Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство, гинекология, репродуктология (275) 2009 (тематический номер)

По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, за последние три года уровень абортов в стране сократился на 11,3 % [33]. Такая тенденция в немалой степени связана с увеличением частоты использования высокоэффективных методов контрацепции.

В развитых странах мира за период с 2002 по 2006 г. число женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в качестве основного метода регулирования рождаемости, возросло с 56,7 до 58,3 миллиона (Worldbank, MIDAS). Во многом это объясняется социальными изменениями, происходящими в современном обществе. По мнению 450 тысяч европейских женщин репродуктивного возраста, профилактическое применение КОК коррелирует с такими показателями, как повышение чувства удовлетворенности жизнью, возможностью более значимых инвестиций в свое образование и, как следствие, более высоким уровнем дохода, а также растущими карьерными возможностями [18].

Учитывая доступность информации о гормональной контрацепции в нашей стране, рост благосостояния населения РФ, высокую эффективность метода (индекс Перля — 0,1), в ближайшие годы логично прогнозировать увеличение числа женщин, использующих КОК. Подобная тенденция отмечена начиная с 2005 г. (рис. 1).

В связи с этим большой интерес представляет анализ данных по безопасности, переносимости и приемлемости КОК на основе принципов доказательной медицины.

Многочисленными исследованиями показано, что применение КОК снижает относительный риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), внематочной беременности, нарушений менструального цикла, функциональных кист яичников, поликистозных яичников, миомы матки, доброкачественной патологии молочных желез, железодефицитной анемии, остеопороза, ревматоидного артрита [32].

Вместе с тем среди широко дискутируемых положений о безопасности КОК стоит выделить наиболее принципиальные, в частности влияние различных препаратов этой группы на риски развития опухолей яичников, рака эндометрия, шейки матки, молочных желез, опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта, поскольку именно эти вопросы остаются камнем преткновения, учитывая относительно высокий уровень онкологической заболеваемости и смертности в индустриально развитых странах мира [15] (рис. 2, 3).

Рак тела матки и яичников

Основным механизмом действия современных КОК является подавление секреции гонадотропинов и ингибирование овуляции, обусловленное гестагенным и эстрогенным компонентами препаратов. Как следствие, яичники уменьшаются в размерах, содержат атретичные фолликулы. Отсутствие ежемесячной овуляции уменьшает травматизацию эпителия яичников.

В 2007 г. Hannаford и соавт. опубликовали результаты сравнительного исследования, выполненного в Royal College of General Practitioner’s, позволившие сделать вывод о взаимосвязи между использованием КОК и возникновением злокачественных опухолей репродуктивной системы и толстой кишки [34].

В исследовании приняли участие 23 377 женщин, принимавших ОК, и 23 796 женщин, которые никогда не использовали КОК. Анализируемый временной период — с 1968 по 2004 г. Средний возраст участниц исследования составил 29 лет, 75 % пользователей КОК получали высокодозированные КОК, содержащие ≥ 50 мкг этинилэстрадиола. По результатам данной работы, пользователи ОК имели статистически значимое 12-процентное снижение риска (скорректированный относительный риск (ОР) — 0,88; 0,83–0,94) рака толстого кишечника или прямой кишки, матки и яичников. Онкопротективный эффект был особенно выражен в отношении матки и яичников (ОР — 0,58; 0,42–0,79 и ОР — 0,54; 0,40–0,71 соответственно).

В 2007 г. Международное общество эпидемиологических исследований рака яичников (ICESOC) опубликовало аналитические данные о взаимосвязи рака яичника и использования КОК [12]. Были представлены результаты метаанализа 87 303 женщин без гистологически верифицированного рака яичников и 23 257 женщин с этой патологией, участвовавших в 45 эпидемиологических исследованиях. Установлено, что длительное применение КОК коррелирует с уменьшением риска развития рака яичников. Так, относительный риск для женщин, применявших КОК в течение 1–4 лет, составил 0,78 (95% ДИ 0,73–0,83), 5–9 лет — 0,64 (95% ДИ 0,59–0,69), 10–14 лет — 0,56 (95% ДИ 0,50–0,62) и ≥ 15 лет — 0,42 (95% ДИ 0,36–0,49). Снижение показателей онкологического риска сохранялось и после прекращения использования КОК, хотя со временем несколько уменьшалось, но даже спустя 30 лет оставалось существенным (ОР — 0,83; 95% ДИ 0,73–0,95).

