Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Вирусные гепатиты принадлежат к числу весьма распространенных вирусных инфекций. Вирусом гепатита С (НСV) в мире инфицировано 170–500 млн человек, что составляет около 10 % всей популяции [1–3]. Официальная регистрация НСV-инфекции в Украине введена только с 2003 г. Предполагается, что 170 тыс. жителей Украины инфицированы НСV и не знают об этом. В связи с этим медицинскую общественность волнует то, что примерно у 26–35 % пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) в течение 10–40 лет развивается цирроз печени и может наступить смерть от его осложнений. Риск гепатоцеллюлярной карциномы при ХГС в 25 раз выше, чем в популяции [1, 4–7].

Зарегистрирована территориальная неравномерность циркуляции генотипов НСV [3]. Наибольшее распространение в мире имеет генотип 1b. Субтип 3а занимает второе место по частоте выявления на большей части Европы, США, им инфицированы в основном пациенты моложе 20 лет, в частности лица, употребляющие или употреблявшие в прошлом внутривенные наркотические средства. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a, встречаются также 1а и 2а.

В настоящее время золотым стандартом лечения хронического вирусного гепатита С является комбинация пегилированного интерферона α и рибавирина. Вместе с тем группа пациентов, не отвечающих на лечение, остается достаточно многочисленной.

Согласно современным рекомендациям, прогнозирование ответа основывается на качественном и количественном тестировании HCV РНК на разных этапах противовирусной терапии (ПВТ). Выделено несколько критериев по срокам достижения позитивного результата ПВТ [8]:
— быстрый вирусологический ответ (БВО) — отсутствие HCV РНК (< 50 МЕ/мл) через 4 нед. терапии;
— полный ранний вирусологический ответ — отсутствие БВО; HCV РНК не определяется (< 50 МЕ/мл) через 12 нед. терапии;
— частичный ранний вирусологический ответ (чРВО) — отсутствие БВО; HCV РНК снижается на ≥ 2 log₁₀ от исходного значения через 12 нед. терапии;
— ответ в конце лечения — неопределяемая РНК HCV на момент завершения лечения;
— устойчивый вирусологический ответ (УВО) — неопределяемая РНК HCV через 24 нед. после завершения лечения.

Анализ вирусологического ответа на 4-й и 12-й нед. терапии помогает не только прогнозировать достижение УВО, но и определить оптимальную продолжительность лечения в зависимости от генотипа вируса и уровня вирусной нагрузки. Так, при достижении БВО у больных с низкой исходной вирусной нагрузкой возможно сократить сроки лечения до 24 нед. при 1-м генотипе и до 16 нед. — при 2-м и 3-м генотипах НСV. В свою очередь, пациенты с чРВО нуждаются в пролонгированной терапии (72 нед. при 1-м генотипе и 48 нед. — при 2-м и 3-м генотипах при увеличении дозы рибавирина).

Успех современной ПВТ в значительной степени лимитируется рядом факторов, к которым относятся генотип НСV (при генотипе 1b наблюдаются худшие результаты лечения), вирусная нагрузка (частота УВО ниже при высокой вирусной нагрузке), возраст больного в период лечения (результативность лечения выше у лиц моложе 40 лет), наличие коинфекции НВV или ВИЧ, внепеченочные поражения, а также употребление алкоголя и наркотиков, наличие выраженных фибротических изменений в печени. Наличие хотя бы одного из этих факторов уменьшает результативность лечения, способствуя формированию трудных гепатологических пациентов. Безусловно, доктор, назначающий ПВТ, стремится добиться УВО. Однако необходимо подчеркнуть, что даже у «неответчиков» ПВТ происходит значительное улучшение гистологической картины печени, также являющееся критерием эффективности лекарственной терапии [9, 10].

Учитывая современные тенденции тактики ведения пациентов с хронической НСV-инфекцией, целью нашей работы было представить клинический опыт применения комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а

и рибавирином у пациентов с 1b-гено-типом НСV при инфицировании несколькими генотипами вируса С, а также при лечении заболевания при наличии отягощенного наркологического анамнеза.

