ (каптоприл, зофеноприл). В метаанализе этих исследований обобщены результаты лечения ингибиторами АПФ более чем 100 000 больных с ОИМ в первые 24–36 часов. Ингибиторы АПФ достоверно снижали смертность при их назначении в ранние сроки ОИМ (< 24–36 ч) только в группе пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (при инфаркте миокарда передней стенки, сниженной фракции выброса ЛЖ, наличии сердечной недостаточности) [15]. Благоприятный эффект составил 10 спасенных жизней на 1000 пролеченных ингибиторами АПФ больных в течение 4–6 недель. Отмечено отсутствие влияния этих препаратов на смертность у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском (ССР). В рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается, что ингибиторы АПФ должны назначаться перорально в первые 24–36 часов после развития ОИМ только у пациентов без артериальной гипотонии, с высоким ССР, начинать лечение следует с низкой дозы препарата, увеличивая ее постепенно под контролем АД и функции почек (рис. 1) [1, 16, 17]. Выбор конкретного ингибитора АПФ кажется менее важным, чем само принятие решения о назначении этой группы препаратов. Лизиноприл имеет профиль эффективности и переносимости у больных с ОИМ, схожий с другими ингибиторами АПФ, может назначаться однократно в сутки, что, безусловно, делает его применение наиболее удобным.

Назначение ингибиторов АПФ спустя 48 часов от начала заболевания (ОИМ) более безопасно, чем в ранние сроки, и изучено в крупных исследованиях (SAVE, TRACE, AIRE) [6, 13, 18]. В метаанализе этих исследований показано достоверное снижение смертности в группе больных с высоким ССР (СН или бессимптомное снижение ФВ < 45 %), получавших длительное лечение (2–6 лет) ингибиторами АПФ [19]. Благоприятный эффект составил 57 спасенных жизней на 1000 пролеченных ингибиторами АПФ в течение 2–6 лет больных. Помимо этого, лечение ингибиторами АПФ больных с ОИМ снижало риск развития сердечной недостаточности (при бессимптомной систолической дисфункции), риск повторного ИМ, частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Таким образом, ингибиторы АПФ доказали свою пользу при назначении больным с ОИМ и поэтому были включены в рекомендации по лечению ОИМ [16].

Применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии

Ингибиторы АПФ широко используются для лечения АГ. В многочисленных исследованиях доказана высокая эффективность ингибиторов АПФ как для снижения АД, так и для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с эссенциальной АГ. В метаанализе 4 плацебо-контролируемых исследований обобщены результаты лечения ингибиторами АПФ артериальной гипертензии более чем у 12 000 больных, в основном с ИБС: отмечено снижение риска развития инсульта на 30 %, основных сердечно-сосудистых исходов — на 21 % [20]. Однако в клинической практике наряду с новыми и более дорогими группами гипотензивных препаратов (ингибиторы АПФ и антагонисты кальция) применяются более дешевые «старые» препараты — диуретики и β-адреноблокаторы, для которых также доказана их способность эффективно контролировать АД и уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений. Возникает вопрос о сравнительной эффективности различных групп гипотензивных препаратов, а также о том, у каких пациентов экономически оправданно использовать более дорогие ингибиторы АПФ для очень длительной (практически пожизненной) гипотензивной терапии.

При сравнении ингибиторов АПФ с антагонистами кальция у больных с АГ (STOP-Hypertension-2 и ABCD) подтверждены достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда на фоне лечения ингибиторами АПФ, тенденция к снижению риска развития ХСН и не обнаружено различий по частоте инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности [21, 22]. Диуретики и β-адреноблокаторы в уменьшении заболеваемости и смертности оказались так же эффективны, как и ингибиторы АПФ (STOP-Hypertension-2, UKPDS) [21]. Исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), включавшее 33 357 больных с АГ, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска развития осложнений ИБС (перенесенный ИМ, гипертрофия левого желудочка по ЭКГ или ЭхоКГ, СД 2-го типа, курение, уровень липопротеидов высокой плотности менее 0,91 ммоль/л), показало, что у пациентов с высоким ССР ингибитор АПФ лизиноприл, антагонист кальция амлодипин и диуретик хлорталидон в равной степени снижали смертность от сердечно-сосудистых причин и общую летальность, а также уменьшали частоту нефатального ИМ [23]. Значительный интерес представляют результаты этого исследования, касающиеся динамики параметров углеводного, липидного и электролитного обмена на протяжении 4-летнего гипотензивного лечения. Диуретик хлорталидон в сравнении с ингибитором АПФ лизиноприлом оказался хуже по всем позициям, вызывая большее количество метаболических сдвигов. Учитывая необходимость длительной (практически пожизненной) терапии АГ, метаболическая нейтральность лизиноприла (как и всей группы ингибиторов АПФ) является его существенным преимуществом над хлорталидоном при сравнимой эффективности.

При выборе препарата для начальной терапии АГ необходимо учитывать весь спектр имеющихся у пациента факторов риска и сопутствующих заболеваний (табл. 4). Доказаны преимущества ингибиторов АПФ перед другими группами гипотензивных препаратов у пациентов с ХСН, СД, метаболическим синдромом и высоким ССР.

