Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — самые назначаемые препараты среди всех групп антигипертензивных средств. Очевидно, это связано с широким перечнем показаний к лечению ИАПФ. При этом круг сердечно-сосудистых заболеваний не ограничивается кардиологическими проблемами (ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (СН), коронарный синдром, гипертрофия левого желудочка). Согласно известным Британским рекомендациям (BHP, 2006), ИАПФ являются препаратом первого ряда выбора при АГ у лиц в возрасте до 55 лет ввиду высокой вероятности ренинового механизма причины развития гипертензии. Рекомендации Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии (2008), как и зарубежные аналоги, предполагают назначение ИАПФ при инсульте, транзиторной ишемической атаке, диабете (диабетической болезни почек) и поражениях почек. Следует подчеркнуть, что назначение ИАПФ при диабете и хронических заболеваниях почек не требует наличия гипертензии. Диабетическое поражение почек уже на стадии микроальбуминурии является показанием для использования ИАПФ. Вероятно, еще до появления микроальбуминурии при наличии гиперфильтрации, определяемой с помощью пробы Реберга — Тареева (а не по расчетным формулам MDRD и C-G), уже обосновано назначение ИАПФ. Аналогичная ситуация наблюдается при хронических заболеваниях почек: протеинурия любой степени выраженности, не сопровождающаяся АГ, является показанием к лечению ИАПФ.

Наиболее частые показания к назначению ИАПФ:
— заболевания с наличием (без наличия) артериальной гипертензии (АГ): сердечно-сосудистые (ИБС, СН, инфаркт, инсульт, транзиторная ишемическая атака), сахарный диабет 1-го и 2-го типов, хронические заболевания почек;
— изолированные синдромы: АГ, особенно в возрасте до 55 лет, микроальбуминурия/протеинурия, атеросклероз (сонных артерий, почечных артерий).

Многообразие состояний и заболеваний, при которых оправданным и эффективным является назначение ИАПФ, обусловлено: 1) механизмом действия ИАПФ; 2) точкой приложения ИАПФ. До настоящего времени непосредственное ингибирование ангиотензинпревращающего фермента, очевидно, остается клинически более привлекательным, чем назначение блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) или прямых ингибиторов ренина. Точка приложения ИАПФ (крупные или мелкие сосуды, циркулирующий или тканевый ангиотензин) определяет эффективность при столь широком круге заболеваний и синдромов. Эти механизмы формируют классово-специфический эффект всех ИАПФ. Вместе с тем способность ИАПФ ингибировать ангиотензин в просвете сосудов, сосудистой стенке и тканях — одна из видоспецифических особенностей конкретных ИАПФ. И, вероятно, причина состоит не только в гидро- и липофильности препарата. Известно, что каптоприл, лизиноприл и в меньшей мере эналаприл являются гидрофильными молекулами и оказывают быстрый антигипертензивный эффект, в то время как периндоприл, рамиприл, моноприл и моэксиприл — липофильные препараты, характеризующиеся выраженным органопротекторным действием. Однако результаты исследования DETAIL свидетельствуют, что эналаприл оказывает значимое и более предпочтительное, чем БРА, ренопротекторное действие при диабетической нефропатии (органопротекторный эффект гидрофильного ИАПФ), а периндоприл (липофильный АПФ) проявляет выраженное действие на центральную гемодинамику, формируя уникальный эффект снижения центрального аортального давления (ASCOT-CAFE). Сбалансированность фармакологических свойств отдельных ингибиторов АПФ нередко приводит к отсутствию гипотензии первой дозы (периндоприл, спираприл), что важно в начальном периоде лечения или формировании его отдаленных результатов, например, снижения уровня смертности при стабильной ИБС (рамиприл, периндоприл). Таким образом, особенности молекул отдельных ИАПФ дают им определенные преимущества вне классово-специфических эффектов.

