Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

В современной кардиологии применение статинов является одним из самых распространенных видов терапии, поэтому совершенно оправданным является обсуждение прежде всего не их абсолютно доказанного и клинически значимого гиполипидемического действия, а совокупного, стереоскопического влияния на развитие и прогрессирование основных сердечно-сосудистых патологических процессов, которые сопровождает и нарушение липидного обмена. На современном этапе особенно остро стоит проблема обоснования популяционных и элективных стратегий применения статинов в реальной жизни: с учетом наличия множества разнородных коморбидностей, суммации фармакодинамического эффекта препаратов различных классов, фармакоэкономических противоречий при применении больших и малых доз, брендов и генериков. Таким образом, актуальным является рассмотрение таких вопросов, как современные популяционные и индивидуальные липидные цели статинотерапии, значимость дополнительных липидных и нелипидных критериев эффективности лечения, вопрос выбора и дозирования препарата для длительной терапии, социальная обоснованность первичной и вторичной популяционной профилактики, границы и обоснованность широкого применения статинов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, кроме атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа, и сердечной недостаточности, определение плейотропных эффектов при наличии коморбидностей и оперативных вмешательств, профилактике тромбоэмболических осложнений.

Статины вошли в терапию прежде всего как наиболее мощный класс гиполипидемических препаратов и остаются таковыми и сегодня. Наиболее весомый по количеству проанализированных исследований, длительности сроков наблюдения проспективный метаанализ клинической эффективности статинов был опубликован СТТ группой и охватил 90 056 пациентов, получавших эти препараты в контролированных условиях в среднем около 5 лет [1]. Было неопровержимо доказано, что постоянное (более 1 года) лечение статинами при условии снижения уровня ХС ЛПНП не менее чем на 1 ммоль/л уменьшает общую смертность на 12 %, смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) — на 19 %, частоту ИБС и нефатального ИМ — на 33 %, фатального и нефатального инсульта — на 17 % (не учащая геморрагический инсульт), частоту любых реваскуляризаций — на 24 %, любых сосудистых катастроф — на 21 % независимо от наличия СД и артериальной гипертензии (АГ). Абсолютная польза статинотерапии, учитывая десятки миллионов пациентов, также выглядит впечатляюще. Так, при вторичной профилактике статинами число всех основных сосудистых событий на 1000 больных снижается на 48, коронарных событий — на 30, инсультов — на 8. Результаты первичной профилактики выглядят скромнее: соответственно 25, 18 и 5 событий. Таким образом, прогностическая эффективность статинотерапии сегодня в большинстве случаев может быть корректно, доступно и даже индивидуально оценена по динамике содержания атерогенного ХС ЛПНП и достижению липидных целей терапии. Итак, статин, чтобы быть индивидуально максимально эффективным, должен снижать уровень ХС ЛПНП не менее чем на 1 ммоль/л в абсолютных величинах и не менее 30 % в относительных независимо от исходного.

Статин, который позволяет добиться достижения липидных целей лечения, согласно данным метаанализа, является эффективным и в достижении клинических целей.

Статины эффективны в лечении всех больных с сосудистой патологией, включая пациентов с сахарным диабетом, однако интенсивность их позитивного воздействия убывает в ряду ИБС — цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — заболевания периферических артерий (ЗПА).

Согласно данным исследований REVERSAL и ASTEROID, в которых использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS) для прямого контроля состояния сосудистой стенки и объема атеромы, достижение максимального снижения уровня ХС ЛПНП сопровождается достоверными признаками регрессирования атеромы либо отсутствия ее прогрессирования, что также подтверждает выводы метаанализа.