О дозонезависимом онкопротективном эффекте КОК свидетельствует и тот факт, что в ходе ретроспективного анализа не было выявлено очевидных различий в показателях ОР между женщинами, использовавшими КОК на протяжении 1960, 1970 и 1980-х годов (рис. 4). Относительное снижение риска развития рака яичников было универсальным, так как на него не оказывали какого-либо влияния этническая принадлежность, образование, возраст менархе, репродуктивная функция или неблагоприятная наследственность по раку молочных желез (рис. 4).

В том же 2007 г. Tworoger и соавт. опубликовали результаты Nurses Health Study, выполненного в США, в ходе которого изучена взаимосвязь между использованием КОК и риском рака яичников с участием 107 900 женщин [26]. За период наблюдения, составляющий 28 лет (с 1976 по 2004 г.), выявлены 1243 случая рака яичников на 2 479 493 женщино-лет. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что увеличение продолжительности использования КОК уменьшает риск развития рака яичников. Для женщин, применявших КОК не менее 10 лет, ОР составил 0,62, 95% ДИ 0,37–1,04. Риск оставался ниже популяционных значений, в том числе у тех женщин, которые прекратили применять КОК до 20 лет назад (ОР — 0,58; 95 % ДИ 0,39–0,87) и незначительно уменьшился у респондентов, не использовавших КOК свыше 20 лет (ОР — 0,92; 95 % ДИ 0,61–1,39) (рис. 5).

Гормональные контрацептивные препараты оказывают специфическое воздействие и на эндометрий. Под влиянием КОК меняется структура последнего: чаще наблюдается картина «неактивного» и «неравномерно секреторного» эндометрия. Оба состояния свидетельствуют о гипопластических процессах и, с одной стороны, не благоприятны для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а с другой — подавление активности митотических и репаративных процессов закономерно ведет к снижению частоты неоплазий.

Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что использование КOК уменьшает риск всех форм рака эндометрия. Показано, что ОР рака эндометрия снижается приблизительно на 56 % после 4 лет использования КОК, на 67 % — после 8 лет и на 72 % — после 12 лет использования [29].

В 2006 г. Vessey и соавт. опубликовали результаты когортного исследования Oxford Family Planning Association (FРA) contraceptive study, в котором изучена взаимосвязь между использованием КОК и возникновением генитального рака. В исследовании приняли участие 17 032 женщины, которые были включены в него в интервале 1968–1979 гг., а затем находились под наблюдением вплоть до 2004 г. Результаты этого исследования свидетельствуют о снижении риска развития рака половых органов среди женщин, когда-либо применявших КОК (объединенные результаты для рака матки и яичников: откорректированный по возрасту ОР — 0,7; 95 % ДИ 0,5–0,8) [20]. Аналогичные данные приведены и в ряде других работ [30].

Защитный эффект КOК в отношении развития рака эндометрия повышается по мере увеличения продолжительности использования препаратов и сохраняется, по крайней мере, в течение 20 лет после его прекращения [20]. Это онкопротективное действие показано как для высоко-, так и низкодозированных гормональных контрацептивных препаратов [30], что подтверждают результаты исследований безопасности КОК, проводимых с начала 80-х годов ХХ века (рис. 6, 7).

Рак шейки матки

Результаты исследования, проведенного Оксфордской ассоциацией планирования семьи [29], и анализ серии публикаций, посвященных взаимосвязи рака шейки матки с приемом ОК [23] (рис. 8), свидетельствуют о потенциальном увеличении риска развития данного заболевания у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ) в сочетании с длительным использованием КOК, а также о прямой взаимосвязи между частотой рака шейки матки и продолжительностью применения КОК.

