Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

В настоящее время метаболический синдром (МС) привлекает внимание врачей разных специальностей, что связано с полисиндромностью его проявлений. В 1998 г. решением рабочей группы ВОЗ МС дано определение как комплексу метаболических и гемодинамических нарушений, признаками которого являются инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, снижение толерантности к углеводам и сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия с триглицеридемией, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, нарушение гемостаза, артериальная гипертензия, а также висцеральное ожирение. МС широко распространен в популяции: его частота колеблется от 10,6 до 24 % [1]. Клиническое значение метаболических и гормональных нарушений, объединенных в рамках синдрома, обусловлено тем, что их сочетание резко ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.

Одним из главных органов-мишеней при МС является печень. Возможность развития патологических изменений печени у пациентов с МС описана давно. В 2003 г. Американской ассоциацией клинических эндокринологов неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) была признана одним из компонентов МС. Распространенность НЖБП составляет в среднем 20–23 % [2]. В последние годы высказывается предположение, что патология печени предшествует развитию МС [3].

Печень, находясь на пути транспортного потока пищевых компонентов липидной природы — жирных кислот и их эфиров, приносимых из тонкой кишки по воротной вене, регулирует их поступление в системную циркуляцию. Основными факторами внешней среды, влияющими на риск формирования НЖБП, являются гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, возможно, избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке, ассоциирующаяся с повышением уровня фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в печени [4].

Риск развития стеатогепатоза в большей степени коррелирует с избыточной массой тела, чем с употреблением этанола. Особое клиническое значение придают наличию абдоминального ожирения у пациентов с НЖБП. При значительном увеличении массы жировой ткани развивается каскад реакций, приводящих к инсулинорезистентности. Жировая ткань является основным источником целого ряда биологически активных веществ, к числу которых относятся: ФНО-α — ключевой медиатор инсулинорезистентности, вызывающий фосфорилирование субстрата-1 инсулинового рецептора; резистин — другой медиатор инсулинорезистентности; адипонектин — антагонист резистина; лептин — активатор бета-окисления жирных кислот и др. [5]. Среди многочисленных потенциальных медиаторов инсулинорезистентности, особую роль играют свободные жирные кислоты (СЖК) [6].

Инсулинорезистентность — основное метаболическое нарушение, лежащее в основе НЖБП [7]. При ее развитии в первую очередь нарушается баланс глюкозо-жирнокислотного цикла Рендла. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества СЖК, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на этом уровне, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. В свою очередь, гиперинсулинемия путем нарушения ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Рендла, СЖК, конкурируя с глюкозой, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии.

СЖК обладают как прямой (детергентный эффект, генотоксичность), так и опосредованной продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) токсичностью, приводящей к ингибированию К⁺/Na⁺-АТФазы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования [8]. При нарушении механизмов защиты от СЖК-опосредованной токсичности (связывающие белки, митохондриальное бета-окисление, антиоксиданты, альтернативные пути метаболизма СЖК в пероксисомах и микросомах) происходит прямое или индуцированное окислительным стрессом повреждение митохондрий и апоптоз или некроз гепатоцитов [9].

Окислительный стресс, в свою очередь, индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. Активированные местные воспалительные клетки продуцируют реактивный кислород, оксид азота, цитокины и эйкозаноиды. Развивается цитолиз, также опосредованный ФНО-α [6]. Гепатоциты с признаками стеатоза сами могут продуцировать прооксиданты. Это обусло­влено активизацией CYP2Е1- и CYP4A-зависимого окисления избытка СЖК, приводящей к избыточному образованию реактивного кислорода (побочный продукт окисления) и формированию пула дикарбоксильных кислот, являющихся субстратом для бета-окисления.

Таким образом, воспаление становится дополнительным источником прооксидантов в печени. Этим обеспечивается каскад реакций, приводящих к формированию стеатогепатита. Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звездчатых клеток, изменение матрикса приводит к нарушению равновесия «фиброгенез/фибролиз» с активацией фиброгенеза. С клинической точки зрения, это может стать причиной формирования цирроза печени.

Предполагается, что улучшение чувствительности к инсулину и уменьшение хронической гиперинсулинемии у лиц без клинических проявлений МС и НЖБП способны предотвратить клиническую манифестацию, а при развившихся клинических проявлениях — снизить тяжесть их течения. Снижение массы тела на 10–15 % от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению артериального давления.

Однако, применяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. С развитием современных представлений об окислительном стрессе и ПОЛ как об универсальном механизме повреждения клеток и тканей связано формирование новых подходов в лечении заболеваний дисметаболической природы.

С начала 50-х годов ХХ в. в фармацевтических справочниках появилась липоевая кислота — витаминоподобное вещество эндогенного происхождения. Выделение высокоочищенного энантиомера этой кислоты — α-липоевой кислоты (АЛК) и создание в 90-х годах ХХ в. на ее основе лекарственных препаратов позволило при минимальном риске побочных проявлений в десятки раз увеличить дозу АЛК и достичь принципиально новых или более выраженных лечебных эффектов. АЛК является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот, и играет существенную роль в процессе образования энергии в организме. По характеру биохимического действия липоевая кислота приближается к витаминам группы В. В соответствии с современными представлениям, АЛК классифицируют как витаминоид. Ее биосинтез может осуществляться не только в бактериях и растениях, но и в высших организмах. В настоящее время вопрос, является ли АЛК незаменимой для человека, остается открытым [10].

Основными биологическими свойствами АЛК, обусловливающими ее применение в гепатологии являются:
— декарбоксилирование α-кето-кислот (энергообеспечение клетки и профилактика развития кетоацидоза);
— снижение концентрации жирных кислот, общего холестерина и его эфиров в плазме;
— антиоксидантный эффект (связывание свободных радикалов, свободного тканевого железа, восстановление глутатиона);
— подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений);
— радиопротективное действие.

