Журнал «» 2(4) 2009

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является важнейшим доклиническим проявлением у больных с сердечно-сосудистой патологией [1] и имеет большое прогностическое значение в отношении развития инфаркта миокарда, инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистых причин среди пациентов с гипертензией [2, 3], в общей популяции [4, 5] и среди пациентов с ИБС [6]. ГЛЖ, независимо от стандартных факторов риска, в 2–4 раза увеличивает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [3–5]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что регрессирование гипертензивной ГЛЖ приводит к улучшению прогноза [7–10]. Поэтому предотвращение или обратное развитие гипертензивной ГЛЖ обычно рассматривают как одну из желаемых целей терапии, несмотря на то что целесообразность этого окончательно не подтверждена. Хотя было выполнено большое количество клинических исследований, остается известная доля неопределенности в том, как же лучше уменьшить гипертензивную ГЛЖ. Большинство подобных исследований были относитель­но малыми и имели ряд дополнительных ограничений, например короткую длительность, малое количество сравниваемых лекарственных средств, «не слепой» анализ эхокардиограмм, выполнение без учета половых и этнических различий [11–13]. Учет результатов доступных крупных исследований также затруднен из-за назначения одновременно с основным лечением сопутствующей диетотерапии, наличия большого количества выбывающих из под наблюдения больных и отсутствия ГЛЖ перед началом терапии [14–15].

Метаанализ имеющихся исследований показал, что выраженность ГЛЖ наиболее эффективно снижается при торможении активности ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [11, 12] и блокаторов рецепторов к ангиотензину II [13, 16]. Однако этот факт пока что не был продемонстрирован в каком-либо из больших, имеющих решающее значение исследований. Сравнительно недавно в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension — Применение лозартана для снижения вероятности достижения конечных точек при гипертензии) было показано, что лозартан предупреждает достижение выбранной конечной точки и в большей степени уменьшает выраженность косвенных ЭКГ-признаков ГЛЖ по сравнению с атенололом [17]. Настоящее исследование является фрагментом непрерывно продолжающегося исследования LIFE и включает в себя эхокардиографическую­ оценку влияния лозартана на регрессирование гипертензивной ГЛЖ по сравнению с атенололом.

Методы

Дизайн исследования

В исследование LIFE были включены пациенты с ги­пертензией и ЭКГ-признаками ГЛЖ. По своему характеру исследование было проспективным двойным слепым рандомизированным и достаточным по величине, чтобы определить, будет ли лечение лозартаном по сравнению с атенололом приводить к уменьшению частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и ЭКГ-признаков ГЛЖ [18, 19]. Поскольку настоящее исследование является частью исследования LIFE, в него включили более 10 % (n = 960) от общего количества пациентов. Для того чтобы оценить влияние лозартана и атенолола на регрессирование ГЛЖ, всем включенным больным выполняли эхо-исследование в исходных условиях и спустя 1 год терапии в течение 5 лет [20, 21]. В исследование LIFE были включены пациенты в возрасте 55–80 лет со средним давлением в положении сидя 160–200/95–115 мм рт.ст. и ЭКГ-признаками ГЛЖ [19, 22]. В эхокардиографический фрагмент исследования LIFE были включены больные из 47 городов Дании, Финляндии, Исландии, Норвегии, Швеции, Великобритании и США. Они очень хорошо отражали всех пациентов исследования LIFE по уровню системного артериального давления, возрасту, факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и распространенности болезней. Диспропорции касались лишь мужчин (в эхокардиографическом фрагменте — 59 %, в целом в исследовании LIFE — 46 %) и цвета кожи, отличного от белого (в эхокардиографическом фрагменте — 16 %, в целом в исследовании LIFE — 7 %).

Схемы лечения

Лечение проводили «вслепую», начиная с приема лозартана 50 мг (плюс плацебо атенолола) или атенолола 50 мг (плюс плацебо лозартана) [18]. При посещении больными клинических центров на 1, 2, 4, 6 и 12-м месяцах лечения дополнительно мог быть назначен гидрохлортиазид 12,5 мг, затем могла быть увеличена доза лозартана или атенолола до 100 мг. Если после этого давление все еще оставалось ≥ 140/90 мм рт.ст., дозу гидро­хлортиазида увеличивали до 25 мг и назначали блокаторы­ кальциевых каналов или другие препараты (кроме блокаторов рецепторов к ангиотензину II, b-блокаторов или ингибиторов АПФ).

Методы эхокардиографии

На территории клинических центров, вовлеченных в настоящее исследование, выполняли количественную эхокардиографию. Чтобы стандартизировать выполнение эхокардиографических исследований, проводимых в разных местах, врачи-диагносты из каждого центра проходили специальный тренинг. В ходе обучения участников знакомили с письменными материалами, показывали дидактические презентации, демонстрировали на практике выполнение протокола обследования.

