Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Вторая половина XX века ознаменовалась прорывом как в фундаментальных исследованиях в медицине, так и в развитии практической фармакологии. Среди важнейших достижений можно привести разработку циклооксигеназной концепции воспаления, открытие роли хеликобактерной инфекции в патогенезе пептической язвы, понимание роли ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и др. С другой стороны, отмечается скачок в создании новых лекарственных препаратов на основе знания механизма развития болезни. Среди них можно выделить кардиологические препараты, которые не только характеризуются высокой эффективностью и безопасностью, но и позволяют решать проблемы лечения и профилактики таких наиболее значимых патологий, как артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, сердечная недостаточность (СН), острый коронарный синдром. Это в первую очередь такие группы, как ингибиторы ГМГ-коэнзим-А-редуктазы, или статины, селективные β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) или сартаны.

Последняя группа особенно интересна, так как в отношении нее продемонстрировано, как изучение механизма развития патологии привело к созданию препаратов, непосредственно на этот механизм влияющих.

Начало изучения функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) связано с именами двух исследователей — R. Tigerstedt и P. Bergman, которые в 1898 году выделили из почек вещество, названное ими ренином, и связали его действие с регуляцией артериального давления (АД). Этот год памятен еще и тем, что немецким химиком F. Hoffman была открыта ацетилсалициловая кислота. Оба эти открытия привели в дальнейшем к развитию медицины именно в том виде, в котором мы ее знаем теперь [5].

Следующая важная веха связана с выделением, но уже не из экстракта почки, а из почечной артерии при ее пережатии другого, отличного по составу от ренина прессорного агента двумя независимыми лабораториями в Аргентине (E. Mendez) и Индианаполисе (I. Page) в 1935 году. Данное вещество получило компилятивное название «ангиотензин» (от ангиотонин + гипертензин). Тогда же был сделан вывод о стимуляции ренином образования ангиотензина — мощного, но короткодействующего вазоконстриктора. Таким образом, именно в это время начала формироваться единая теория, названная в дальнейшем теорией о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Последнее ее звено — альдостерон — было открыто в 1958 году M. Gross, его исследование и позволило красиво завершить данную теорию, обосновав пути поддержания сосудистого тонуса и возникновения артериальной гипертензии (АГ).

В настоящее время концепция РААС представлена в следующем виде. Под воздействием ренина почек, образующегося при снижении АД и гипоксии, обусловленной, например, кровопотерей, ангиотензиноген (полипептид, не обладающий прессорной активностью) гидролизуется, образуя также неактивный декапептид — ангиотензин I, который в дальнейшем под действием ангиотензинпревращающего фермента превращается уже в ангиотензин II — октапептид, являющийся высокоактивным соединением, реализующий свои эффекты через специфические ангиотензиновые (АТ) рецепторы. При этом наблюдается сильное сосудосуживающее действие, быстрое повышение АД, повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона, вызывающего повышение реабсорбции натрия и воды и симпатическую активацию. Все эти эффекты также способствуют развитию гипертензии [7, 8].

В дальнейшем ангиотензин II с помощью различных аминопептидаз метаболизируется с образованием активных метаболитов, также участвующих, хотя и в меньшей степени, в различных физиологических процессах.

Помимо компонентов РААС, циркулирующих в системном кровотоке, имеются тканевые, которые обеспечивают долгосрочные эффекты на сосудистый тонус, вызывают такие изменения во внутренних органах-мишенях, как гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, пролиферативные изменения сосудистой стенки, стимулируют развитие атеросклероза, активируют факторы роста [7, 8].

Кроме классического пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II при помощи АПФ, существует дублирующая система с участием различных протеаз, основными в которой являются химазы. Если в системном кровотоке преобладает путь метаболизма ангиотензинов с участием АПФ, то в тканях преобладает химазный путь. Поэтому эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов (например, в миокарде), не могут быть полностью нивелированы только при применении ингибиторов АПФ. Этим также может объясняться феномен «ускользания» эффекта при их длительном применении.

В настоящее время установлено, что существует несколько подтипов АТ-рецепторов (АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 и др.), располагающихся в различных органах и тканях. Наибольшее значение имеют подтипы АТ1 и АТ2. Негативные эффекты ангиотензина II в основном реализуются посредством его воздействия на АТ1-рецепторы. В первую очередь это вазоконстрикция, как прямая, так и за счет стимуляции образования других вазоактивных веществ (вазопрессина, эндотелина, катехоламинов), дальнейшая стимуляция образования ренина за счет спазма почечных артериол, ремоделирование сердца и сосудов вследствие пролиферации гладкомышечных клеток, гипертрофия миокарда и др. Эти эффекты лежат в патогенезе таких болезней, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сосудистые поражения головного мозга, нефроартериолосклероз и др.