Выраженная гипотензивная активность ингибиторов АПФ в сочетании с доказанным положительным влиянием на выживаемость, частоту госпитализаций, клиническую симптоматику и качество жизни делает их препаратами первой линии терапии АГ не только у больных с клинически выраженной ХСН, но и у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ и после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда [24]. Необходимо подчеркнуть, что достижение целевых цифр АД у этих пациентов не является конечным этапом в подборе дозы препарата. Если используемая дозировка ниже, чем рекомендованная для лечения ХСН, то особенно важным является продолжение титрования ингибитора АПФ до достижения целевой дозы [1, 3]. Примерный алгоритм лечения АГ у больных с ХСН представлен на рис. 2.

При лечении АГ у больных с СД оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Следует подчеркнуть, что поскольку СД является важным фактором сердечно-сосудистого риска, целевые цифры АД ниже у больных с СД (менее 130/85 мм рт.ст.), чем у пациентов без диабета (менее 140/90 мм рт.ст.).

Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только обладают высокой гипотензивной активностью, но и оказывают выраженный нефропротективный эффект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии), а также благоприятные метаболические эффекты (улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину). При сравнении эффекта лизиноприла и манидипина (дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения) у больных с АГ и СД 2-го типа отмечено, что при одинаковом снижении АД выраженность нефропротективного действия лизиноприла была больше (оценивалась по снижению микроальбуминурии) [25].

В исследовании EUKLID (European Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes study) отмечено, что длительное применение (24 месяца) ингибитора АПФ лизиноприла у больных с СД 1-го типа значительно уменьшало микроальбуминурию и тяжесть ретинопатии, даже у больных с нормальными цифрами АД [26]. При необходимости комбинированной терапии АГ у больных с СД рационально является комбинация с верапамилом пролонгированного действия (недигидропиридиновый антагонист кальция с доказанным нефропротективным эффектом), небивололом (селективный β-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, метаболически нейтральный) и индапамидом (тиазидоподобный диуретик, метаболически нейтральный) (рис. 3) [27].

Сочетание артериальной гипертензии и метаболического синдрома значительно увеличивает ССР. Естественно, что при лечении таких больных требуются гипотензивные препараты, обладающие благоприятными метаболическими эффектами. К ним относятся в первую очередь ингибиторы АПФ (повышают чувствительность периферических тканей к инсулину), антагонисты кальция (метаболически нейтральны), агонисты имидазолиновых рецепторов (повышают чувствительность тканей к инсулину, повышают секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой). Лизиноприл — единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани, что делает его предпочтительным при лечении больных с ожирением и метаболическим синдромом [28]. У этих пациентов вместе с гипотензивными препаратами следует использовать метформин (повышает чувствительность тканей к инсулину). Рациональная комбинированная терапия АГ у больных с метаболическим синдромом представлена на рис. 4.

Таким образом, по мнению экспертов Европейского общества кардиологов, у пациентов, имеющих низкий сердечно-сосудистый риск и не страдающих сердечной недостаточностью, степень снижения АД, достижение целевого АД имеют большее значение, чем выбор определенного препарата. У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, терапия АГ должна начинаться с применения ингибиторов АПФ, или β-адреноблокаторов, или диуретиков (в режиме монотерапии или комбинации препаратов двух первых групп с диуретиками). Ингибиторы АПФ (обычно в комбинации с диуретиками) должны рассматриваться как средства выбора лечения АГ у больных с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией ЛЖ, перенесенным крупноочаговым (Q-образующим) ИМ, СД, метаболическим синдромом [1, 24].

Вторичная профилактика неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с высоким ССР

Длительное лечение ингибиторами АПФ пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом в сочетании с другими факторами риска (АГ, курение, дислипидемия, микроальбуминурия) позволяет благодаря их антиатеросклеротическим свойствам (табл. 1) снизить риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных без ХСН. Это подтверждено в целом ряде исследований последних лет (HOPE, EUROPE, PEACE, ONTARGET, TREND). Так, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), включавшем более 9000 больных с хроническими формами ИБС, перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или СД и другими факторами риска, на фоне длительного приема рамиприла снижалась общая и сердечно-сосудистая смертность, прогрессирование стенокардии и ХСН, потребность в реваскуляризации, развитие СД [30]. Снижение АД в группе больных, получавших ингибиторы АПФ, было небольшим, и результаты лечения не связаны с гипотензивным эффектом рамиприла. Эти данные согласуются с результатами других крупных исследований: EUROPА (для периндоприла), TREND (для квинаприла) и убедительно доказывают кардио- и ангиопротективное действие ингибиторов АПФ, улучшение эндотелиальной функции у больных ИБС и другими формами атеросклероза. Ингибиторам АПФ отводится важное место в ряду препаратов для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Таким образом, изложенные современные представления о месте ингибиторов АПФ в клинической практике помогут врачам в оптимизации тактики лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.