По данным J.S. Smith и соавт., обобщивших клинические наблюдения за 12 531 женщинами с гистологически подтвержденным раком шейки матки, суммарный ОР для ВПЧ-положительных женщин составил 0,9 (95% ДИ 0,7–1,2) в случае применения КОК не более 5 лет; 1,3 (95% ДИ 1,0–1,9) и 2,5 (95% ДИ 1,6–3,9) в случае применения КОК на протяжении 5–9 лет и свыше 10 лет соответственно [23].

К сожалению, дизайн обобщенных работ, методы анализа и оценки поведенческих переменных величин (например, число сексуальных партнеров, использование презервативов), данные об исходном состоянии шейки матки и инфицированности ВПЧ значительно варьировали в различных исследованиях, что обусловило не только статистическую разнородность, но и сложность однозначной интерпретации итоговых данных.

В ноябре 2007 г. Международное общество эпидемиологических исследований рака шейки матки опубликовало результаты анализа данных о взаимосвязи рака шейки матки и использования ОК [12]. На основании 24 эпидемиологических исследований были проанализированы данные 35 509 здоровых женщин и 16 573 больных раком шейки матки. Установлено, что ОР рака шейки матки повышается по мере увеличения продолжительности использования ОК (при использовании ОК > 5 лет он составлял 1,90; 95 % ДИ 1,69–2,13). Риск снижается после прекращения применения ОК и через 10 лет возвращается к показателям, характерным для женщин, никогда не использовавших эти препараты.

Кроме того, в 2006 г. Surjnen и соавт. опубликовали результаты проспективного перекрестного исследования факторов риска доброкачественных заболеваний и рака шейки матки. За период 1998–2002 гг. проанализированы данные, полученные с участием 3187 женщин, разделенных на три группы: не использующие контрацепцию; не использующие гормональную контрацепцию; использующие КОК. Распространенность ВПЧ высокого риска, частота выявления изменений в РАР-мазках или при гистологическом исследовании была одинаковой во всех трех группах. Но при этом группы значительно отличались по ключевым характеристикам сексуального поведения (возраст начала половой жизни, число сексуальных партнеров, число абортов, данные анамнеза в отношении заболеваний, передающихся половым путем) [24].

Очевидно, потребуются дальнейшие исследования по влиянию оральных контрацептивов на многослойный плоский эпителий шейки матки. В то же время необходимо более широкое внедрение скрининговых программ для раннего выявления рака шейки матки у женщин, как использующих оральные контрацептивы, так и не использующих их.

Рак молочных желез

Проведенный в 1996 г. анализ объединил данные 54 эпидемиологических исследований 53 297 пациенток с раком молочных желез и 100 239 здоровых женщин. В ходе статистической обработки полученных результатов обнаружено незначительное увеличение ОР диагностированного рака молочных желез среди женщин, в настоящее время использующих КOК (ОР — 1,24; 95% ДИ 1,15–1,33). Риск постепенно снижался после прекращения использования гормональных препаратов в течение последующих 10 лет (ОР — 1,01; 95% ДИ 0,96–1,05) [6].

В нескольких исследованиях, опубликованных в начале ХXI в., выявлено незначительное повышение частоты рака молочных желез у женщин, использующих КОК, по сравнению с теми, кто их никогда не применял, хотя большинство этих результатов не были статистически значимыми [1, 2, 4, 6, 13, 14].

В ряде других работ не выявлено никакой корреляции между использованием КОК и риском рака молочных желез [8, 16, 29].

Так, в 2002 г. в ходе крупного сравнительного популяционного исследования (Women’s CARE study) [9], включавшего 4575 женщин с диагностированным раком молочных желез и 4682 здоровых женщин, не обнаружено никакой взаимосвязи между использованием КОК и раком молочных желез у пациенток в возрасте от 35 до 65 лет. ОР для женщин, применяющих КОК в настоящее время, составил 1,0; 95% ДИ 0,8–1,3; а для тех, кто использовал их ранее, — 0,9; 95% ДИ 0,8–1,0.

