Журнал «» 2(4) 2009

Введение

АГ является наиболее распространенным заболе­ванием человека. Необходимость борьбы с АГ обусловлена тем, что АГ — наиболее важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и самое распространенное заболевание в Украине. Из всех существующих факторов риска контроль АД является самым доступным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Часто АГ сопровождается наличием сахарного диабета 2-го типа. Метаанализ исследований с использованием блокаторов АТII-рецепторов показал, что частота развития новых случаев СД по сравнению с использованием других АГ-препаратов была в среднем на 20 % ниже [20, 22].

Пациенты с АГ имеют большой риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Было проведено наибольшее исследование влияния АГ на сердечно-сосудистый риск. В это исследование были включены более 1 млн взрослых лиц, не знавших об исходном наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ показал линейную зависимость между СС риском и повышением систолического АД (САД), где увеличение на каждые 20 мм рт.ст. САД ассоциировалось с повышением СС риска в 2 раза у пациентов 40–60 лет [19]. Другое недавнее исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда (ИМ) [48].

Положительное влияние снижения АД у пациентов, страдающих АГ, на уменьшение заболеваемости и смертности было продемонстрировано в нескольких исследованиях. Лечение АГ сокращало количество инсультов на 35–40 %, ИМ — на 20–25 %, СН — более чем на 50 % [8].

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным элементом РАСС, которая играет основную роль в регуляции АД [6, 7]. Увеличение уровня АТII является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к АТII доказана в эффективности лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (СН). Олмесартан ­медоксомил — новый представитель класса блокато­ров рецепторов к АТII, который селективно активирует АТ₁-рецепторы. Семь недавних клинических исследований, проведенных с олмесартаном, показали эффективность и преимущества олмесартана в достижении целевых уровней артериального давления, значительном и достоверном снижении систолического и диастолического АД как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании. Доказана отличная переносимость олмесартана. Частота побочных эффектов олмесартана в данных исследованиях была сравнима с плацебо [21]. В отличие от ИАПФ, которые имеют большой риск таких побочных эффектов, как кашель и периферические отеки, олмесартан практически не имел данных побочных эффектов [13, 39].

Фармакологические свойства

Олмесартан медоксомил имеет следующую химическую формулу: 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-ул)-
метил4-(1-гидрокси-1-метилетил)-2-пропил-1-[[21-(1Н-тетразол-5-ил)-1,11-бифенил-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоксилат; его молекулярная формула — C₂₉H₃₀N₆O₆. Олмесартан медоксомил является­ пролекарством, при приеме внутрь быстро гидролизу­ется (t_max 1–3 ч) в олмесартан в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и выводится с калом (60 %) и мочой (40 %). Биодоступность олмесартана составляет 25,6 %. Биодоступность олмесартана в среднем на 10–15 % выше у женщин по сравнению с мужчинами (возможно, за счет более высокой массы тела у женщин). Среднее максимальное значение (С_max) ол­месартана в плазме крови достигается через 2 часа после приема. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема дозы препарата. Связывание с белками крови — 99 %. После приема 20 мг олмесартана медоксомила здоровыми добровольцами период полувыведения составил 12–18 ч с длительностью действия более 24 ч [17, 37, 46], что позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 8 недель терапии, хотя значительное
снижение АД наблюдается уже через 2 недели приема по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII, которые имеют меньший период полувыведения: ирбесартаном (11–15 ч), лозартаном (2 ч) и его активным метаболитом (4–5 ч), валсартаном (6 ч) [46]. Еда практически не влияет на биодоступность олмесартана, снижая ее приблизительно лишь на 10 %. Биодоступность незначительно увеличивается у пожилых и очень пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек и печени.