Однако признание значимости дополнительных критериев оценки эффективности лечения, полученных в общемировых популяционных исследованиях типа INTERHEART, а именно: снижения ХС неЛПВП, повышения уровня ХС ЛПВП, снижения апоВ, СРБ, — усложнило требования к терапии, фактически утвердив ее как антиатерогенную, а не просто гиполипидемическую. Самостоятельная клиническая значимость нелипидных целей в реализации клинической эффективности антиатерогенной терапии статинами совсем недавно была впервые успешно подтверждена в крупномасштабном исследовании JUPITER [2]. Это было плацебо-контролируемое исследование, включившее 17 802 практически здоровых мужчин и женщин с нормальным уровнем ХС ЛПНП, но с уровнем СРБ > 2 мг/л, которые в течение 1,9 года получали либо розувастатин в дозе 20 мг, либо плацебо. Терапия розувастатином достоверно снизила частоту совокупной первичной точки на 44 % в сравнении с плацебо, в том числе нефатального ИМ — на 55 %, нефатального инсульта — на 48 %, риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти  — на 47 %. Интересно отметить, что достижение нелипидных, общих противовоспалительных целей одинаково повлияло на события и кардиального, и церебрального профиля, что не отмечалось при мониторинге только липидных результатов. Это косвенно свидетельствует о возможной большей важности нелипидных механизмов действия статинов при стабилизации атеросклеротических поражений иных сосудистых бассейнов: при ЗПА, ЦВЗ, аорты. Таким образом, примерно каждый 5-й взрослый средних лет (для США это более 7,4 млн чел.), не подлежавший ранее статинотерапии согласно критериям NHANES III, теперь должен был бы ее получить [3]. С другой стороны, это вновь ставит вопрос о стоимости/эффективности первичной профилактики на популяционном уровне. Исследование JUPITER впервые выявило самодостаточность плейотропного эффекта розувастатина для достижения клинических целей лечения у пациентов высокого кардиоваскулярного риска без дислипидемии и показало целесообразность мониторинга этого влияния по уровню СРБ, целевой уровень которого < 2 мг/л. Исходя из наших данных, эти результаты значимы и при вторичной профилактике для общей популяции больных, в том числе с острым коронарным синдромом (ОКС), поскольку среди 3,8 тыс. поступивших в год в центр неотложной помощи г. Днепропетровска уровень общего холестерина (ОХС) у 18 % пациентов находился в пределах 4,0 ммоль/л, несмотря на дестабилизацию ИБС.

