Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Пневмония остается одним из наиболее широко распространенных заболеваний. Согласно данным ВОЗ, пневмония занимает четвертое место в общей структуре причин смертности [1, 4]. И, несмотря на успехи в медицине — современные методы диагностики, новые подходы в лечении и профилактике пневмоний, — распространенность этого заболевания увеличивается с каждым годом. В Украине смертность от пневмонии с 1998 по 2001 гг. составила 3 % от заболевших. Поэтому вопрос адекватного лечения пациентов с пневмонией — один из ключевых в практике врача. После верификации диагноза «пневмония» и определения группы, к которой относится пациент, решается вопрос о лечении. Отечественные специалисты при выборе тактики лечения данной категории больных руководствуются приказом № 128 МЗ Украины от 19.03.2007 г. Оценив тяжесть течения по так называемым малым и большим критериям, учитывая региональную и индивидуальную резистентность и переносимость лекарственных средств, назначают базовое лечение — антибактериальный препарат [1].

Пациенты с нетяжелым течением заболевания, без сопутствующей патологии и модифицирующих факторов риска появления отдельных возбудителей не нуждаются в госпитализации и лечатся амбулаторно. Также к амбулаторным больным отнесены пациенты ІІ группы (с нетяжелым течением, которые не нуждаются в госпитализации, с наличием сопутствующей патологии и/или других модифицирующих факторов). В лечении амбулаторных форм внебольничной пневмонии предпочтение следует отдавать антимикробным препаратам (АМП) для приема внутрь на протяжении 7–10 дней. Согласно данному проекту, препаратами первого ряда в лечении ВП являются аминопенициллины и макролиды.

По времени появления в арсенале лекарственных средств макролиды классифицируют на «старые» и «новые». Большинство авторов к «новым» макролидам относят рокситромицин, кларитромицин, азитромицин, диритромицин, поскольку именно они лишены практически всех возможных побочных эффектов прежних макролидов. По происхождению макролиды подразделяются на природные и полусинтетические. Все новые макролиды обладают практически одинаковым механизмом действия. Основным эффектом макролидов является бактериостатический, но в высоких концентрациях в отношении ряда возбудителей они могут проявлять бактерицидную активность. Для некоторых макролидов (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) характерен длительный постантибиотический эффект. Полусинтетические макролиды характеризуются самым широким спектром антимикробного действия. Современные макролиды (прежде всего кларитромицин) относятся к числу наиболее часто применяемых антибиотиков в амбулаторной практике. Кларитромицин, как и ряд других макролидов, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами, которые проявляются независимо от его антибактериальной активности.

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта — в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще встречаются при приеме внутрь высоких доз препаратов [2].

Однако необходимо помнить, что макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной мультиферментной системы цитохрома Р450 (изоформа CYP3A4). В процессе биотрансформации образуются как неактивные метаболиты, так и соединения, обладающие антибактериальным действием (например, 14-гидрокси-кларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее со стулом. Почечная экскреция неизмененных препаратов в целом незначительна и составляет 5–10 %. Выведение через почки может возрастать при высоких концентрациях антибиотика в крови.

При нарушении функции печени — основного метаболизирующего органа — инактивация макролидов может существенно замедляться, что сопровождается увеличением концентрации препаратов в сыворотке крови и повышением риска их токсического воздействия. Кроме того, в условиях печеночной недостаточности риску нежелательного влияния таких АМП подвергается и сама печень, что приводит к дальнейшему нарушению функций гепатоцитов и создает угрозу развития печеночной комы. Поэтому при клинических и лабораторных признаках печеночной недостаточности (повышение уровня билирубина, активности трансаминаз, изменения холестерина, белкового обмена) для АМП, метаболизирующихся в печени, следует предусмотреть уменьшение дозы. Однако единых рекомендаций коррекции режима дозирования и четких критериев, определяющих степень снижения доз в зависимости от выраженности проявлений печеночной недостаточности, не существует. В каждом конкретном случае следует сопоставлять риск и пользу от предполагаемого назначения АМП [2].

Замедленное выведение АМП и их метаболитов при почечной недостаточности повышает риск их токсического воздействия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Чаще всего страдают центральная нервная, кроветворная и сердечно-сосудистая системы. Выведение АМП и их метаболитов с мочой зависит от состояния клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. При почечной недостаточности период полувыведения многих АМП может увеличиваться в несколько раз.

Как указывалось выше, метаболизм макролидов в печени осуществляется микросомальными ферментами оксидазной системы цитохрома Р450. Он представлен тремя основными группами изоферментов — I, II и III, каждая из которых, в свою очередь, включает ряд подгрупп. В метаболических превращениях макролидных антибиотиков принимает участие преимущественно изофермент CYP3A4, который обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина). Следовательно, при назначении этих препаратов в сочетании с макролидами возникает высокая вероятность конкуренции за одни и те же ферментные системы [2].

В основе взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами может лежать несколько механизмов. Наиболее существенным из них является угнетение метаболических процессов в печени. Агрессивная медикаментозная терапия, направленная на излечивание и поддержание состояния конкретного органа или системы, как правило, дает побочные эффекты. И всегда в таких случаях страдает печень. Лекарственные поражения печени происходят при различных путях введения препаратов (парентеральное, энтеральное и др.). Причем один препарат может вызывать несколько видов лекарственных поражений. Но широкое применение АМП продиктовано необходимостью борьбы с патогенными микроорганизмами. И в случаях, когда применение АМП является необходимостью, врачам следует предпринять протективные меры в отношении тех органов, которые наиболее подвержены агрессивному воздействию антибиотиков. Как было отмечено выше, в первую очередь речь идет о печени. Все это приводит к нарушениям структурно-функциональной целостности мембран гепатоцитов, матрицу которых составляют фосфолипиды. Воздействуя непосредственно на цитоплазматические и митохондриальные мембраны гепатоцитов, АМП повреждают печень, нарушают внутриклеточный метаболизм и структуру и вызывают гибель клетки.