Хотя отмечается увеличение максимальной концентрации препарата в крови у пожилых пациентов (95–117 % лиц старше 75 лет) с АГ и при снижении клиренса креатинина, коррекции дозы у таких па­циентов или при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не требуется [3, 40]. У пациентов с АГ старше 75 лет при назначении олмесартана в дозе более 20 мг/день следует более тщательно контролировать клиренс креатинина, а пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не рекомендовано назначение олмесартана в дозе более 20 мг/день. У больных с мягким и умеренным нарушением функции печени однократная доза олмесартана 10 мг хорошо переносится. Уменьшение дозы у пациентов с умеренным нарушением функции печени­ не требуется. Олмесартан не метаболизируется цито­хромом Р450 и поэтому не взаимодействует с препаратами, которые подвержены его влиянию [46]. В проведенных исследованиях по взаимодействию препаратов не отмечено изменения фармакокинетичес­ких свойств олмесартана медоксомила при приеме совместно с варфарином, дигоксином или антацидами [46]. Прием пищи на метаболизм олмесартана ­медоксомила не влияет.

Исследовались фармакокинетические свойства олмесартана у пациентов на гемодиализе. Результаты свидетельствуют о том, что концентрация олмесартана в плазме крови не изменилась после гемодиализа и необходимости в коррекции дозы препарата у таких пациентов нет [42].

In vitro показано, что концентрация олмесартана, необходимая для угнетения 50 % АII (IC₅₀) (8 ± 0,8 nM), в 100 000 раз меньше, чем необходимо для угнетения АТII-рецепторов. Аффинность (сродство) олмесарта­на к АТII-рецепторам больше, чем у других блокаторов рецепторов к АТII, таких как лозартан (IC₅₀ : 92 ±
± 5 nM) и его активный метаболит EXP 3174 (16 ± 1 nM), и такая же, как у кандесартана (12 ± 1 nM).

In vitro олмесартан предупреждает индуцированное АII сужение сосудов кровяного русла. В аорте морских свинок олмесартан угнетал индуцируемое АII сужение в 160, 3,4 и 1,2 раза сильнее по сравнению с лозартаном, его активным метаболитом и кандесартаном соответственно.

In vivo на модели гипертензивных крыс максимальное снижение АД после приема олмесартана в дозе 1 мг/кг достигалось через 6–7 ч по сравнению с лозартаном (30 мг/кг через 7–9 ч) и кандесартаном (1 мг/кг через 6 ч) [18].

Олмесартан показал дозозависимый антигипертензивный эффект с небольшим влиянием на ЧСС. После отмены олмесартана АД постепенно возвра­щалось к исходным показателям через 4 дня без синдрома отмены.

Фармакологические различия между БРА. Блокаторы рецепторов к АТII имеют общий механизм действия. Однако связывание с рецептором между препаратами одной группы различается. Олмесартан и кандесартан имеют самую высокую аффинность к АТ₁-рецепторам среди всех представителей своего класса. Кандесартан и ирбесартан обладают непреодолимым антагонизмом, в то время как лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм. Биодоступность, абсорбция, метаболизм и путь эли­минации между БРА также различаются. Наиболее короткий период полувыведения наблюдается у лозартана и валсартана, в то время как у кандесартана, ирбесартана и особенно у олмесартана — наиболее длительный.

Антигипертензивная эффективность

Плацебо-контролируемые исследования

Эффективность олмесартана медоксомила сравнивалась с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Анализ включал 7 рандомизированных двойных слепых исследований, проведенных в Соединенных Штатах и Европе. Олме­сартан медоксомил использовался в дозах от 2,5 до
80 мг. Первичными конечными точками были: процент достижения целевых уровней АД (снижение ДАД в положении сидя £ 90 мм рт.ст.), снижение ДАД в положении сидя на 10 мм рт.ст., изменения ДАД от исходного уровня, число пациентов, ответивших на терапию снижением ДАД в положении сидя.