Помимо более известного позитивного влияния статинов на воспаление, в том числе иммунное, за счет снижения целого ряда цитокинов и молекул адгезии, активируемых нуклеарным фактором κβ [4], им присуща также способность стабилизировать последующие долговременные протеолитические процессы вследствие модуляции активности металлопротеиназ (ММП), что нами также было подтверждено динамическим зимографическим определением активности ММП2 и ММП9 статинотерапии на протяжении 1 года и более. Полагают, что это один из основных механизмов стабилизации атеросклеротических (АС) бляшек in situ [5]. Еще одним важным механизмом действия является дозозависимая модуляция ангиогенеза от усиления до супрессии [6]. Клиническое значение этого факта также еще полностью неясно, поскольку есть данные об усилении ангиогенеза и дестабилизации АС-бляшек (вот почему, возможно, нужны большие дозы при ОКС). Однако у стабильных больных терапевтические дозы могут способствовать усилению микроциркуляции в ишемизированных зонах за счет ангиогенеза de novo и мобилизации и созревания эндотелиальных прогениторных клеток. Несомненно, важным является и специфический иммуномодулирующий эффект статинов [7, 8]. Возможным и важным дополнительным клиническим последствием этого эффекта, помимо ослабления иммунозависимых механизмов атерогенеза, является устойчивость к инфекции на фоне снижения напряженности воспалительных процессов. Снижая уровень воспаления, статины вторично уменьшают активность апоптоза, однако могут влиять на него и прямо через p21-Rh0 В-белок и снижение уровня факторов роста IGF-1, PDGF. Это может иметь значение для замедления клинических исходов патологических процессов некроза кардиомиоцитов и развития сердечной недостаточности, некроза нейронов и сохранения ментальных функций. Столь же клинически важным является и холестериннезависимый антитромботический эффект препаратов. Статины подавляют процесс конверсии протромбина в тромбин, снижая активность факторов V, VIIa и экспрессию рецептора PAR-1, что ведет к уменьшению количества тканевого фактора, индуктора атеротромбоза и снижению последующего образования начального количества активного тромбина [9]. Тем самым предотвращается критическая точка перехода протромбогенного статуса в активный тромбоз. В единичных работах было показано, что статины могут ослаблять агрегацию тромбоцитов, а также усиливать образование эндогенных простаноидов в стенке желудка, ослабляя негативные последствия антитромбоцитарной терапии [10]. На моделях у животных было показано, что совместное применение статинов и rtPA снижает экспрессию фактора Виллебранда, молекул адгезии и активность матриксных металлопротеиназ [11]. Тем самым улучшается микроциркуляция, предотвращается вторичная микроэмболизация и улучшаются исходы ОКС, любых сердечно-сосудистых оперативных вмешательств. Антитромботический эффект статинов до последнего времени представлял скорее академический интерес и до оглашения субанализа исследования JUPITER о беспрецедентной эффективности профилактики глубокого венозного тромбоза и его последствий, в том числе и ТЭЛА, в широкой (более 17 тыс.) популяции больных казался не столь значимым для реальной практики врачей всех специальностей. И это было в корне неверным, что доказало выступление R. Glynn на АСС в марте 2009 года. Так, в условиях самой современной верификации тромбоза глубоких вен и наличия ТЭЛА разной степени выраженности с помощью УЗИ — допплерографии, венографии, ангиографии, КТ-сканирования, вентиляционно-перфузионного сканирования для верификации ТЭЛА было установлено, что длительный прием розувастатина в дозе 20 мг позволил на 43 % (!) высокодостоверно снизить частоту тромбоза глубоких вен (р = 0,007), как спровоцированного (образ жизни, сопутствующий прием медикаментов и др.), так и спонтанного, без увеличения, риска геморрагических осложнений от проводимого антикоагулянтного лечения. Таким образом, лечебные цели статинотерапии теперь обоснованно включают и профилактику венозного тромбоза дополнительно к артериальному.

Выявление множественных и значимых клинических эффектов статинов неизбежно привело к прогредиентному росту попыток применения препаратов данной группы при все более разнообразных формах и осложнениях сердечно-сосудистых заболеваний.