По данным Оксфордской ассоциации планирования семьи [29], полученным в 1968–1974 гг. в результате когортного исследования 17 032 участниц, не выявлено увеличения ОР рака молочных желез, связанного с использованием КОК (ОР — 1,0; 95% ДИ 0,8–1,1) (рис. 9).

Оценка показателей смертности от рака молочной железы проводилась в трех крупномасштабных когортных исследованиях: Nurse Health Study — 166 755 женщин, 12 лет наблюдения; когортное исследование RCGP — 46 000 женщин, 25 лет наблюдения; исследование Оксфордской ассоциации планирования семьи, упомянутое выше. Во всех этих исследованиях риск смерти от рака молочных желез достоверно не отличался между женщинами, когда-либо принимавшими КОК, и теми, кто никогда их не использовал [2, 3, 28]. Относительные риски не зависели от времени начала или последнего использования КОК, а также продолжительности их применения [3, 28].

Результаты двух крупных исследований (1994, 2000) продемонстрировали тенденцию к уменьшению риска смерти от рака молочных желез по мере увеличения промежутка времени с момента последнего использования КОК [9, 19].

В 2007 г. опубликованы данные, полученные Wingo и соавт. о 15-летней выживаемости среди 4292 пациенток в возрасте 20–54 лет, у которых был диагностирован рак молочных желез [31]. Тогда же общественности были представлены результаты исследования Тrivers и соавт., в котором изучалась 10-летняя выживаемость среди 1264 пациенток в возрасте 20–54 лет с раком молочных желез. В обоих исследованиях не выявлено зависимости между использованием ОК и смертностью от рака молочной железы (отношение рисков — 0,9; 95% ДИ 0,59–1,365 и 1,0; 95% ДИ 0,77–1,296 соответственно). Авторы сделали вывод о том, что сам факт использования, продолжительность и возраст начала применения КОК не оказывают негативного влияния на перспективы выживаемости больных раком молочной железы [25].

В исследовании Wingo и соавт. риск смерти от рака молочных желез значительно уменьшался с увеличением промежутка времени после последнего использования КOК, но динамика этого эффекта не была линейной.

Оценка связи риска развития рака молочной железы от «контрацептивного анамнеза», проведенная в NICHD Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences Study [16], показала, что среди 9200 женщин в возрасте от 35 дo 64 лет, около 75 % которых использовали КOК, не выявлено повышения данного показателя независимо от того, использует ли пациентка контрацептивные препараты в настоящий момент (1,0; 95% ДИ 0,8–1,3), использовала ли она их ранее (0,9; 95% ДИ 0,8–1,0), в каком возрасте начала и как долго принимала гормональные контрацептивы, в какой дозировке получала эстрогены и имеет ли близких родственниц, перенесших рак молочных желез.

Опухоли ЦНС

Все проведенные до настоящего времени исследования, как случай — контроль, так и когортные, не выявили взаимосвязи между возникновением опухолей гипофиза и использованием КОК с целью контрацепции [10,17].

Лишь в одном исследовании, посвященном проблеме взаимосвязи использования ОК и развития пролактином, ОР составил 7,7 (95% ДИ 3,5–17,0) у женщин, которым КОК назначались для лечения нарушений менструальной функции, и 1,3 (95% ДИ 0,7–2,6) у женщин, применявших препараты этой группы с контрацептивной целью [22].

Риск венозных тромбозов

Показано, что благодаря наличию рецепторов к эстрогенам и прогестерону в сосудистой стенке вен и артерий половые стероидные гормоны влияют на синтез и высвобождение факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эндотелия и оказывают прямое влияние на расслабление гладкомышечной клетки. На артерии эстрогены оказывают сосудорасширяющий эффект, что является профилактикой ИБС и инсульта. На вены эстрогены также оказывают сосудорасширяющее действие, однако это сопряжено с повышенным риском венозного застоя и тромбоэмболических осложнений. Поражение венозных сосудов связывают и с изменениями в свертывающей системе крови. Сосудосуживающий эффект прогестагенов на артерии проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эндотелия, что может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза [32].

Таким образом, риск возникновения или прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета при использовании КОК может быть связан как с эстрогенным (тромбоэмболия легочной артерии), так и гестагенным компонентом (поражение мелких сосудов, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения).