В большинстве случаев монотерапия ИАПФ не является достаточной. Согласно ESH/ESC (2007), признана удачной комбинация ИАПФ с диуретиками и/или антагонистами кальция. При сочетании с тиазидными диуретиками, повышающими уровень ренина, ИАПФ в определенной мере уменьшают этот нежелательный эффект. Вероятно, тиазидоподобные (индапамид, ксипамид) и петлевые (торасемид, фуросемид) диуретики предпочтительнее использовать в комбинации с ИАПФ. Примеров более эффективного применения комбинации «ИАПФ + антагонист кальция» немало: ASCOT (периндоприл + амлодипин), Nephros Study (фелодипин + рамиприл). Так, в исследовании Nephros Study у пациентов с недиабетической хронической болезнью почек (ХБП) без лечения наблюдалась потеря скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 10–12 мл/мин/год. Комбинированная терапия ИАПФ и антагонистом кальция (фелодипином) продемонстрировала замедление снижения СКФ до 3,2 мл/мин/год, что было более эффективно, чем монотерапия отдельными препаратами (рамиприлом — до 4,7 мл/мин/год и фелодипином — до 4,8 мл/мин/год).

Комбинация «ИАПФ + диуретик + антагонист кальция» показана при резистентной гипертензии. Рекомендации АНА (2008) предполагают при этом назначение одного из препаратов на ночь с целью уменьшения рисков неблагоприятных утренних сердечно-сосудистых событий. ИАПФ входят в комбинацию препаратов (вазодилататоры, диуретики и β-блокаторы) при злокачественной гипертензии, в лечении гипертензивных кризов, а также в терапии АГ у детей и подростков. Небольшие дозы периндоприла составляют эффективную комбинацию с индапамидом в лечении АГ у людей пожилого возраста. Комбинированная терапия ИАПФ + диуретик (HYVET, 2008) или ИАПФ + антагонист кальция (ACCOMPLISH, ASCOT) является эффективной и безопасной у лиц пожилого возраста. Напротив, сочетание ИАПФ + БРА приводит к увеличению рисков и не имеет дополнительных преимуществ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска в возрасте старше 55 лет в связи с усугублением проявлений ишемической нефропатии (ONTARGET).

Помимо доказательных данных, полученных для отдельных представителей ИАПФ, видоспецифические эффекты обусловлены фармакокинетикой препаратов. В последнее время большое внимание уделяется состоянию функции почек как органа, определяющего клиренс медикаментозных средств. Почки имеют самую богатую в организме капиллярную сеть, т.е. являются великолепным плацдармом для действия ИАПФ. В связи с этим ИАПФ, которые преимущественно выводятся через почки, формируют более выраженные клинические эффекты. Сегодня не вызывает сомнения то, что почечный путь элиминации ИАПФ наделяет их выраженным свойством снижать артериально давление (АД) и протеинурию. И напротив, для достижения ренопротекторного (антипротеинурического эффекта) у гипо- и нормотензивных пациентов используют препараты с преимущественно печеночным путем выведения (моэксиприл, спираприл, фозиноприл) (рис. 1).

Помимо инструкций к препаратам, в 2004 году ESC было предложено уменьшение дозы ИАПФ при достижении уровня креатинина крови более 221 мкмоль/л (СКФ < 50 мл/мин) или гиперкалиемии более 5,0 ммоль/л. При этом допускается повышение уровня креатинина до 266 мкмоль/л и калия до 6 ммоль/л в начале терапии ИАПФ, что требует наблюдения. Для зофеноприла, спираприла и фозиноприла (а также не вошедших в эти рекомендации моэксиприла и трандолаприла) не требуется коррекции дозы при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин. Уменьшение дозы ИАПФ либо перевод на препарат с печеночным путем выведения, очевидно, может привести к уменьшению антигипертензивного и антипротеинурического эффектов, являющихся основой ренопротекции. Отметим, что для достижения максимальной ренопротекции (антисклеротического действия) считается необходимым титрование дозы ИАПФ до максимально переносимой — толерантной.

Считается, что кардиальные риски повышаются при уровне креатинина более 107 мкмоль/л у женщин и более 115 мкмоль/л у мужчин, что соответствует снижению СКФ менее 90 мл/мин. Наличие АГ независимо от ее степени, сопровождающееся поражением почек как органа-мишени, соответствует 2-й степени АГ. Таким образом, даже при 1-й степени АГ (140–159/90–99 мм рт.ст.) наличие микропротеинурии или повышение уровня креатинина позволяют диагностировать 2-ю степень АГ.