Антиоксидантный эффект АЛК обусло­влен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Антиоксидантный потенциал липоевой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса [11].

Получены доказательства того, что АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона. Благодаря свойствам АЛК восстанавливать запасы глутатитона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение и гибель клеток, обусловленную воздействием ФНО-α, АЛК нашла широкое применение в гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии.

Одним из первых препаратов АЛК, зарегистрированных в Украине, является Эспа-липон производства немецкой фармацевтической компании «Эспарма». Благодаря сочетанию перечисленных выше характеристик Эспа-липон по праву признается врачами многих специальностей как препарат выбора, особенно для коррекции дисметаболических нарушений печени.

Липоевая кислота участвует в процессах окисления СЖК в митохондриях, что, помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и тем самым предупреждает развитие жировой дистрофии печени. Было показано, что АЛК снижает накопление липидов в скелетных мышцах путем активации аденозинмонофосфат протеинкиназы (AMПK). АЛК уменьшает стеатоз печени и экспрессию регуляторно связывающего стерол протеина-1с (SREBP-1c), повышает фосфорилирование AMПK в печени и культуре печеночных клеток, ингибирует ДНК-связанную активность и транскрипционную активность протеина-1 и печеночного Х-рецептора. Таким образом, АЛК предотвращает развитие и уменьшает проявления жировой болезни печени у больных с инсулинорезистентностью [12].

Применение Эспа-липона в терапии хронических активных гепатитов эффективно и имеет достоверное подтверждение как в отношении цитолитического синдрома, так и в отношении синдрома холестаза. Гепатопротективное действие проявляется в более быстром купировании диспетических явлений, нормализации активности трансаминаз, стабилизации мембран и уменьшении УЗИ-признаков повреждения печени. Сочетание Эспа-липона с интерферонотерапией приводит к повышению активности последней и смягчению побочных эффектов [13].

Вырабатываясь в повышенных количествах в условиях воспаления и токсинемии, ФНО-α вызывает программированную гибель (апоптоз) гепатоцитов и клеток Купфера. Инициация цитоплазматических реакций, приводящих к программированной гибели клеток, сопряжена с развитием окислительного стресса, снижением содержания НАДФН⁺ и глутатиона, повреждением митохондрий. Эти изменения приводят к высвобождению цитохрома С и активации каскада сериновых протеаз, уже непосредственно вызывающих необратимые повреждения генома. Таким образом, процесс апоптоза, индуцируемый ФНО-α, зависит от антиоксидантного потенциала клетки. В эксперименте при введении АЛК, восстанавливающей запасы глутатиона, в культуру клеток, подвергаемую воздействию ФНО-α, предотвращаются повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и гибель клеток [14]. Было доказано, что АЛК, снижая содержание аммиака в крови, уменьшает проявления печеночной энцефалопатии у больных с гипераммониемией, обусловленной прямым портокавальным анастомозом. Положительный терапевтический эффект отмечен на 4–11-й день приема липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Благодаря липофильным свойствам АЛК может легко проникать через гематоэнцефалический барьер и нейтрализовать продукты перекисного окисления липидов в центральной нервной системе. В экспериментах на животных было показано, что АЛК предотвращают гибель нейронов при экспериментальной ишемии и последующей реперфузии. Это объясняется тем, что АЛК значительно повышает концентрацию глутатиона в нервной ткани, тем самым защищая нейроны от токсичных перекисей.

Оксид азота, активно продуцируемый клетками Купфера и гепатоцитами в условиях инфекционных и токсических воздействий, также обладает выраженным цитотоксическим и вазоактивным действием. АЛК подавляет синтез оксида азота гепатоцитами, что способствует улучшению периферического кровообращения [15].

Детоксицирующее действие АЛК обеспечивает ее высокую эффективность при лечении отравлений гепатотропными ядами и грибами. Наличие тиоловых групп у АЛК может быть весьма эффективно использовано для защиты гемоглобина от целого ряда токсинов. Поэтому использование АЛК оказывает хороший терапевтический эффект при отравлении солями тяжелых металлов и при других интоксикациях. В редуцированной форме АЛК связывает ионы тяжелых металлов своими свободными тиогруппами и снижает, таким образом, их токсическое действие на редокс-системы.

Эспа-липон представлен в виде раствора для внутривенного введения и таблетированной формы. Лечение начинают с внутривенного введения раствора Эспа-липона (в среднем 600 мг в сутки) в течение 2–4 недель. В дальнейшем переходят на поддерживающую длительную терапию препаратом в виде таблеток. Во время лечения необходимо строго воздерживаться от приема алкоголя, так как под его воздействием снижается терапевтическая активность АЛК [16]. Изучение фармакокинетических свойств АЛК в таблетках выявило дозозависимый эффект [17], а исследование биодоступности субстанции показало, что взаимодействие с пищей влияет на ее всасывание [18]. В связи с этим взрослым пациентам рекомендовано принимать таблетки Эспа-липона в разовой дозе не менее 600 мг за 30–45 мин до завтрака. Оптимальной считается доза Эспа-липона, составляющая 10–15 мг/кг веса. Вышеуказанные дозировки хорошо переносятся больными и не вызывают развития серьезных побочных эффектов.

Таким образом, благодаря своим биохимическим характеристикам Эспа-липон может рассматриваться как мощный фактор влияния на клеточный метаболизм на различных уровнях и терапевтический агент для лечения нарушений энергообмена и редокс-дисбаланса при заболеваниях печени.