Значение стимуляции АТ2-рецепторов в настоящее время еще до конца не выяснено. Предполагается, что при этом возникают эффекты, противоположные таковым при стимуляции АТ1-рецепторов (вазодилатация, подавление сосудистой пролиферации и т.д.). Известно, что число АТ2-рецепторов резко увеличивается при повреждении органов и репаративных процессах, например, при инфаркте миокарда.

Как уже было сказано, знание функционирования РААС привело к созданию лекарственных препаратов, влияющих на ее различные звенья, с целью предотвратить развитие неблагоприятных эффектов при патологической стимуляции. В настоящее время активно изучаются и используются три группы препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II АТ1-типа и альдостероновые антагонисты, первый из которых — спиронолактон вследствие своего действия «наверху» патологического процесса и низкой терапевтической активности не нашел широкого применения при лечении АГ и СН.

Вопреки распространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин (D. Pals с соавт.). Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект подчас непредсказуем. Долгие годы он присутствовал в учебниках как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижения экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [5].

Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был ингибитор АПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. Примечательно, что в первую очередь его гипотензивный эффект сравнивался с саралазином. Надо отметить, что так называемый второй препарат в группе ингибиторов АПФ — эналаприл был создан всего на год позже, в 1980 году. С этого времени и началось триумфальное шествие ингибиторов АПФ. Они стали широко использоваться сначала для лечения АГ, а затем и сердечной недостаточности [1].

Второй препарат в группе БРА — лозартан был синтезирован лишь в конце 90-х годов XX века (D. Carini, J. Duncia). Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ1-рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, названные сартанами, обладающие определенными преимуществами при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, но лозартан и по сей день является широко применяемым препаратом. Это обусловлено как тем, что он наиболее изучен, так и тем, что для него показаны некоторые особые эффекты.

В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
— бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
— небифениловые производные тетразола (телмисартан);
— небифениловые нететразолы (эпросартан);
— негетероциклические соединения (валсартан).

Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии обусловливают различия в действии препаратов на организм, в частности то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом.

Какие клинические эффекты присущи сартанам и делают их в настоящее время одной из самых перспективных групп в кардиологии и не только?

Гипотензивный эффект

Гипотензивное действие напрямую вытекает из механизма действия сартанов, и поэтому АГ является первым и одним из основных показаний к применению БРА.

Многочисленные крупные рандомизированные клинические исследования показали, что каких-либо значительных преимуществ любой класс антигипертензивных препаратов из 6 рекомендуемых ВОЗ не имеет. При достижении целевого АД их эффективность по влиянию на конечные сердечно-сосудистые точки вполне сопоставима. Даже если в отдельных исследованиях и были получены преимущества для какой-либо группы препаратов или отдельного препарата в конкретной группе, то они нивелируются при проведении крупных исследований или метаанализа. Другими словами, любой современный гипотензивный препарат в адекватной дозе при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю АД и влиянию на сердечно-сосудистые события. Принципиальные различия антигипертензивных препаратов заключаются, во-первых, в их различной переносимости, а во-вторых, в их побочных эффектах на другие органы и системы. Данные различия позволяют найти каждому их них свою нишу для использования, индивидуализировать их применение [3, 4].

Какие же преимущества по сравнению с другими классами имеются у БРА при лечении АГ? Самое главное их преимущество — это значительно лучшая переносимость. Они гораздо реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию в отличие от таких лидеров в лечении АГ, как β-адреноблокаторы. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов — ингибиторов АПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека. Сартаны действуют вне зависимости от возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики, что также выгодно отличает их от других классов антигипертензивных препаратов.

Одной из причин меньшей популярности БРА является их как бы менее выраженный гипотензивный эффект. Это легко опровергается результатами клинических исследований. Дело в том, что максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения — этот срок колеблется от 2 до 4–5 недель в зависимости от препарата. Зато этот эффект является стойким, а толерантность или «ускользание» наблюдаются значительно реже, чем при применении ингибиторов АПФ или β-адреноблокаторов.