Клинический случай 1. Пациент Г., 34 лет, обратился в октябре 2005 г. по поводу обнаружения в крови маркеров НСV-инфекции (Ab НСV total, RNA НСV). Самочувствие не страдало. Из анамнеза известно, что впервые суммарные антитела к НСV обнаружены в сыворотке крови в 2003 г. при сдаче крови в качестве донора. Дважды с интервалом в 6 мес. в крови при обследовании качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена НСV РНК. Наркологический анамнез не отягощен. Ранее ПВТ не получал. Периодически принимал силимаринсодержащие гепатопротекторы. В сыворотке крови обнаружен 1b-генотип НСV РНК, вирусная нагрузка 1,23 × 107 копий/мл. ДНК НВV, РНК НGV, Аt HIV не обнаружены.

Больной подробно обследован по программе подготовки к ПВТ, противопоказаний не выявлено. При УЗИ органов гепатобилиарной зоны: признаки умеренных диффузных изменений паренхимы печени, явления хронического холецистита, хронического панкреатита. Как представлено в табл. 1, из всех показателей крови до начала ПВТ повышение наблюдалось только для аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гам-ма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Выставлен диагноз: хронический вирусный гепатит С (НСV РНК генотип 1b; 1,23 × 10⁷ копий/мл) с выраженной активностью. С ноября 2005 г. на протяжении 48 нед. назначен курс ПВТ: пегилированный интерферон альфа-2а 180 мкг 1 раз в нед., рибавирин 1200 мг/сут ежедневно (вес больного 100 кг).

После первой инъекции пегинтерферона наблюдался озноб, ломота в теле, повышение температуры тела до 39,5 °С, что купировалось приемом парацетамола. После второй инъекции — субфебрилитет, при последующих введениях пирогенных реакций не было. Как представлено в табл. 1, анемии, лейко- и тромбоцитопении, которые требовали коррекции дозы интерферона и рибавирина, не наблюдалось.

При проведении ПЦР через 4 нед. терапии НСV РНК обнаружена, т.е. БВО не был достигнут. Впервые отсутствие НСV РНК в сыворотке крови выявлено на 8-й нед. терапии и сохранялось соответственно на 12, 24, 36 и 48-й нед. Контроль за динамикой аутоиммунных маркеров осуществлялся каждые 12 нед. терапии — данных насчет аутоиммунной патологии не было. Обращает на себя внимание повышенный уровень АЛТ на всем протяжении терапии в пределах 80–128 МЕ/л, что послужило поводом для повторного обследования на НВV и НGV-инфекцию (результаты ПЦР негативные).

Через 1 мес. после окончания терапии пегинтерфероном и рибавирином на фоне нормализации уровней лейкоцитов (5,22 Г/л) и гемоглобина (131 г/л) без назначения дополнительного медикаментозного лечения показатели АЛТ снизились до нормы (25 МЕ/л).

До января 2009 г. срок наблюдения за пациентом после окончания терапии составил 2 года. За этот период каждые 3 мес. контролировались показатели печеночного комплекса и проводилась ПЦР-диагностика. За время наблюдения ферменты крови в пределах физиологической нормы, НСV РНК не определялась, что свидетельствует о достижении УВО.

Клинический случай 2. Пациентка Л., 48 лет, обратилась в ноябре 2005 г. с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, периодически тяжесть в правом подреберье и эпигастрии, которые беспокоили в течение 1 года. В 2004 г. при подготовке к оперативному вмешательству по поводу доброкачественной опухоли молочной железы в сыворотке крови обнаружены суммарные антитела к НСV. В течение года больная дважды обследована на наличие НСV РНК — результат положительный. Неоднократно при биохимическом исследовании крови регистрировалась гиперферментемия, самостоятельно принимала эссенциальные фосфолипиды. Объективный статус без патологических изменений. Вес 65 кг. При обследовании в сыворотке крови обнаружены два генотипа НСV РНК 1а и 2, высокая вирусная нагрузка 1,6 х 10⁷ копий/мл. ДНК НВV, РНК НGV, Аt HIV не обнаружены.

Подробно обследована по программе подготовки к ПВТ, противопоказаний не выявлено. При УЗИ органов гепатобилиарной зоны: признаки умеренных диффузных изменений паренхимы печени, явления хронического холецистита, хронического панкреатита, увеличение парапанкреатических лимфатических узлов. В общем анализе крови: гемоглобин 136 г/л, эритроциты 4,8 Т/л, тромбоциты 381 Г/л, лейкоциты 5,19 Г/л, СОЭ 14 мм/ч. В сыворотке крови АЛТ 50 МЕ/л, АСТ 34 МЕ/л, ГГТ 33 ед/л, тимоловая проба 7,8 ед., креатинин 75 мкмоль/л. Показатели билирубина, щелочной фосфатазы, коагулограммы, белка, уровень железа, амилазы, глюкозы, холестерина крови в пределах нормы. Функция щитовидной железы не нарушена, данных насчет аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунного гепатита не выявлено.