Особое место в этом ряду занимает проблема лечения сердечной недостаточности. Последние рекомендации по лечению ХСН [12, 13] не содержат каких-либо конкретных указаний относительно статинов, так же как и ХСН не рассматривается отдельно в рекомендациях по гиполипидемической терапии. В то же время на больных с ишемической ХСН должны формально распространяться положения о целевых уровнях проатерогенных липидов. Суждение о потенциальной пользе применения статинов при ХСН основывается на нескольких теоретических положениях. Не исключено, что под влиянием терапии статинами снижение длительности и частоты эпизодов безболевой ишемии миокарда, уменьшение зон гибернированного миокарда может способствовать улучшению региональной и глобальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) и замедлению темпов его ремоделирования. Это подтверждают результаты субанализа нескольких клинических исследований, показавших способность статинов достоверно снижать риск развития ХСН после острого ИМ [14, 15]. Дискутабельным остается также вопрос о связи плазменной концентрации холестерина и прогноза больного с ХСН. Застойные явления, нарушение функции паренхиматозных органов, особенно печени, с утратой ее синтетических свойств, традиционно считаются характерными для синдрома ХСН. Вследствие этого у больных с ХСН даже ишемической этиологии может снижаться, иногда существенно, уровень ХС и ЛПНП. Подобные процессы рассматриваются как негативные прогностические факторы при ХСН любого происхождения [16]. Снижение уровня ХС ассоциируется не только с развитием кахексии, редукцией плазменной концентрации альбумина, но и часто сопровождается печеночно-клеточной недостаточностью с элевацией уровня билирубина и печеночных ферментов [17]. Причем гиполипидемия связывается именно с прогрессирующим нарушением функции печени — известным фактором риска неблагоприятного прогноза у больного с ХСН. В рамках исследования Val-HeFT были получены данные, что низкий уровень общего холестерина или триглицеридов был ассоциирован с ухудшением прогноза, причем эта связь оставалась значимой после коррекции по функциональному классу (ФК) ХСН, уровню мозгового натрийуретического пептида и фракции выброса (ФВ) ЛЖ [18]. С другой стороны, существует немало доказательств, что гиперхолестеринемия может играть важную роль в прогрессировании ХСН совместно с некоторыми гуморальными факторами, такими как снижение уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе, гиперинсулинемия. Комплексное действие этих факторов приводит к стимуляции ангиотензиновых рецепторов, что, в свою очередь, способствует оксидативному стрессу, вазоконстрикции и пролиферации клеток [19]. Исходя из этой теории, повышенный уровень ангиотензина II и гиперхолестеринемия являются синергистами и требуют лечения как ИАПФ и АРА, так и статинами с выраженным гиполипидемическим действием. Что же касается возможного вторичного прооксидантного влияния статинов вследствие редукции Q10, то эти данные очень малочисленны и противоречивы. Неизвестно также, формируется ли клинически значимый дефицит убихинона при лечении статинами в рекомендованных дозах [20]. Еще одним ключевым, но не решенным окончательно является вопрос о влиянии статинов на контрактильность миокарда у больного с ХСН. Ранее было показано, что применение статинов сопровождается регрессированием гипертрофии ЛЖ и незначительным улучшением его систолической функции у больных с артериальной гипертензией и дислипидемией [21]. Основой гипотезы о позитивном влиянии статинов на функцию миокарда при ХСН является восстановление эффективного коронарного кровоснабжения за счет нормализации функции эндотелия [22], а также антипролиферативный и плейотропный потенциал [23]. Приведенные теоретические обоснования были подтверждены в работе [24]: лечение статинами на протяжении 14 недель приводило к достоверному снижению ФК ХСН и повышению ФВ ЛЖ. Однако в специально спланированном для решения этого вопроса контролированном исследовании UNIVERSE были получены противоположные данные. 6-месячное лечение розувастатином 86 пациентов с ХСН ишемической этиологии (NYHA II–IV, ФВ ЛЖ менее 40 %) не привело к каким-либо значительным изменениям со стороны как размеров и геометрии ЛЖ, так и его ФВ [25]. Еще один аспект возможного влияния статинов на патогенетические звенья синдрома ХСН — это модуляция автономной нервной системы, нарушение функционирования которой рассматривается как один из мощных предикторов неблагоприятного прогноза [26]. В эксперименте статины продемонстрировали способность снижать активность РААС и симпатоадреналовой системы [27], восстанавливать чувствительность барорефлекса, ограничивать апоптоз адренергических рецепторов и рецепторов 2-го типа к ангиотензину II [28]. В нескольких коротких и небольших по объему исследованиях было продемонстрировано, что статины способствуют оптимизации вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных с ХСН [29, 30], хотя до сих пор не получен окончательный ответ на вопрос, является ли нормализация ВСР синонимом улучшения клинических результатов. В наших исследованиях годичная терапия статинами в терапевтических дозах у 85 больных с ХСН ишемической этиологии (II–III ФК), помимо коррекции дислипидемии, приводила к нормализации циркадной ритмики ЧСС и АД независимо от сопутствующей терапии β-блокаторами и ИАПФ, улучшала сегментарную сократимость ЛЖ по данным тканевой допплерографии, увеличивала дистанцию 6-минутной ходьбы, что выразилось в отчетливой тенденции к снижению частоты госпитализаций в связи с прогрессированием и декомпенсацией ХСН.