В большинстве случаев при поражении печени применяются эссенциальные фосфолипиды. Фосфолипиды являются высокоспециализированными липидами, входящими в компоненты клеточных мембран и мембран структурных элементов клеток, в частности митохондрий. Главной их функцией является формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток [3].

Фосфолипиды выполняют в организме человека многочисленные функции, к основным из них относятся:
— структурная (клеточные мембраны на 2/3 состоят из фосфолипидов);
— стимуляция активности ферментных систем;
— участие в молекулярном транспорте;
— деление и дифференцировка клеток.

Применение эссенциальных фосфолипидов является патогенетически обоснованным, так как они оказывают положительное влияние на метаболизм белков и липидов и повышают детоксикационную функцию печени. Фосфолипиды участвуют в восстановлении и сохранении клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых ферментных систем. Эссенциальные фосфолипиды способствуют восстановлению и сохранению клеточной структуры печени, ее фосфолипидзависимых энзиматических систем; уменьшению уровня ее энергозатрат; нормализации функции печени и ферментной активности гепатоцитов; улучшению (нормализации) метаболизма нейтральных жиров и холестерина, обмена липидов, белков, детоксикационной функции; стабилизации физико-химических свойств желчи; замедлению формирования соединительной ткани в печени [3, 7]. Напротив, при дефиците фосфолипидов происходит нарушение липидного обмена, что приводит к жировой дистрофии печени. Благодаря своим свойствам фосфолипиды приводят к регенерации клеточных мембран.

При поражениях печени применение эссенциальных фосфолипидов позволяет уменьшить уровень печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ) и ослабить перекисное окисление липидов, что отражает уменьшение мембранных повреждений; уменьшить или устранить жировую инфильтрацию гепатоцитов и ускорить их регенерацию, сдерживать развитие фиброза в ткани печени [4–6].

На клинической базе Украинской военно-медицинской академии проведено исследование, целью которого было изучение целесообразности назначения эссенциальных фосфолипидов пациентам, получавшим антибактериальную терапию. Обследовано 58 пациентов мужского пола, средний возраст 46,2 ± 2,4 года, с внебольничной пневмонией, которым в качестве базовой терапии был назначен кларитромицин в дозе 500 мг дважды в сутки (1000 мг/сутки) на протяжении 7 дней. Больные были распределены на две группы. Первую группу (основная группа) составили 27 человек, получавших только базовую терапию (АМП). Вторая группа — 31 пациент, которым на фоне приема АМП был назначен современный гепатопротектор — Энерлив. Энерлив — препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды, назначали по 2 капсулы трижды в день на протяжении всего пребывания больных в стационаре. Всем больным в начале терапии и при выписке (19,6 ± 1,3 дня) кроме общепринятых анализов, проводимых пациентам с внебольничной пневмонией, проводили исследования печеночных проб (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза γ-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, общий, прямой и непрямой билирубин) и показателей липидного обмена (общий холестерин и триглицериды). Также в конце лечения дополнительно оценивали переносимость проводимой терапии (негативные проявления со стороны органов пищеварения). В группу исследования включали пациентов, у которых на момент начала антимикробной терапии отсутствовали какие-либо жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. В результате проводимой терапии в первой группе на фоне разрешения пневмонии у 16 больных (59,3 %) отмечался диспептический синдром, у 5 пациентов (18,5 %) возникли боли в эпигастрии (рис. 1).

При анализе биохимических показателей получены следующие результаты: у пациентов, принимавших только кларитромицин, к концу проводимой терапии отмечалось незначительное повышение уровня трансаминаз (АСТ и АЛТ) и маркеров холестаза (общий билирубин, γ-глутамилтрансфераза, ЩФ). Показатели липидограммы были практически неизменны (табл. 1, рис. 2–4).

Таким образом, в результате проведения базисной терапии внебольничной пневмонии у пациентов отмечались не ярко выраженный болевой синдром, диспептические расстройства и изменения биохимических показателей крови. Хотя в большинстве случаев изменения были недостоверными, пренебрегать ими мы не имеем права. Любые, даже минимальные изменения функции печени, усугубившись, в дальнейшем могут привести к достаточно серьезным последствиям.

Пациенты второй группы параллельно с основной терапией, проводимой АМП, получали Энерлив по две капсулы трижды в день. Энерлив продолжали принимать и после окончания курса антибиотика до момента выписки из стационара. У пациентов этой группы не было зарегистрировано ни одной жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. На фоне приема Энерлива улучшились показатели липидного обмена, которые у пациентов данной группы были несколько выше, чем в первой группе, а также стабилизировались остальные показатели функционального состояния печени. Так, нормализовались показатели уровня билирубина, трансаминаз, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы (табл. 2, рис. 5–7).

В результате проведенного исследования нами подтверждено, что современные макролиды не являются полностью безопасными для пациентов. И в случае проведения антибактериальной терапии (даже коротким курсом) необходимо назначать гепатопротекторы для предупреждения возможных осложнений. Энерлив показал хорошую переносимость и высокую клиническую эффективность при совместном приеме с кларитромицином. Применение Энерлива ведет к нормализации функциональной деятельности печени.

Таким образом, на сегодняшний день в арсенале врача имеется современный высокоэффективный гепатопротектор, состоящий из эссенциальных фосфолипидов и позволяющий стабилизировать состояние организма в целом, предотвращая развитие лекарственного поражения печени. Современный врач должен всегда помнить об этом и при назначении препаратов, спасающих жизнь больного, обязан назначить лекарственное средство, которое сохранит пациенту жизнь и в последующие десятилетия.