В первое исследование были включены 3055 пациентов. Из них 544 получали плацебо, 522, 562 и 195 — олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответственно. Исходно средние показатели АД составили 160/104 мм рт.ст. Средний возраст пациентов составил около 55 лет (22–92), из них 80 % — моложе 65 лет. После 8 недель лечения олмесартан медоксомил был значительно более эффективен по сравнению с плацебо в достижении целевых уровней ДАД, изменении ДАД от исходного уровня уже на 2-й неделе лечения (рис. 1). Соотношение пациентов, достигших­ целевых уровней САД £ 140 мм рт.ст. при применении плацебо и олмесартана медоксомила 10, 20 и
40 мг, составило 20, 29, 34 и 34 % через 2 недели лечения и 20, 41, 45 и 49 % после 8 недель лечения (р < 0,001
vs плацебо) [27]. Среднее снижение САД через 2 недели лечения составило 4,62 мм рт.ст. у принимавших плацебо по сравнению с 11,55, 12,55 и 13,08 мм рт.ст. у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответственно (р < 0,001). Через 8 недель лечения снижение САД составило 6,76 мм рт.ст. по сравнению с 15,99, 16,94 и 20,65 мм рт.ст. (р < 0,001) (рис. 2) [27, 28].

Все дозы олмесартана медоксомила хорошо переносились, и частота побочных эффектов была сравнима с плацебо и не зависела от дозы препарата (головная боль наблюдалась у 5,6 % принимавших ­олмесартан медоксомил и у 7,2 % принимавших плацебо; головокружение — у 2,9 % vs 1 % соответственно; гипергликемия — у 1,4 % vs 3 %; бронхит — у 2 % vs 1,9 %; ринит — у 1,8 % vs 1,8 %; диарея — у 1,2 % vs 0,8 %; боль в спине — у 1,8 % vs 1,7 %; периферические отеки — у 1,1 % vs 1,2 %). Большинство побочных эффектов были мягкими и умеренными. Наиболее часто встречалась головная боль, преимущественно у принимавших плацебо. Достоверных изменений по лабораторным показателям не отмечено.

Проведенное в Германии исследование OLMEPAS было направлено на изучение эффективности олмесартана медоксомила у 11 959 пациентов с АГ в течение 12 недель. 20 мг олмесартана получали 70,9 % пациентов. К концу исследования снижение САД и ДАД составило 28,4 и 14,2 мм рт.ст. соответственно. В начале исследования пациентов с умеренной и тяжелой АГ наблюдалось 80,4 %, а к концу исследования — всего лишь 7,2 %. Более 80 % пациентов ответили на терапию олмесартаном. Более того, не было зафиксировано случаев гипотензии после приема первой дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [24].

Влияние на пульсовое артериальное давление

Пульсовое АД (ПАД) определяется как разница между САД и ДАД и является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, особенно у пожилых. Проведенный метаанализ 7 исследований с олмесартаном в дозе 5, 20 и 40 мг по влиянию на ПАД, который включал 1777 пациентов с АГ, показал преимущества олмесартана по сравнению с плацебо по влиянию на ПАД, особенно у пациентов с ПАД > 55 мм рт.ст. и лиц старше 65 лет с
ПАД > 55 мм рт.ст. Так, олмесартан в дозе 20 и 40 мг снижал ПАД у всех пациентов на 2,8 и 4,3 мм рт.ст. соответственно, а у пациентов с ПАД > 55 мм рт.ст. — на 7,4 и 8,8 мм рт.ст. соответственно (р < 0,05 между группами). Повышенное пульсовое давление ассоциируется с повышенной жесткостью сосудистой стенки, поэтому снижение ПАД может быть хорошим показателем снижения сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и как следствие — снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемос­ти у пожилых пациентов [34].

Олмесартан сравнивался с другими антигипертензивными препаратами (табл. 1).