Одним из наиболее важных ретроспективных исследований можно считать анализ результатов Val-HeFT и CIBIS-II, полученных в подгруппах больных, которые принимали либо не принимали статины. В Val-HeFT 2-летняя смертность в группе статинов была достоверно ниже (17,9 против 20,3 %, р = 0,029), хотя сравниваемые подгруппы не отличались по конечно-диастолическому размеру ЛЖ и ФВ ЛЖ, частоте применения ИАПФ. Эффект статинов не зависел от уровня креатинина и СРБ, не было также признаков взаимодействия статинов и исследуемого препарата. В то же время больные, получившие статины, в сравнении с контрольной группой были моложе (25 против 31 % в возрасте старше 70 лет), реже имели III–IV ФК ХСН (35 против 39 %) и чаще лечились β-блокатором (43 против 31 %) [31]. В CIBIS-II, в котором анализировался эффект бисопролола у больных со II–III классом ХСН по клаcсификации NYHA, статины получали 8,5 % пациентов, включенных в исследование. Смертность среди этих пациентов была значительно ниже в сравнении с больными, которые не получали статины (р < 0,005). Кроме этого, было обнаружено существенное взаимодействие между статином и исследуемым препаратом: в подгруппе, которая получала комбинацию «статин + бисопролол», была минимальная смертность и частота декомпенсаций ХСН (р < 0,001). Все подгруппы существенно не отличались по полу, массе тела, ФК по NYHA и ФВ ЛЖ, однако больные в группе статина и бисопролола были моложе (р < 0,05) [32]. Данные 1520 пациентов с ХСН, среди которых 40 % принимали статины, были включены в ретроспективный анализ исследования COMPANION [33]. Регрессионный анализ показал, что применение статинов ассоциировалось с 28% достоверным снижением риска смерти декомпенсированных больных. Проведенный в США максимальный по объему материала анализ, объединивший результаты лечения более 32 тысяч ветеранов с ХСН, 61 % из которых длительное время получали терапию статинами [17], показал, что применение статинов являлось независимым предиктором благоприятного прогноза среди декомпенсированных больных — риск высокодостоверно снижался на 10 %. В исследовании SCD-HeFT, включившем более 2,5 тыс. пациентов с ХСН II–III ФК и ФВ ЛЖ менее 35 %, смертность была достоверно ниже среди больных, принимавших статины (относительный риск 0,7; 95% ДИ 0,58–0,83). Важно, что позитивное влияние статинов сохраняло свое значение и в селективно отобранных подгруппах больных: ишемическая и неишемическая этиология ХСН; с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором или без него; с ХСН II либо III ФК [34]. В 2007 году были оглашены результаты еще одного масштабного когортного исследования, которое проводилось в Калифорнии (США) с 1996 по 2004 год [35]. Почти 25 тысяч больных с ХСН, которые ранее не применяли статины, но которым была показана липидоснижающая терапия, наблюдались в среднем на протяжении 2,4 года. Авторы изучали взаимосвязь между лечением статинами и риском неблагоприятных событий в целом и после мультивариантной коррекции относительно сопутствующих факторов. Согласно результатам исследования, терапия статинами ассоциировалась с более низким корригированным риском смерти (соотношение рисков 0,76; 95% ДИ 0,72–0,8) и сердечной недостаточности (0,79; 95% ДИ 0,74–0,85). Следует отметить, что полученные данные сохранили свою значимость независимо от наличия у больных ИБС.

