Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство, гинекология, репродуктология (275) 2009 (тематический номер)

Останнім часом багато уваги приділяється змінам імунітету як причині, що викликає різні захворювання. У зв’язку з цим існують спроби призначення різних препаратів з метою імунокорекції, імуномодуляції, імуностимуляції та пригнічення різних ланок імунітету. Вчені дійшли консенсусу, що всі ці препарати не бажано призначати без вивчення імунограми.

Залишається відкритим питання про використання імуномодуляторів під час вагітності. Щоб мати змогу обгрунтувати їх призначення, треба добре розуміти зміни, що виникають в імунітеті під час вагітності.

Отже, метою цієї роботи було виконати огляд сучасної літератури з проблеми імунобіології вагітності.

Традиційні погляди на стан імунітету при вагітності

Вагітність пред’являє організмові матері, здавалося б, несумісні вимоги. Як плід може пригнічувати цитотоксичну відповідь матері й одночасно підтримувати або навіть підсилювати її резистентність до інфекцій?

Традиційно вважається, що практично в усіх жінок з розвитком вагітності знижується імунітет, тому що в цей період включається природний механізм його пригнічення. У першу чергу, це стосується клітинного імунітету.

Гестаційний період можна розглядати як біологічну модель процесу періодичної або постійної імунізації організму вагітної автоантигенами. Жіночий організм, плацента і плід виробляють особливі білкові фактори та речовини, що пригнічують імунну реакцію у відповідь на наявність чужорідного організму і не допускають реакції відторгнення зародка. Вагітна жінка зазвичай не розглядається як імунологічно «скомпрометований» хазяїн. Однак вагітність пов’язана зі складними імунологічними змінами, що можуть призвести до підвищення у вагітної ризику захворювань.

Т-лімфоцити матері впізнають антигени плода. Ця антигенспецифічна імунна відповідь на батьківські антигени призводить до проліферації та накопичення окремих клонів T-лімфоцитів. Під час вагітності відбувається сенсибілізація цитотоксичних T-лімфоцитів матері до успадкованих від батька антигенів тканинної сумісності. Вагітність завжди супроводжується імунодепресією, але імунітет жінки відновлюється приблизно через 3 місяці після пологів. Іншими словами, під час вагітності у всіх жінок імунний статус знижується, проте після пологів він майже завжди повертається до початкового рівня.

Пригнічення імунної системи проявляється зниженням абсолютної й відносної кількості Т-клітин при частковому підвищенні відносної кількості активних Т-лімфоцитів. При дослідженні субпопуляцій Т-лімфоцитів встановлене вірогідне зниження кількості Т-хелперів, Т-супресорів при підвищеному значенні співвідношення Т-супресор/Т-хелпер. Функція Т-клітин, що оцінюється за їх колонієутворюючою активністю і проліферативною відповіддю на стимуляцію антигеном, знижується. Також Т-клітинна цитотоксичність може бути знижена. В-клітинна відповідь і продукція імуноглобулінів теж виявляються пригніченими, кількість B-лімфоцитів знижується.

Інші автори спостерігали збільшення функції В-лімфоцитів, що супроводжується підвищенням рівня сироваткових імуноглобулінів. Імуноглобуліни відіграють важливу роль посередників у каскадному розвитку імунної відповіді і частково можуть обумовлювати ефективність кінцевих, ефекторних реакцій клітинного імунітету з інактивації й елімінації бактеріальних, вірусних і грибкових антигенів. Функціями антитіл є запуск класичного шляху активації комплементу, прикріплення до мікробної клітини (опсонізація) з метою посилення ефективності фагоцитозу й цитотоксичних реакцій, здійснюваних природними кілерами, моноцитами і макрофагами, цитотоксичними Т-лімфоцитами.

Зміни в імунному статуті вагітних виражаються в дисімуноглобулінемії: зниженні змісту IgG, підвищенні рівня IgA і IgM. IgG належить до основного класу імуноглобулінів, відповідальних за антибактеріальний імунітет, тому зниження його вмісту при активації інфекційного процесу у вагітної може свідчити про пригнічення імунологічної реактивності організму. З імунопатологічного погляду, у регуляції імунологічної рівноваги під час вагітності бере участь найбільш давня система імунної відповіді, система цитотоксичних NK-клітин, що інактивуються під час вагітності.

Більше того, гормональні зміни, що відбуваються під час вагітності, також можуть мати імуносупресивний ефект. Прогестерон і кортизол, рівень яких підвищується під час вагітності, мають здатність пригнічувати клітинний імунітет. Доведено, що естрогени і прогестерон мають властивості фізіологічних імуносупресорів, причому прогестерон підтримує локальну імуносупресію в плаценті, вибірково блокуючи Т-лімфоцити. Під час вагітності в матці присутня велика кількість макрофагів, що розташовуються в ендометрії й міометрії. Їхня кількість регулюється гормонами яєчників, тому що макрофаги містять рецептори до естрогенів.