Насколько квалификация врача и его умение пользоваться современными лекарственными препаратами важны для эффективного лечения АГ, демонстрирует популяционное исследование T.D. Giles и соавт. (2003). В открытом исследовании телмисартана участвовали 703 врача первичного звена здравоохранения. Было показано, что если производить титрование дозы препарата в зависимости от уровня АД, то контроля гипертензии можно достичь у большинства пациентов, в том числе и у тех, у кого предшествующая гипотензивная терапии была неэффективна. Длительность наблюдения составила всего 6 недель, что является сопоставимым со сроком наступления терапевтического эффекта. Это исследование демонстрирует, что сартаны являются инструментом прежде всего для осторожного, вдумчивого амбулаторного врача [7].

В первую очередь сартаны всегда сравнивают по эффективности с их конкурентами по действию на РААС — ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований, увы, неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт. (2008), показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и ингибиторами АПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий в развитии основных сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и ингибиторами АПФ во влиянии на качество жизни, уровни липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. Однако при применении ингибиторов АПФ была отмечена более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2 % соответственно), что, возможно, приводило и к более частому отказу от лечения [10].

Эффекты БРА при сердечной недостаточности

В патогенезе развития СН уже на ранней стадии имеют значение нарушения равновесия РААС и симпатоадреналовой системы, активация образования вазоактивных нейрогормонов, вазопрессина, брадикинина, простагландинов. Эти изменения в начале заболевания являются компенсаторными и призваны поддержать нормальный сердечный выброс. При дальнейшем развитии СН они способствуют развитию ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Современная концепция лечения СН в первую очередь призвана нормализовать функционирование систем гомеостаза, предотвратить прогрессирование болезни и защитить органы-мишени.

Существующие рекомендации по лечению СН наряду с сердечными гликозидами, диуретиками, β-адреноблокаторами включают и средства, влияющие на РААС, — ингибиторы АПФ и сартаны.

Теоретически преимущества действия БРА заключаются в более селективном подавлении РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН. Практическим аспектом является их лучшая переносимость, что выражается в более редком развитии как сухого кашля, так и гипотензии.

Положительный эффект БРА при СН был продемонстрирован в исследованиях Val-ELITE, HeFT, RALES, MERIT-HF, CHARM, VALIANT и др.

Необходимо отметить, что оценка преимуществ сартанов или ингибиторов АПФ при лечении СН не однозначна. Результаты клинических исследований по сравнительной эффективности противоречивы. В то же время наилучшие результаты получены при сочетании препаратов обеих групп и еще более оптимистичные — при сочетании с β-адреноблокаторами и альдостероновыми антагонистами. Сейчас все больше стал использоваться принцип «полной блокады» РААС и симпатоадреналовой системы при лечении СН, который, по-видимому, является наиболее патогенетически оправданным [3, 12].

Нефропротективное действие

Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными состояниями, свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развитии хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией при сахарном диабете, поражении почек в рамках АГ и другими состояниями уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов и необходимость проведения гемодиализа.

В настоящее время нефропротективный эффект ингибиторов АПФ считается доказанным. Что касается БРА, однозначного мнения пока нет.

Существует несколько рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших действие БРА у пациентов с АГ в сочетании с диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL было показано, что применение лозартана по сравнению с плацебо вызывает снижение протеинурии на 35 %, частоты увеличения более чем в 2 раза уровня сывороточного креатинина — на 25 % и риска развития терминальной почечной недостаточности — на 28 %. Сходные результаты в отношении другого БРА — ирбесартана были получены в исследованиях IDNT и IRMA 2.

Существуют два метаанализа, проведенных J.P. Casas и соавт., R. Kunz и соавт. и опубликованных в 2005 и 2008 году соответственно. В первом исследовании анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и сахарным диабетом 2-го типа и без него, включенных в 127 испытаний различного дизайна по оценке влияния антигипертензивных препаратов на почечные конечные точки (появление и прогрессирование протеинурии и микроальбуминурии, сроки возникновения терминальной почечной недостаточности, потребность в гемодиализе и пересадке почки и др.). Было выявлено, что как ингибиторы АПФ, так и БРА не имеют особых преимуществ перед другими классами гипотензивных препаратов, а нефропротективный эффект в основном зависит от достижения целевого уровня АД. Авторы делают заключение, что необходимо более тщательное изучение данной проблемы с проведением крупных исследований, непосредственно посвященных оценке функции почек [2].

Второй метаанализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентов с диабетом и почечной патологией, имевших микроальбуминурию или протеинурию, в которых оценивалась эффективность БРА в сравнении с плацебо, ингибиторами АПФ и их комбинациями и другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект БРА и ингибиторов АПФ сопоставим и достоверно отличается от такового у плацебо и антагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии. Каких-либо преимуществ при использовании комбинации ингибиторов АПФ и БРА не было получено вследствие малого числа наблюдений и особенностей дизайна проанализированных исследований [9].