Эхокардиографическое обследование выполняли на отрезке времени между 5 октября 1995 г. и 30 сентября 2001 г. с помощью фазированных эхокардиографов. В соответствии со стандартным протоколом регистрацию эхокардиограмм выполняли в течение ≥ 10 последовательных сердечных сокращений в 2D- и M-режимах в продольном и поперечном парастернальном доступах. Это позволяло определить внутренний диаметр левого желудочка и толщину его стенок на уровне или чуть ниже кончиков створок митрального клапана. Для оценки подвижности стенок левого желудочка использовали апикальные 2- и 4-камерные изображения. Полученные эхокардиограммы были проанализированы «вслепую» (без учета дополнительной клинической информации) исследователями из Корнелльского медицинского центра.

Оценка эхокардиограмм

Верификацию правильности расположения плоскости изображения производили в соответствии с ранее описанной методикой [25]. Анализ эхокардиограмм производили на компьютеризированной станции просмотра с привлечением исследователей, не осведомленных о лечении, получаемом конкретными больными, и о временной последовательности предлагаемых им записей. Анализ верифицировали, корректировали или выполняли опытные специалисты (в 89 % случаев — Richard B. Devereux). Конечно-диастолический и конечно-систолический внутренний размер левого желудочка и толщину его стенок оценивали в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (American Society of Echocardiography — ASE) на 3 сердечных циклах.

Расчет производных показателей

Конечно-диастолические размеры левого желудочка (рассчитанные в соответствии с рекомендациями ASE) использовали для расчета массы левого желудочка по формуле, верифицированной с помощью некропсии (r = 0,90, p < 0,001) [28]. В связи с возможностью использовать 2D-размеры левого желудочка в тех случаях, когда ориентация лучей в M-режиме не является оптимальной, количество рассчитываемых масс левых желудочков увеличивается с 91 до 98 %, что было подтверждено в ряде крупных исследований [29–31]. Результирующие массы левых желудочков были хорошо воспроизводимы (p = 0,93, p < 0,001); ± 17 г с вероятностью 80 % отражали истинное изменение массы левого желудочка без значительного регрессирования к среднему значению у 183 пациентов с гипертензией при двукратном выполнении эхокардиографии [32]. Для учета влияния массы тела массу левого желудочка соотносили с площадью поверхности тела (индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ)).

Статистический анализ

Данные представлены в виде средних значений (M) и их стандартных отклонений (± SD). Достоверность различий между группами определяли с помощью t-теста для независимых выборок (в случае непрерывных переменных) или критерия хи-квадрат (в случае категориальных переменных). После верификации записей для определения точности экстремальных значений данные в электронном виде были пересланы в отдел клинической биостатистики Merck Research Laboratories.

План анализа

Вывод о том, что лозартан эффективнее атенолола, мог быть сделан в том случае, если различия в снижении ИМЛЖ оказались бы достоверными при уровне значимости p < 0,05. При анализе данных, соответствующих конечным точкам исследования LIFE, ориентировались на изначально назначенное лечение. Всех пациен­тов наблюдали до достижения ими конечных точек ис­следования, несмотря на нарушения протокола и степень приверженности к терапии. Пациентов включали в статистический анализ в том случае, если у них была зарегистрирована валидная, разборчивая эхокардиограмма в исходных условиях и ≥ 1 разборчивой эхокардиограммы в последующий период. Основная цель анализа сводилась к сравнению изменений ИМЛЖ, определенного во время исходного и последнего эхокардиографических обследований, у больных, получавших различное лечение. Кроме того, в двух выделенных группах пациентов сравнивали динамику изменений массы левого желудочка. Поскольку распределение изменений массы­ левого желудочка было практически нормальным, для сравнения больных использовали параметрическую модель. Чтобы исследовать общее влияние различных видов терапии на ИМЛЖ как функцию времени, использовали смешанные модели с повторными измерениями. В первичной модели годовые изменения ИМЛЖ были зависимыми переменными, а исходные значения ИМЛЖ и артериального давления — ковариатами. Чтобы оценить эффективность лечения независимо от достигнутого контроля артериального давления, годовые значения артериального давления включали в смешанную модель в качестве зависимых от времени ковариат. В ходе дальнейшего анализа производили поправки на наблюдаемые во время лечения снижение частоты сердечных сокращений, проявления биологических эффектов b-блокады и влияния, увеличивающие ударный объем сердца.

Мощность исследования

Запланированный объем выборки в 1000 пациентов был основан на предположении, что стандартное отклонение для ИМЛЖ составит 25 г/м². В течение первого года «слепой» терапии в исследовании LIFE было зафиксировано стандартное отклонение на уровне 20 г/м², при этом мощность исследования составила > 90 % для определения межгрупповой разницы в 10 г/м².