Наиболее обсуждаемыми и кажущимися на первый взгляд негативными для статинов являются сегодня результаты изучения их применения при сердечной недостаточности в крупных исследованиях CORONA и GISSI- HF, а также SEAS при аортальном стенозе в комбинации с эзетимибом [36, 37]. В исследование CORONA было включено 5011 пожилых больных (средний возраст — 73 года) с застойной СН (III  и IV класс NYHA или ФВ ≤ 35% при II классе NYHA) ишемической этиологии, но без явных дислипидемий, получавших 10 мг розувастатина/плацебо в течение 33 месяцев. Терапия кардинально не изменила течение застойной СН, однако значительно снизила число кардиоваскулярных госпитализаций (р < 0,001), в том числе и по причине усугубления СН (р = 0,01), но не атеротромботических событий из-за малого числа случаев дестабилизации и естественного преобладания у лиц с длительным (возраст) стабильным течением ИБС нарастания симптомов СН, аритмий (высокий исходный ФК), от которых (а не от острых ишемических событий) пациенты и умерли в 10 % случаев. Очень важно, что даже в популяции больных с тяжелой ХСН розувастатин имеет хорошую переносимость и профиль безопасности, сопоставимый с плацебо [37]. Совсем недавно еще одно подтверждение безопасности лечения розувастатином было получено в исследовании AURORA, в котором изучалась эффективность препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Исследование GISSI-HF включило популяцию пациентов с СН преимущественно неишемического генеза, мерцательной аритмией (у 35,2 % пациентов по данным ЭКГ QRS > 0,12 с), имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами, принимавших дигиталис (40 %), амиодарон (20 %) и бета-блокаторы (62 %), имевших крайне высокий уровень аритмогенной, а не атеротромботической готовности. Кроме того, в исследовании был применен тип анализа результатов intention-to-treat, что, с одной стороны, приблизило его к условиям реальной клинической практики, с другой — могло достаточно сильно повлиять на статистические данные. Неудивительно, что лучшими в этой клинической ситуации оказались омега-3 жирные кислоты, но и уровень их позитивного влияния при возрастании частоты назначения бета-блокаторов с 30 до 62 % снизился с 40 % в GISSI до 8 % в PREVENZIONE. Клинические уроки этих исследований заключаются в том, что, как и было ранее известно, статины максимально хороши для лечения и предупреждения всех атеротромботических событий, особенно при агрессивном течении атеросклероза любой локализации. В этом случае они и предупреждают, и способствуют стабилизации СН, что и было показано J. Clealand при изучении уровня натрийуретического пептида мозга у больных, лечившихся симвастатином, в исследовании HPS [38], но не являются средством для лечения СН per se.

Однако описанные выше плейотропные эффекты статинов проявились как клинически значимые при широком спектре коморбидностей, которые часто сопровождают атеросклеротический процесс, не в исследованиях, а в реальной жизни.

Так, иммуномодулирующие эффекты препаратов проявились в улучшении исходов сепсиса [39], хронических воспалительных заболеваний почек, инфекционных процессов различного профиля [40, 41], в отсутствии роста злокачественных новообразований и даже улучшении исхода при некоторых их локализациях — рака легких [42], болезни Ходжкина [43]. Отмечено отсутствие негативного влияния статинов на боковой амиотрофический склероз [44], течение болезни Паркинсона [45], когнитивные расстройства, а также умеренное позитивное влияние на течение болезни Альцгеймера [46, 47], отсутствие ранее предполагавшегося усугубления периферической невропатии у больных сахарным диабетом [48]. Нельзя не отметить значимый для больных с сосудистой патологией эффект дополнительного снижения АД — и систолического, и диастолического, пусть и в пределах 2 мм рт.ст. [49–51], и без сопутствующего снижения центрального аортального давления, что недавно выявлено в исследовании CAFE-BPLA [52, 53]. Важным следует признать и слабый позитивный эффект в отношении прогрессирования дегенерации макулы [54], снижения риска катаракты, кровотечений в венах и артериях сетчатки при ретинопатии [55, 56], хотя и с вовлечением глазной мускулатуры в отдельных случаях миопатических реакций. Нельзя также сбрасывать со счетов и дополнительный, хоть и слабый, позитивный антиаритмический эффект в предупреждении пароксизмов мерцательной аритмии [57], снижении частоты срабатывания имплантированного дефибриллятора (ICD) [58]. Весь вышеприведенный калейдоскоп отдельных клинических эффектов статинов, достаточно малых по силе, как и в более характерном примере лечения сердечной недостаточности, скорее свидетельствует о возможности всегда безопасно, а в некоторых индивидуальных случаях и синергично, с лечением основного атеросклеротического процесса, позитивно влиять на множественные коморбидности и сопутствующие состояния, что часто очень актуально в реальной жизни, а не применять статины как базисное средство для лечения всех заболеваний, как современную панацею.