Таким образом, можно сказать, что в целом БРА оказывают защитное действие на почки при АГ и сахарном диабете. Истинное их значение может быть оценено только после получения результатов нескольких крупных рандомизированных клинических исследований, которые ожидаются в ближайшие 5 лет.

Нейроцитопротекция

Выявлено, что БРА играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ. Впервые это было показано в исследовании LIFE. При применении лозартана показана более низкая частота возникновения инсульта по сравнению с β-адреноблокатором атенололом (5,0 и 6,7 % соответственно). Частота регистрации других конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность, инфаркт миокарда) была одинаковой в обеих группах. Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) при применении другого БРА — кандесартана. Кроме этого, его использование улучшало когнитивные функции у пожилых пациентов с АГ [3].

Как считают некоторые исследователи, положительное влияние сартанов на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на AT1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, БРА эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Антиаритмическое действие

Фибрилляция предсердий (ФП) — прогностически неблагоприятный признак у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда, который увеличивает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Было показано, что некоторые БРА способны предотвращать первый и последующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, принимающих кордарон. Впервые это было продемонстрировано в исследовании LIFE, в котором сравнивалось применение лозартана и атенолола [15]. В настоящее время это свойство подтверждено и для кандесартана, валсартана, ирбесартана. Антиаритмический эффект отмечен также у пациентов с СН и пароксизмами ФП.

Вышеперечисленные эффекты БРА, в том числе гипотензивный, защитный при СН, нефро- и нейропротективный, антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом блокады ангиотензиновых рецепторов. В то же время были выявлены интересные данные по влиянию сартанов на, казалось бы, не связанные с функционированием РААС системы и процессы. Это может подтвердить концепцию, согласно которой РААС необходимо воспринимать как универсальную систему, обеспечивающую поддержание гомеостаза организма в целом.

Метаболические эффекты

Тезис о метаболической активности БРА, препаратов, которые a priori признаны метаболически нейтральными, может показаться абсурдным. Тем не менее в клинических исследованиях было показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен.

Наиболее значимы эффекты БРА у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Результаты нескольких завершенных в последнее время экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-γ-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.

В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости сахарным диабетом у пациентов, получающих БРА в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показано для лозартана (LIFE), валсартана (VALUE) и кандесартана в недавно завершенном исследовании CHARM [13, 16].

Со стимуляцией PPAR-γ-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты БРА (снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности).

Гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время показано, что сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучший эффект на уровень мочевой кислоты оказывает лозартан (50–100 мг/сут), затем валсартан (80–160 мг/сут), ирбесартан (150–300 мг/сут) и кандесартан (8–16 мг/сут). Урикозурическое действие БРА сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через АТ1-рецепторы, и у больных подагрой она блокируется лозартаном [11, 13, 14].

Таким образом, БРА обладают комплексным положительным влиянием на метаболический статус у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском.

Влияние на соединительную ткань

Экспериментальные данные, полученные в конце 2006 года, показали, что у мышей с моделью синдрома Марфана применение лозартана приводило к укреплению стенки аорты, предотвращало ее расширение и разрыв. Лозартан также способствовал восстановлению мышц при экспериментальной модели другого наследственного заболевания — миодистрофии Дюшенна. Ученые связывают это со способностью лозартана блокировать трансформирующий фактор роста бета, мощный стимулятор выработки коллагена.

В настоящее время запланированы и проводятся три клинических испытания лозартана у пациентов с синдромом Марфана, в которых изучается его активность по возможному предупреждению развития аневризмы аорты и ее осложнений по сравнению с β-адреноблокаторами атенололом и пропранололом. Результаты исследования ожидаются в 2009–2010 гг.

Таким образом, за свой короткий период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые препараты при лечении таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет. Их действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС в целом.

Среди всей группы БРА наиболее изученным является лозартан. Именно для него показаны эффекты по предотвращению сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта), нефропротективный эффект, положительное влияние на метаболизм и прочее. В настоящее время лозартан представлен в виде многочисленных генериков, качество которых прежде всего определяется следованием стандартам GMP при их производстве. Среди них можно выделить препарат под торговым наименованием Лориста, производимый компанией КRКА, одним из общепризнанных лидеров в производстве генериков.

Впервые опубликовано
в «Русском медицинском
журнале. Кардиология», 2008,
Т. 16, № 11. Печатается
с разрешения редакции