При повышении уровня креатинина крови более 133 мкмоль/л у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин следует говорить о снижении СКФ менее 60 мл/мин, что при длительности этого состояния более 3 месяцев указывает на наличие ХБП. Обратимость почечного процесса возможна в диапазоне СКФ 60–90 мл/мин, тогда вместо термина ХБП допустимо использовать обобщающее понятие «хроническое заболевание почек». Вероятно, сохранению функции почек в диапазоне СКФ 60–90 мл/мин могут способствовать высокие дозы ИАПФ или препараты с почечным путем выведения. В частности, такие подтверждения мы находим для рамиприла и периндоприла.

Как при этом поступать с риском гиперкалиемии, когда применение калийсберегающих диуретиков является показанным для усиления подавления ренин-альдостероновой системы? Потенциально опасными следует считать дозы альдостерона свыше 25 мг/сут, рисковой группой — мужской пол старше 70 лет, наличие сахарного диабета. В этом случае оправданным является использование дозы альдостерона (6,25–12,50 мг/сут) и, вероятно, эплеренона.

Известно, что сочетание ИАПФ и БРА способствует более жесткому контролю АД и выраженному снижению протеинурии (рис. 2).

Результаты исследования ONTARGET показали, что комбинацию «ИАПФ + БРА» следует очень осторожно использовать у пациентов в возрасте старше 55 лет из-за риска усугубления ишемической нефропатии. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что такая комбинация может чаще приводить к развитию васкулитов мелких артерий носовой полости и появлению болей в ногах при скрытой венозной недостаточности, а также к известному побочному действию — нарушению ощущения запахов и притуплению вкусового восприятия пищи.

Монотерапия ИАПФ и в большей мере комбинированное лечение направлены на достижение целевого АД. Исследование Hypertension Optimal Treatment, проводившееся в 26 странах в течение 5,5 года у 18 790 пациентов со средним возрастом 61,5 года при исходном диастолическом АД 100–115 мм рт.ст., позволило установить уровень целевого диастолического АД, при котором максимально снижается риск сердечно-сосудистых осложнений, — 83 мм рт.ст. У пациентов с сахарным диабетом это привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 51 %. В этом исследовании большинство пациентов получали терапию ИАПФ + антагонист кальция (фелодипин). Исследование ESH/ESC (2007) предполагает, что наличие сахарного диабета или поражения почек определяет необходимость целевого АД менее 125/75 мм рт.ст. Наиболее часто маркерами повреждения почек считают любую степень протеинурии, снижение СКФ, а в нефрологии — и наличие анемии. Если следовать EBPG (2006), KDOQI (2007), анемией является снижение уровня гемоглобина у мужчин менее 135 г/л, женщин и детей — менее 120 г/л. Вероятно, оптимальным следует считать диастолическое АД 75–83 мм рт.ст. Систолическое АД, очевидно, тоже имеет диапазон величин, характеризующихся минимальными кардиоваскулярными рисками. Известно, что систолическое АД определяет U-образную зависимость неблагоприятных сердечно-сосудистых рисков, возрастающих при снижении систолического АД менее 110 мм рт.ст. Таким образом, вероятно, рациональным является придерживаться целевого АД 110–125/75–83 мм рт.ст.

Исходя из вышеизложенного можно сформулировать следующие практические рекомендации:
— рассматривая необходимость назначения антигипертензивной терапии, обратите внимание, имеют ли место признаки повреждения почек. О наличии хронической патологии почек наиболее часто свидетельствуют любая степень микроальбуминурии или протеинурии, повышение уровня креатинина крови свыше 107 мкмоль/л у женщин и более 115 мкмоль/л у мужчин, снижение уровня гемоглобина менее 135 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин, диастолическое АД более 90 мм рт. ст.;
— наличие признаков поражения почек предполагает первоочередной выбор ИАПФ среди других антигипертензивных препаратов. При уровне СКФ более 60 мл/мин, вероятно, предпочтение следует отдавать ИАПФ с почечным путем выведения, медленно (в течение месяца) титруя дозу до максимально переносимой, с трехкратным контролем уровня креатинина крови и калия каждые 2 недели. Вероятно, предпочтительным является вечерний или двукратный прием ИАПФ с целью снижения риска утренних кардиоваскулярных катастроф;
— эффективной для достижения целевого АД 110–125/75–83 мм рт.ст. при наличии признаков поражения почек является комбинация ИАПФ с антагонистом кальция (фелодипином, лерканидипином) и/или тиазидоподобным диуретиком (индапамидом, ксипамидом) либо периодическим приемом торасемида.