Из множества ранее описанных плейотропных эффектов статинов хотелось бы остановиться еще на нескольких, клинически чрезвычайно значимых. Имеются достаточно репрезентативные данные относительно выраженного позитивного влияния предварительного лечения статинами (не менее недели) на общую выживаемость больных и снижение частоты вторичных сердечно-сосудистых событий после любых кардиоваскулярных хирургических вмешательств. Анализ 19 исследований [59], охвативших 31 725 больных с кардиохирургическими вмешательствами, показал, что 54,2 % пациентов получали статины до операции. Эта терапия снижала ранний 30-дневный абсолютный риск смерти от всех причин на 1,5 % и относительный — на 40 % (p < 0,0001). Нужно перед операцией назначить статины 67 больным, чтобы избежать одной смерти. Статины также снижали абсолютный риск послеоперационной мерцательной аритмии (МА) на 4,3 % (p < 0,0001) и инсульта на 0,8 % (p = 0,001). Эти данные абсолютно согласуются с ранее проведенным исследованием ARMYDA-3, сообщившем о 61% снижении относительного риска впервые возникшей МА. Однако пока доля назначения статинов у кардиохирургических больных далека от оптимальной (около 40 %). Как оказалось, жизненно важный позитивный эффект статинов распространяется и на кардиохирургических больных без ИБС [60]. Среди 1389 больных после операций на клапанах, без АКШ, 30-дневная смертность составила 0,8 % у получавших статины и 2,3 % без терапии, что составило 75 % снижения относительного риска. Но в этой группе не было получено достоверного позитивного влияния на частоту ИМ и инсульта. Одна из последних работ на эту тему показала, что среди 200 больных, получавших 20 мг розувастатина в сутки перед операцией, согласно уровню миоглобина, тропонина Т, МВ КФК, mass частота некроза миокарда была достоверно ниже наряду с уменьшением послеоперационного подъема СРБ (58 и 88 % соответственно). Данный быстрый и значительный позитивный эффект связан, скорее всего, с антитромботическим и противовоспалительным эффектами препаратов.

Нельзя обойти вниманием и практически значимый вопрос дозового режима постоянной статинотерапии. Как показали результаты исследований IDEAL, TNT, SEARCH, последующий анализ результатов PROVE-IT, TIMI-22, в которых изучалась эффективность больших и малых доз в зависимости от исходной величины ХС ЛПНП [62–67], наиболее рациональной следует считать популяционную стратегию приема терапевтических доз для всех стабильных больных. Для больных с дестабилизацией ИБС наибольший эффект от применения максимальных доз препаратов следует ожидать у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST, с высоким исходным уровнем ХС ЛПНП на момент госпитализации, при лечении этими дозами в течение не менее 6 месяцев (длительность завершенного иммунного ответа) с возможным последующим переходом на терапевтические дозы. Анализ многочисленных полемических статей о примате приема отдельных брендов или генериков, как представляется, всегда определяется индивидуальным характером выраженности и типом атерогенной дислипидемии, первичным ответом (4–6 недель) на терапию. При резистентности и недостаточной эффективности генерических препаратов вместо увеличения дозы рационален переход на более мощный статин также в терапевтическом диапазоне концентраций. При неуспехе монотерапии дальнейшим шагом является комбинированное применение терапевтических доз статина и фенофибрата, никотиновой кислоты пролонгированного высвобождения, омега-3 жирных кислот либо секвестрантов желчных кислот.

Охватывая ныне все стороны терапевтической, помимо примата в кардиологии, и ряда хирургической патологии, статинотерапия как любая широко распространенная в обществе и жизнезначущая терапия является сегодня динамическим синтезом новых научных обоснований, их последующих практических подтверждений и опровержений, венчающихся индивидуальным искусством врача.