Выставлен диагноз: хронический вирусный гепатит С (НСV РНК генотип 1а + 2; 1,6 х 10⁷ копий/мл) с минимальной активностью. Назначен курс ПВТ: пегасис 180 мкг 1 раз в нед., копегус 1000 мг/сут ежедневно на 48 нед. (с учетом наличия 2 генотипов вируса).

Через 4 нед. терапии: гемоглобин 123 г/л, тромбоциты 150 Г/л, лейкоциты 3,25 Г/л, СОЭ 19 мм/ч. В сыворотке крови: АЛТ 42 МЕ/л, АСТ 28 МЕ/л, результат количественной ПЦР на наличие НСV РНК был отрицательный, то есть был достигнут БВО.

После первых двух инъекций пегасиса наблюдались озноб, ломота в теле, повышение температуры тела до 39,5 °С, что купировалось приемом парацетамола. При последующих введениях пегасиса пирогенных реакций не было. Однако периодически на фоне лечения отмечались боли в суставах, кожный зуд, которые купировались приемом нестероидных противовоспалительных и антигистаминных препаратов.

С учетом развития анемии (уровень гемоглобина снижался до 100 г/л) доза рибавирина корригировалась до 600–800 мг в сут. с 23-й по 48-ю нед. терапии. Коррекции дозы интерферона не требовалось.

С 12-й нед. ПВТ наблюдался стойкий нормальный уровень сывороточных аминотрансфераз. Негативный результат ПЦР на НСV РНК сохранялся соответственно и на 12, 24, 36 и 48-й неделях лечения.

В настоящее время у данной пациентки можно говорить о достижении УВО, так как после окончания ПВТ прошло более 2 лет и результаты неоднократного обследования сыворотки крови на наличие НСV РНК остаются отрицательными.

Клинический пример 3. У мужчины К., 38 лет, суммарные антитела к НСV впервые обнаружены в 2005 г. при обследовании по поводу сдачи крови в качестве донора. В анамнезе 10 лет назад регистрировалось периодическое употребление наркотиков внутривенно. На протяжении 3 лет находился под наблюдением, неоднократно при обследовании ПЦР в сыворотке крови обнаружена НСV РНК, гиперферментемия колебалась в пределах 200–250 МЕ/л, от ПВТ отказывался, 2 раза в год принимал курс гепатопротекторов. В январе 2008 г. обратился с целью проведения ПВТ.

Жалобы на слабость, повышенную утомляемость. Пациент подробно обследован по программе подготовки к ПВТ, противопоказаний не выявлено. При УЗИ органов гепатобилиарной зоны: печень — размеры увеличены (правая доля 15,5 см, левая доля 8,0 см), капсула четкая, не уплотнена, структура печени диффузно неоднородная, эхогенность умеренно повышена, холедох не расширен (0,4 см), портальная вена расширена (1,5 см в диаметре). Желчный пузырь: не увеличен, грушевидной формы, стенка уплотнена, в просвете желчь. Поджелудочная железа: не увеличена, структура однородная, эхогенность умеренно повышенная. Вирсунгов проток не расширен. Селезенка: не увеличена, капсула четкая, структура однородная. Заключение: эхо-признаки гепатомегалии, диффузных изменений паренхимы печени и поджелудочной железы, портальной гипертензии.

Проведение фиброактитеста выявило умеренную некровоспалительную активность А2 и выраженную степень фиброза печени F3-F4.

В сыворотке крови обнаружен 3а-генотип НСV РНК, высокая вирусная нагрузка 2,6 х 10⁷ копий/мл. ДНК НВV, РНК НGV, Аt HIV отрицательные.

В общем анализе крови: гемоглобин 143 г/л, эритроциты 4,69 Т/л, тромбоциты 150 Г/л, лейкоциты 3,84 Г/л, СОЭ 3 мм/ч. В сыворотке крови АЛТ 120 МЕ/л, АСТ 54 МЕ/л, ГГТ 53 ед/л, тимоловая проба 8 ед. Показатели билирубина, креатинина, щелочной фосфатазы, коагулограммы, белки, уровень железа, амилазы, глюкозы, холестерина крови в пределах нормы. Функция щитовидной железы не нарушена, данных насчет аутоиммунного тиреоидита и гепатита не выявлено. Вес больного 78 кг.