Сравнение олмесартана
с другими блокаторами АТII-рецепторов

Ball study — первое сравнительное исследование эффективности и переносимости олмесартана медоксомила в дозе 10 мг и лозартана в дозе 50 мг у 316 пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) в течение 12 недель. Через 2, 4 и 12 недель отмечено значительное снижение ДАД у принимавших олмесартан на 8,4, 9,1 и 10,6 мм рт.ст. соответственно в отличие от лозартана, где снижение ДАД составило 6,2, 6,4 и 8,5 мм рт.ст. соответственно (рис. 3). Снижение САД было также достоверно более выраженным у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10 мг (12,1, 13, 14,9 мм рт.ст.) по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг (7,6, 9,5, 11,6 мм рт.ст.) (рис. 4) [1, 41]. Доза титровалась до 20 и 100 мг соответственно, если не было достижения целевых уровней АД. С 12 до 24 недель добавлялся гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 12,5 или 25 мг, если это было необходимо. Доля пациентов, ответивших на терапию, через 12 недель составила 63 % vs 52 % у принимавших олмесартан и лозартан ­соответственно. Процент пациентов, которым были необходимы высокие дозы препаратов, был ниже в группе олмесартана по сравнению с группой лозартана (41,8 % vs 63,2 %), также меньшим было количество пациентов, которым понадобилось добавление ГХТ (34,8 % vs 48,0 %).

В Brunner study проводилась сравнительная оцен­ка эффективности олмесартана медоксомила 20 мг
(n = 319) с кандесартаном цилекоксибом 8 мг (n = = 325) в течение 8 недель у пациентов с АГ (ДАД 100–120 мм рт.ст. и САД > 150 мм рт.ст.) на показатели АД при амбулаторном мониторировании, и олмесартан оказал­ся более эффективным по влиянию на 24-часовое АД, чем кандесартан [5]. Олмесартан начинал снижать АД раньше, уже через 1 и 2 недели лечения. Так, среднее снижение дневного ДАД составило 72 и 90 % от того, которое определялось через 8 недель терапии, по сравнению с кандесартаном — 68 и 78 % соответственно. Значительно большее количество пациентов, принимавших олмесартан в дозе 20 мг, достигали целевых уровней АД по суточному мониторированию (согласно рекомендациям ESH/ESC) средне-
суточного < 125/80 мм рт.ст. (25,6 % vs 14,9 % соответ­ственно) по сравнению с кандесартаном в дозе 8 мг и среднедневного < 135/80 мм рт.ст. (18,3 % vs 9,6 % соответственно). Такая же динамика наблюдалась и в отношении снижения АД в утренние часы: олмесартан показал свои преимущества, так как большее число пациентов ответило снижением АД в утренние часы по сравнению с группой кандесартана (26,9 % vs 19,6 %). Такие результаты свидетельствуют о том, что олмесартан не только уменьшает среднесуточное АД, но и может быть препаратом, снижающим высокий риск сердечно-сосудистых событий, связанный с подъемом АД в утренние часы.

В Oparil study олмесартан сравнивался с лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [25]. 588 пациентов с ДАД 100–115 мм рт.ст. и дневным ДАД при амбулаторном мониторировании (³ 90 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст.) были рандомизированы на группы принимавших олмесартан 20 мг или лозартан 50 мг, валсартан 80 мг или ирбесартан 150 мг один раз в день. Через 8 недель терапии олмесартан более значительно снижал офисное ДАД, чем остальные препараты (на 11,5 мм рт.ст.), в то время как в группах лозартана, валсартана и ирбесартана снижение ДАД составило 8,2, 7,9 и 8,9 мм рт.ст. соответственно. Снижение САД у принимавших олмесартан также было более значительным по сравнению с остальными препаратами (11,3 мм рт.ст. vs 9,5, 8,4 и 11 мм рт.ст.) [38] (рис. 5). Число пациентов, ответивших на терапию олмесартаном (70 %), было также значительно выше по сравнению с другими препаратами: 63 % ответили на ирбесартан, 56 % — на валсартан, 56 % — на лозартан и 53 % — на кандесартан (рис. 6). Аналогичные изменения наблюдались и при суточном мониторировании. Среднесуточное САД у принимавших олмесартан через 8 недель снизилось на 12,5 мм рт.ст. Динамика САД при другой терапии была менее выраженной и составила: у принимавших лозартан — 9 мм рт.ст., валсартан — 8,1 мм рт.ст., ирбесартан — 11,3 мм рт.ст. Авторы делают вывод, что олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других представителей класса блокаторов рецепторов к АТII.