Среди 65 тыс. женщин, обследованных в США в период с 1977 по 1982 г., т.е. в то время, когда многие женщины перешли с высокодозированных на низкодозированные КОК, количество тромбозов снизилось на 75 %, причем снижение содержания эстрогенов в препаратах отражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболий [32].

По данным четырех многоцентровых исследований, абсолютная частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у женщин, принимающих КОК, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола, составляет 8 на 10 тыс. женщин в год, что в 2 раза выше (4,1 : 10 000) аналогичного показателя среди женщин, использующих препараты с дозой эстрогена 30–35 мкг, и в 4 раза выше (2,3 : 10 000) по сравнению с популяцией молодых женщин, не использующих гормональную контрацепцию с целью планирования семьи [35].

Таким образом, риск тромбоза при приеме КОК возрастает по сравнению с таковым у небеременных женщин репродуктивного возраста, не применяющих комбинированные оральные контрацептивы, однако существенно ниже, чем при физиологической беременности (рис. 10).

Нельзя забывать и о врожденных, генетически детерминированных особенностях системы кровообращения, которые предрасполагают к повышению индивидуального риска венозных тромбозов. Важнейшая среди них — генная мутация (известная как V фактор Лейдена), затрагивающая систему свертывания (рис. 11).

При оценке риска сердечно-сосудистой смертности на фоне приема КОК показано, что среди некурящих женщин в возрасте до 35 лет он составил 0,06 случая на 100 тыс. женщин и 1,73 случая — среди курильщиц. У пациенток в возрасте старше 35 лет этот показатель составил 3,03 и 19,4 случая [21].

На сегодняшний день проведено два больших проспективных постмаркетинговых сравнительных исследования для подтверждения безопасности орального контрацептива с дроспиреноном Yasmin^®. Одно из исследований — EURAS OC, проведенное в Европе с 2001 по 2005 г., было спланировано с целью оценки риска редких тяжелых исходов, таких как венозная или артериальная тромбоэмболия, (АТЭ), у пользователей КОК. В целом исследование включило 58 647 женщин и 142 475 женщино-лет наблюдения; среди них 16 534 пользователей препарата Yasmin^® (28 621 женщино-лет наблюдения). При применении препарата Yasmin^® по сравнению с оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел, не наблюдалось риска развития ВТЭ или АТЭ (ОР 1,1; 95 % ДИ 0,61–1,81 для ВТЭ и ОР 0,3; 95 % ДИ 0,05–1,17 для АТЭ) или по сравнению с другими оральными контрацептивами (ОР 0,8; 95 % ДИ 0,48–1,26 для ВТЭ и ОР 0,3; 95 % ДИ 0,08–1,52 для АТЭ), что подтвердило безопасность препарата Yasmin^® [36].

Во втором исследовании Ingenix, проведенном в США на основе заявок в базе данных страховых компаний (около 22 400 женщин, использующих Yasmin^®, 44 858 других начинающих пользователей оральных контрацептивов, наблюдение в течение 3 лет — с 2000 по 2004 г.), не выявлено различий в частоте ВТЭ и АТЭ. Эти два исследования, являющиеся на сегодняшний день самыми большими исследованиями по безопасности оральных контрацептивов, подтвердили, что пользователи Yasmin^® не имеют повышенного риска ВТЭ или АТЭ по сравнению с пользователями других оральных контрацептивов [37].

Фертильность

По данным Dunson, предшествующее применение КОК вне зависимости от длительности и типа используемого препарата не оказывает отрицательного влияния на фертильность. Так, частота наступления беременности в течение первого года среди женщин, никогда не использовавших КОК, и среди пациенток, применявших их ранее, составила 75–82 и 79,4 % соответственно, частота наступления беременности через 2 года — 87–97 и 88,3 % соответственно [5].