Модель «фетального алографта» порівнює вагітність із тканинною трансплантацією, але така аналогія дуже умовна. Алографт звичайно супроводжують хірургічна травма, гостра й масивна експозиція антигенів і включення реакції відторгнення після презентації антигенів антигенпрезентуючими клітинами (АПК), причому дуже часто ці АПК належать самому трансплантату. Жоден із цих факторів не стосується внутрішньоутробного плода. Крім того, численні дослідження показали, що, по-перше, плацента не є інертним і непроникним бар’єром, а по-друге, повної супресії материнської імунної відповіді не відбувається. Тому аналогію плода з алографтом можна вважати не зовсім коректною.

Плацента не тільки виконує роль бар’єра від екзогенної інфекції, але й виступає як орган імунного захисту. У випадках порушення бар’єрної функції можлива не тільки дисемінація збудника в плід і розвиток внутрішньоутробної інфекції, але й розвиток інших патологічних станів плода й немовляти, пов’язаних із підвищеною антигенною стимуляцією.

Трофобласт виступає також у ролі імуносорбента, зв’язуючи антитіла, що є імунорегуляторами, і встановлюючи імунний камуфляж, що блокує еферентну ланку імунної відповіді. У жінок зі звичним невиношуванням вагітності, з безплідністю неясного генезу, з кількаразовими невдалими спробами ЕКЗ імунопротективна дія трофобласту не включається цілком, що призводить до ініціації клітинної й гуморальної імунної відповіді проти вагітності.

До 10 тижнів вагітності плід стає не просто імунологічним паразитом, але імунологічним партнером матері. Даний симбіоз призводить до розвитку імунологічного імпринтингу в організмі матері, що залишається на все життя. Після встановлення імунологічного симбіозу між матір’ю і плодом система стає винятково стійкою до несприятливих імунологічних впливів.

Сучасні погляди на імунобіологію вагітності

Традиційні погляди на вагітність не тільки як на імуносупресивний стан, але навіть як на імунодефіцитний стан усе ще значно поширені. Однак цей погляд не збігається з тим, що при вагітності не відзначається схильності до розвитку інфекційних і запальних захворювань, навпаки, багато хронічних запальних процесів, у тому числі й в органах малого тазу, загасають під час вагітності. Більше того, залишаються непоясненими важливі зміни в імунній системі при вагітності, а саме наявність великої кількості лейкоцитів (включаючи макрофаги, великі гранулярні лімфоцити і T-лімфоцити) на межі трофобласту і децидуальної оболонки, а також підвищення в периферичній крові матері кількості гранулоцитів і моноцитів. Велика кількість проліферуючих клонів T-лімфоцитів у крові вагітної жінки чітко визначається вже на 9–10-му тижні після запліднення. Ці зміни досягають максимуму в другому триместрі вагітності. Після 30 тижнів вагітності майже всі клони, що проліферували, зникають. До моменту пологів ступінь клональності повертається до нормальних значень.

У відповідь на дію ендотоксинів моноцити вагітних жінок виділяють більше прозапальних цитокінів, ніж моноцити невагітних жінок. Отже, наявна активація системи природного імунітету при вагітності. З ранніх строків вагітності відбувається збільшення кількості моноцитів і гранулоцитів у крові матері. Циркулюючі моноцити і гранулоцити мають маркери активації, зіставні зі змінами, що спостерігаються при системному сепсисі. Інші автори знайшли ознаки посилення фагоцитозу, що супроводжувався «кисневим вибухом». На поверхні моноцитів підсилюється експресія рецептора для ендотоксину CD14.

Дослідження професора Кембріджського університету Дугласа Фірона й американського професора Ричарда Локсі допомогли по-новому побачити роль природного імунітету в захисті організму від чужорідних факторів. Вони вважають, що система природного імунітету, що виникла з першими багатоклітинними організмами, не є імунологічним атавізмом. Дослідження останніх років показали, що природний імунітет є основою в захисті організму від інфекцій. Нове осмислення ролі природних факторів імунного захисту дозволило виробити нові підходи до профілактики й лікування бактеріальних, вірусних, автоімунних захворювань, і це дозволило по-новому поглянути на «імунологічний парадокс» вагітності.

Грунтуючись на висновках Фірона й Локсі, Секс, Сарджент і Редман пропонують свою концепцію регуляції імунної системи матері при вагітності. Вони вважають, що клітинні і/або розчинні продукти плаценти мають різноспрямовану моделюючу дію на вроджені й набуті ланки імунної системи матері, що призводить до того, що специфічна імунна відповідь пригнічується, а неспецифічна, навпаки, підсилюється.

Супресія специфічної ланки імунної відповіді матері при вагітності не просто супроводжується, але й компенсується активацією системи природного (неспецифічного, уродженого) імунітету. Це означає, що при вагітності виникає новий унікальний рівноважний стан між специфічним і неспецифічним імунітетом матері, при якому центральною кліткою імунної адаптації матері стає не лімфоцит, але моноцит.

Отже, проведений огляд літератури показав, що, за останніми науковими даними, вагітність не є імуносупресивним станом і призначення імуномодуляторів під час неї повинно бути чітко обгрунтованим.