Сравнение олмесартана
с антагонистами кальция

В Chrysant и Marybury study сравнивался олмесартан 20 мг с амлодипином 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [9–12]. Оба препарата после 8 недель терапии эффективно снижали среднесуточное ДАД и САД по сравнению с плацебо (ДАД 7,7 и 7,0 мм рт.ст. vs 1,4 мм рт.ст.; САД 12,2 и 12,3 мм рт.ст. vs 2,3 мм рт.ст.). Показатель контроля АД был значительно лучше у олмесартана по сравнению с амлодипином (67,3 % vs 64 %, р < 0,01 ) (рис. 7). Достижение целевых уровней среднедневного АД < 135/85 мм рт.ст. достигалось у большего числа пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с амлодипином (15,8 % vs 5,8 % соответственно, р < 0,01). Частота периферических отеков была значительно выше в группе амлодипина (9,1 %) по сравнению с группами олмесартана (4,3 %) и плацебо (4,5 %), тошнота встречалась только в группе амлодипина (2,7 %) и совсем отсутствовала в группах олмесартана и плацебо.

В OASYS study олмесартан в дозе 20 мг/день сравнивался с нитрендипином в дозе 10 мг/2 раза в день у пожилых (65–74 года) и очень пожилых (старше 75 лет) пациентов с АГ в течение 24 недель. Олмесартан был в такой же мере эффективен, как и нитрендипин, в снижении САД и ДАД, однако частота периферических отеков у получавших нитрендипин была достоверно выше (6,3 %) по сравнению с олмесартаном (1,2 %) [20].

В еще одном исследовании олмесартан в дозе 20 мг (n = 187) сравнивался с фелодипином в дозе 5 мг (n = 194) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 100–120 мм рт.ст., среднее ДАД — 104,6 мм рт.ст.) [45]. Доза каждого препарата удваивалась, если в течение 4 недель не было достижения целевых уровней АД. Оба препарата после 12 недель терапии эффективно снижали офисное ДАД (17,5 мм рт.ст. и 17,0 мм рт.ст.) и САД (19,9 мм рт.ст. и 19,1 мм рт.ст.). Количество ответивших на терапию составило 82,8 % в группе олмесартана и 83,3 % в группе фелодипина. Процент пациентов, которым понадобились высокие дозы препаратов, к концу 12-й недели составил 31,7 % в группе олмесартана и 39,6 % в группе фелодипина. Частота периферических отеков была выше в группе фелодипина (2,6 %) и совсем не наблюдалась в группе олмесартана [32, 33].

Сравнение олмесартана с ингибиторами АПФ

В William study эффективность олмесартана в дозе 5 мг один раз в день сравнивалась с каптоприлом в дозе 12,5 мг два раза в день у 291 пациента с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) [35, 47]. Доза удваивалась после 4 и 8 недель лечения, если не было достижения целевых уровней АД. Через 12 недель терапии олмесартан снижал офисное ДАД и САД значительно более эффективно по сравнению с каптоприлом (ДАД — 9,9 мм рт.ст. vs 6,8 мм рт.ст.; САД — 14,7 мм рт.ст. vs 7,1 мм рт.ст.) (рис. 8). Количество пациентов, ответивших на терапию, было значительно выше в группе олмесартана (53 % vs 38 %, р < 0,01). Высокие дозы понадобились меньшему количеству пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с каптоприлом (25,0 % vs 54,9 %). Средние дозы препаратов к концу исследования составили: олмесартан — 10,4 мг, каптоприл — 37,0 мг (54,9 % пациентов получали каптоприл 50 мг в два приема).