Во время исследования по безопасности оральных контрацептивов EURAS OC, беременности, имевшие место во время исследования, наблюдались вплоть до родов. Между различными когортами пациенток не наблюдалось никаких значимых различий в отношении общей частоты врожденных дефектов (Yasmin^® — 1,2 %; оральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, — 1,4 %; другие оральные контрацептивы — 1,5 %) [37].

Заключение

Опыт применения оральных контрацептивов составляет почти 50 лет. Недавно опубликованные данные свидетельствуют, что использование КОК обеспечивает долгосрочную защиту от рака яичников, которая может сохраниться в течение более чем 30 лет после прекращения применения этих препаратов. Рак яичников является ведущей причиной смерти среди онкологических заболеваний вследствие запоздалой диагностики [7]. Частота этого заболевания невысока у женщин моложе 40 лет, но быстро увеличивается с наступлением менопаузы. Приблизительно в 10 % развитие заболевания связано с неблагоприятной наследственностью. В отличие от общей популяции у женщин с высоким риском развития рака яичников длительный защитный эффект, сохраняющийся после прекращения использования КОК, может сыграть положительную роль в плане профилактики заболевания.

Результаты многих исследований, касающихся риска заболевания раком шейки матки и использования КОК, не всегда однозначны. Причинная взаимосвязь остается не окончательно изученной, а опубликованные недавно результаты гласят, что эта взаимосвязь становится менее выраженной сразу после прекращения применения КОК и очень слабой — спустя 10 лет.

Рак шейки матки чаще всего является заболеванием, ассоциированным с определенными типами ВПЧ, передающимися половым путем. Поэтому все факторы, которые могли бы повлиять на риск рака шейки матки через влияние на риск инфицирования и персистенцию ВПЧ, должны приниматься во внимание при проведении оценки полученных результатов. Помимо этого, пользователи КОК, вероятно, чаще подвергаются скрининговому обследованию по сравнению с остальной популяцией, что также отражается на полученных результатах.

Что касается риска рака молочных желез, то результаты подавляющего большинства исследований констатируют: у пользователей КОК не отмечается ни увеличения риска диагностированного рака молочных желез, ни изменений в долгосрочных показателях смертности в результате этого заболевания.

Существует множество факторов, увеличивающих риск рака молочных желез: например, неблагоприятный семейный анамнез, генетическая предрасположенность, предшествующий рак молочных желез, раннее менархе и поздняя менопауза, отсутствие родов и лактации. Для оценки смертности от рака молочных желез необходима детализация информации с целью коррекции результатов. Основываясь на общепризнанном положении о многофакторности этиологии рака молочных желез, можно предположить, что значительные косвенные факторы при проведении этих работ могли повлиять на оценку в ходе анализа результатов в небольших подгруппах пациенток.

При оценке исследований, посвященных влиянию КОК на свертывающую систему крови и риск венозных тромбозов, становится очевидным, что на фоне приема современных низко- и микродозированных гормональных контрацептивных препаратов эти риски невелики. В то же время такие факторы, как курение, возраст и генетическая предрасположенность, более значимы в отношении риска венозных событий у женщин репродуктивного и перименопаузального периодов.

Следует отметить, что оценка соотношения пользы/риска при приеме КOК остается положительной для большинства пациенток. На основании доступных сегодня данных можно констатировать, что преимущества для здоровья при использовании КOК у здоровых женщин существенно превышают возможные риски.

Вместе с тем женщинам перед назначением КOК и в течение периода их использования необходимо обсудить со своим врачом индивидуальное соотношение пользы/риска конкретного препарата и гормональной контрацепции в целом. С этой же целью должны быть учтены генетические, репродуктивные факторы, а также особенности образа жизни и соматической патологии каждой женщины. При консультировании пациенток перед назначением КОК следует обсуждать не только риски, но и благоприятные эффекты. Население о них осведомлено слабо, но о рисках знает много, к тому же существуют и мифы. Для снижения риска развития рака шейки матки женщинам, применяющим КОК, следует рекомендовать участие в скрининговых программах по выявлению данной патологии.

Впервые опубликовано
в «Русском медицинском
журнале»: специальный выпуск «Мать и дитя. Акушерство
и гинекология. Педиатрия», 2009, т. 17, № 1