Выставлен диагноз: хронический вирусный гепатит С (НСV РНК генотип 3а; 2,6 х 10⁷ копий/мл) с умеренной активностью и выраженным фиброзом (F3-F4). Назначен курс ПВТ: пегинтерферон 180 мкг 1 раз в нед., рибовирин 1200 мг/сут ежедневно.

Через 4 нед. терапии гемоглобин 131 г/л, тромбоциты 266,6 Г/л, лейкоциты 3,7 Г/л. В сыворотке крови АЛТ 29 МЕ/л, АСТ 32 МЕ/л, результат количественной ПЦР на наличие НСV РНК отрицательный, т.е. был достигнут БВО. С учетом высокой исходной вирусной нагрузки, давности заболевания, степени фиброза и приверженности больного к терапии проводился полный курс ПВТ — 24 нед.

Пирогенная реакция на введение пегинтерферона наблюдалась только при первой инъекции. На фоне лечения периодически отмечались бессонница, нервозность, что требовало назначения симптоматических препаратов. Выраженных депрессивных расстройств при проведении терапии не было.

С учетом развития анемии (уровень гемоглобина снижался до 10⁵ г/л) доза рибавирина корригировалась до 600–800 мг в сут. с 15-й по 24-ю нед. терапии. Коррекции дозы интерферона не требовалось.

Стойко нормальный уровень сывороточных аминотрансфераз и негативный результат ПЦР на НСV РНК сохранялся соответственно и на 12-й, 24-й нед. лечения.

После окончания курса ПВТ пациенту повторно произведен фиброактитест, результаты которого свидетельствовали о регрессировании некровоспалительной активности (А0) и значительном снижении фибротических изменений в печени (F2). При УЗИ отмечались нормализация размеров печени и отсутствие портальной гипертензии (диаметр портальной вены 1,2 см). В ноябре 2008 г., т.е. через 5 мес. после завершения лечения, пациенту произведено фибросканирование печени, которое подтвердило данные фибротеста о снижении фиброза печени до стадии F2 по шкале METAVIR.

В настоящее время у данного пациента можно говорить о достижении УВО, так как после окончания ПВТ прошло 6 мес. и результаты неоднократного обследования сыворотки крови на наличие НСV РНК остаются отрицательными.

Итак, приведенные клинические наблюдения показывают современные возможности ПВТ. Первое из этих наблюдений демонстрирует достижение УВО у пациента с 1b-генотипом НСV. Особенностью этого случая является сохранение повышенного уровня АЛТ на всем протяжении ПВТ в пределах 80–128 МЕ/л и нормализация этого показателя (снижение до 25 МЕ/л) без назначения дополнительного медикаментозного лечения через 1 мес. после окончания терапии. Безусловно, сохранение цитолитического синдрома на фоне лечения вызывает тревогу врача. В нашем случае в повторных обследованиях уточнялись наличие НВV- и НGV-инфекции, маркеры аутоиммунного поражения печени. Вместе с тем стойкий цитолитический синдром не сыграл негативной роли в достижении УВО, на это мы и хотим обратить внимание врачей.

Во втором клиническом случае имело место инфицирование двумя генотипами НСV — 1а и 2, при высокой вирусной нагрузке 1,6 х 10⁷ копий/мл, что не явилось препятствием для достижения УВО. Продолжительность ПВТ составила 48 нед. с учетом инфицирования двумя генотипами вируса и высокой исходной вирусной нагрузки. Однако достижение БВО позволило прогнозировать достижение УВО, обеспечив позитивный настрой и приверженность пациентки к терапии.

И наконец, в третьем примере нам хотелось подчеркнуть возможность достижения УВО не только на фоне наличия неблагоприятного анамнеза (употребление наркотиков внутривенно), но и отметить нормализацию размеров печени, ликвидацию признаков портальной гипертензии (восстановление диаметра портальной вены), регрессирование фиброзных изменений печени при сравнении данных неинвазивного теста диагностики фиброза до и после окончания ПВТ. Необходимо отметить удовлетворительную переносимость назначенной комбинации препаратов всеми пациентами, что позволило поддерживать их приверженность терапии и получить ее полноценный курс.

Таким образом, представленные клинические случаи свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином пациентов с особенностями течения хронического вирусного гепатита С.