Сравнение олмесартана
с бета-адреноблокаторами

В Van Mieghem study сравнивался олмесартан в дозе 10 мг/день (n = 165) с атенололом в дозе 50 мг (n = 161) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) в течение 12 недель [44]. Олмесартан в такой же степени, как и атенолол, снижал офисное ДАД, но офисное САД снижалось более значительно (20,7 мм рт.ст. vs 17,2 мм рт.ст.) (рис. 9). Изменение­ ЧСС в группе олмесартана происходило с 74,6 до 73,1 уд/мин (р > 0,05), в группе атенолола — с 74,0 до 67,0 уд/мин (р < 0,05).

Комбинированная терапия
олмесартаном с другими
антигипертензивными препаратами

Большинство пациентов с АГ принимают более одного антигипертензивного препарата. Начальная терапия двумя препаратами рекомендована для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском или с АД на 20/10 мм рт.ст. более целевых уровней. Комбинированная терапия эффективна, когда состоит из препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия, таких как антагонисты кальция или ГХТ и блокаторы рецепторов к АТII.

В OLMEBEST study изучалась эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ как в качестве монотерапии низкими дозами, так и в комбинации с ГХТ, если это было необходимо для достижения целевых уровней АД. 2306 пациентов в возрасте 18–75 лет (ДАД 90–110 мм рт.ст.)
были включены в исследование: все пациенты получали олмесартан в дозе 20 мг в течение 8 недель; если ДАД оставалось > 90 мм рт.ст., то пациенты были разделены на 2 группы: одна получала олмесартан 40 мг (n = 302), другая — олмесартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг (n = 325) еще в течение 4 недель [2]. 76 % пациентов, получающих 20 мг олмесартана, достигли снижения ДАД < 90 мм рт.ст. или > 10 мм рт.ст. после 8 недель терапии. В течение рандомизации и увеличения дозы олмесартана до 40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД еще на 5,3/5,1 мм рт.ст., а при комби­нации с ГХТ — на 10,8/7,9 мм рт.ст. соответственно. Средние показатели АД на фоне монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг составили к концу лечения 145,3/90,9 мм рт.ст. и на фоне комбинации олмесартана 20 мг/ГХТ 12,5 мг — 140,7/88,7 мм рт.ст. по сравнению с исходными показателями АД — 160,8/100,5 мм рт.ст. Количество пациентов, у которых нормализовалось ДАД на фоне комбинированной терапии, было больше по сравнению с пациентами, получающими монотерапию 40 мг олмесартана (59 % vs 47 %), хотя монотерапия олмесартаном 40 мг ассоциировалась с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с комбинацией с ГХТ (21,5 % vs 28,3 % соответственно). Обе стратегии лечения хорошо переносились пациентами и могут применяться у пациентов, не имеющих достаточного эффекта от монотерапии низкими дозами олмесартана.

В исследовании COACH изучалась эффективность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в дозе 10, 20 или 40 мг и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1940 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (ДАД 95–120 мм рт.ст.) в течение 8 недель [11]. Средние показатели АД в начале терапии составили 164/102 мм рт.ст. Достижение целевых уровней АД через 8 недель в наибольшей мере наблюдалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0–53,2 %), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0–36,3 %) и монотерапии амлодипином (21,1–32,5 %) (р < 0,005, комбинированная терапия vs монотерапия) по сравнению с плацебо (8,8 %). Периферические отеки наблюдались у 9,9 % при монотерапии олмесартаном в дозе
20 мг, у 36,8 % при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (12,3 %). Головная боль наблюдалась у 2,5 % при комбинированной терапии олмесартана 10 мг с амлодипином 5 мг и у 8,7 % при монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг по сравнению с группой плацебо (14,2 %). Авторы делают вывод, что комбинация олмесартана и амлодипина эффективна и хорошо переносима у пациентов с АГ.

Эффективность и переносимость комбинации олмесартана и амлодипина изучалась в другом исследовании с участием 1017 пациентов с умеренной и тяжелой АГ после монотерапии амлодипином [16, 26, 29].
Исходные показатели АД составили 164/102 мм рт.ст. После 8-недельной терапии амлодипином в дозе 5 мг пациенты, не достигшие целевых уровней АД < 140/90 мм
рт.ст. (n = 755), были переведены на комбиниро­ванную терапию олмесартаном 10–40 мг с амлодипином 5 мг, что позволило дополнительно снизить САД/ДАД через 8 недель на 16,8/9,6 мм рт.ст. Более 70 % пациентов, получавших активную комбинированную терапию, достигли целевых уровней АД через 24 недели лечения. Комбинированная терапия хорошо переносилась.

C.V. Ram исследовал эффективность олмесартана или валсартана в комбинации с амлодипином в течение 8 недель терапии по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Комбинированная терапия в максимальных дозах препаратов (амлодипин 10 мг/олмесартан 40 мг и амлодипин 10 мг/валсартан 320 мг)
показала преимущества в снижении АД над любым из препаратов монотерапии. Снижение офисного САД при данных комбинациях наблюдалось на 28,5 и 28,4 мм рт.ст. соответственно [30].

D.J. Kereiakes с соавт. изучали эффективность и переносимость комбинации олмесартана и ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприла и амлодипина в течение 12 недель у пациентов с АГ (ДАД 90–115 мм рт.ст., САД 160–200 мм рт.ст.) [16, 29]. Олмесартан назначался в дозе 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 40 мг/день в течение 2 недель, далее добавлялся ГХТ 12,5 мг в течение 4 недель, далее — ГХТ 25 мг в течение 4 недель. Беназеприл — 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 20 мг/день в течение 2 недель, далее добавлялся амлодипин 5 мг в течение 4 недель, затем — амлодипин 10 мг в течение 4 недель. Снижение ДАД было достоверно более выраженным в группе олмесартан/ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин (–32,5 мм рт.ст. vs –26,5 мм рт.ст., р < 0,05). Количество пациентов, достигших целевых уровней АД (< 140/90 мм рт.ст.), было значительно большим в группе олмесартан/ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин (66,3 % vs 44,7 %, р < 0,01). Для АД < 130/85 мм рт.ст. — 44,9 % vs 21,2 % соответственно (р = 0,001), для АД < 130/80 мм рт.ст. — 32,6 % vs 14,1 % (р = 0,006). Обе комбинации хорошо переносились. Авторами сделан вывод, что комби­-
нация олмесартана и ГХТ 40/12,5 мг и 40/25 мг/день более эффективна по сравнению с комбинацией ­беназеприла и амлодипина 20/5 мг и 20/10 мг по достижению целевых уровней АД.

Органопротекторные свойства олмесартана

У пациентов с сахарным диабетом активация внутрипочечной РААС способствует развитию поражения почек с помощью увеличения резистентности сосудов почек и повышению внутригломерулярного давления. Исследование олмесартана медоксомила по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа показало, что после приема 40 мг
олмесартана в течение 12 недель происходило до­стоверное снижение резистентности сосудов почек, увеличение почечной перфузии и уменьшение оксидативного стресса [14]. В дополнение к значительному снижению среднего АД при суточном мониторировании (СМАД) как за весь период, так и в дневное и ночное время (р < 0,05) увеличивался почечный плазмоток и уменьшалась фракция фильтрации. В группе плацебо, напротив, не было отмечено достоверного влияния на АД, а наблюдалось значительное снижение почечного плазмотока и увеличение фракции фильтрации (р < 0,05).

Часто пациентам с АГ сопутствует атеросклероз, который увеличивает их риск сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) изучалось влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ в течение 12 недель по сравнению с плацебо [14, 15]. Через 6 недель всем пациентам добавлялся правастатин 20 мг/день. Через 6 недель лечения олмесартан медоксомил снижал уровень С-реактивного протеина (СРП) на 15 % (р < 0,05), туморнекротического фактора a (TNF-a) — на 8,9 % (р < 0,02), интерлейкина-6 (IL-6) — на 14 % (р < 0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не было отмечено. В конце исследования олмесартан медоксомил плюс правастатин еще больше снижали показатели сосудистого воспаления: СРП — на 21,1 % (р < 0,01), TNF-a — на 13,6 % (р < 0,01), IL-6 — на 18 % (р < 0,01). Такие противовоспалительные изменения указывают на то, что олмесартан медоксомил наряду с антигипертензивным эффектом обладает и положительным влиянием на процессы атеросклероза и сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ и атеросклерозом.

У пациентов с АГ и утолщением интимы-медии сонных артерий наблюдается увеличение сердечно-сосудистого риска. В MORE study исследовали изменения толщины интимы-медии сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с атенололом 50–100 мг через 28, 52 и 104 недели терапии у 165 пациентов с АГ (САД/ДАД — 140–180/90–105 мм рт.ст.). Толщина интимы-медии и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек на 11,5 мкл [41].

Достаточное количество исследований по изучению органопротекторных свойств олмесартана было проведено in vivo на животных. Так, на гипертензивных крысах показан ренопротекторный эффект ол­месартана. После приема в течение 3 недель олме­сартана значительно снижалась экскреция протеина с мочой. Аналогичный эффект получен на гипертензивных крысах после приема олмесартана в течение 6 недель с уменьшением креатинина и мочевины в конце исследования [31]. Эти результаты были подтверждены и другим исследованием на нормотензивных крысах, где также снижался уровень протеинурии, что лишний раз доказывает нефропротекторное действие олмесартана. Ренопротективный эффект олмесартана был также продемонстрирован на модели крыс с хронической почечной недостаточностью: после 18 недель лечения улучшалась функция почек, уменьшалась протеинурия. Еще в одном исследовании на крысах было показано влияние олмесартана на диабетическую нефропатию. После 22 недель значительно уменьшались протеинурия и гломерулосклероз, тубуло­-
интерстициальное поражение почек, фактор роста эндотелия и коллагена в сосудистой стенке клубочков [31].

На модели животных было исследовано влияние олмесартана на сердечную недостаточность (СН) и показано уменьшение гипертрофии левого желудочка и фиброза у крыс с СН, а также уменьшение жесткости и улучшение расслабления миокарда. В другом исследовании показано положительное влияние олмесартана на предупреждение развития СН у крыс. Высокие дозы олмесартана уменьшали смертность у крыс после ИМ [18]. После 28 дней приема олмесартана улучшалась сократительная способность миокарда у крыс после ИМ [23]. Положительный эффект олмесартана на фиброз миокарда был показан в исследовании на хомяках с миокардиопатией [40]. Кардиопротекторные и противовоспалительные свойства олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов) были показаны на модели крыс с острым аутоим­мунным миокардитом [35]. Эффект олмесартана на коронарный околососудистый фиброз был показан на модели крыс с ожирением. Ожирение и инсулинорезистентность способствуют более быстрому развитию коронарных событий [31]. Влияние олмесартана на уменьшение фиброза сосудистой стенки поможет снизить сердечно-сосудистый риск. Отмечено также положительное влияние олмесартана на оксидативный стресс на модели крыс путем предупреждения высвобождения эндотелина-1 как мощного вазоконстриктора [18]. В исследовании на обезьянах была показана способность олмесартана предупреждать развитие атеросклероза путем уменьшения стенки интима-медиа в аорте, не влияя при этом на уровень общего холестерина [18, 31].