Результаты

Пациенты

В центрах, выбранных для проведения эхокардиографического фрагмента исследования LIFE, в общей сложности наблюдалось 960 пациентов: 271 (28 %) в Дании, 145 (15 %) в Финляндии, 10 (1 %) в Исландии, 198 (21 %) в Норвегии, 89 (9 %) в Швеции, 7 (1 %) в Великобритании и 240 (25 %) в США (распределение по странам больных эхокардиографического фрагмента соответствовало распределению 9193 больных, принявших участие в полном исследовании LIFE). Исходные клинические и эхокардиографические характеристики групп пациентов, получавших лозартан или атенолол, были практически идентичными (табл. 1). Предшествующая антигипертензивная терапия была сходной в обеих группах и включала блокаторы ангиотензиновых рецепторов (3,3 и 3,1 % соответственно), b-блокаторы (26,6 и 24,2 %), диуретики (26,8 и 27,9 %), ингибиторы АПФ (22,0 и 25,0 %), блокаторы кальциевых каналов (31,8 и 33,3 %), a-блокаторы (4,0 и 3,1 %) и вазодилататоры (4,2 и 3,9 %).

Среди пациентов с известной исходной массой левого желудочка (438 из 457 больных), получавших лозартан, и 440 больных из 459, получавших атенолол (в обоих случаях 96 %), имели ≥ 1 замера массы левого желудочка на фоне проводимого лечения. При этом эхокардиограммы выполняли ежегодно всем пациентам, независимо от того, продолжали ли они получать назначенную в рамках настоящего исследования «слепую» терапию.

Данные эхокардиографии исходно и спустя 1 год лечения можно было сравнить у 414 больных, получавших лозартан, и 411 больных, получавших атенолол (в обоих случаях 91 %). У 24 пациентов, получавших лозартан, и 29 пациентов, принимавших атенолол, отсутствовали данные о величине ИМЛЖ спустя 1 год терапии. Поэтому с исходными значениями у них сравнивали величины ИМЛЖ, полученные в более поздние сроки.

Гемодинамические эффекты терапии

Во время исследования LIFE контролировали уро­вень систолического и диастолического артериального давления (рис. 1). Целевой уровень артериального давления, выбранный для исследования LIFE (< 140/90 мм рт.ст.), был достигнут у 37 и 33 % больных, получавших терапию лозартаном и атенололом соответственно (p = 0,139; приведенные данные соответствуют последней оценке артериального давления во время исследования). К концу исследования 8 % пациентов, принимавших лозартан, и 9 % пациентов, принимавших атенолол, получали тестируемый препарат в дозе 50 мг в виде моно­терапии, 15 и 19 % получали тестируемый препарат в дозе 50 мг вместе с гидрохлортиазидом и/или другими антигипертензивными средствами, 53 и 45 % получали тестируемый препарат в дозе 100 мг, обычно вместе с другой антигипертензивной терапией (во всех случаях различия недостоверны). К концу исследования 23 и 27 % больных из групп, получавших терапию соответственно лозартаном и атенололом, прекратили прием данных препаратов. Среди пациентов, получавших ­лозартан и атенолол, средняя дневная доза препаратов составила соответственно 80 и 84 мг.

В среднем частота сердечных сокращений в группе, получавшей лозартан, снизилась на 1–2 уд/мин по сравнению с исходными данными, а в группе, получавшей атенолол, — на 7–9 уд/мин (p < 0,001; данные справедливы для каждого года наблюдения). В то же время вес тела существенно не менялся.

Изменение размеров и массы левого
желудочка на фоне проводимой терапии

Толщина перегородки и задней стенки левого желудочка прогрессивно уменьшалась в обеих группах терапии, при этом внутренний диаметр левого желудочка достоверно больше увеличивался у пациентов, принимающих атенолол (p = 0,004, рис. 2). Для того чтобы учесть исходную разницу в размерах левого желудочка, изучили динамику относительной толщины стенок левого желудочка. Оказалось, что этот показатель одинаково снижался в двух группах больных (рис. 3).

У пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с больными, принимавшими атенолол, средняя масса левого желудочка была достоверно ниже во все годы наблюдения и на последней доступной эхокардиограмме (p < 0,009, рис. 4). Изменение ИМЛЖ от исходных значений до тех, которые были получены при регистрации последней эхокардиограммы в первичной предопределенной конечной точке исследования, было большим (–21,7 ± 21,8 г/м²) у больных из группы лозартана, чем у пациентов, прини­мавших атенолол (–17,7 ± 19,6 г/м²; р = 0,011 при поправке на исходные значения ИМЛЖ, р = 0,027 при дополнительной поправке на уровни артериального давления, достигнутые во время лечения; рис. 5). Результаты дополнительного анализа, в котором сравнивали все полученные во время настоящего исследования эхокардиограммы (с поправкой на достигнутые уровни артериального давления), также подтвердили большее снижение ИМЛЖ в группе лозартана по сравнению с группой, получавшей атенолол (–21,1 ± 21,0 и –17,5 ± 18,8 г/м² соответственно; p = 0,016). Наибольшее снижение массы левого желудочка наблюдалось к 24-му месяцу лечения (рис. 4). На величину ИМЛЖ существенное влияние оказывал достигнутый во время лечения уровень систолического давления (р = 0,009), в меньшей степени — частота сердечных сокращений (р = 0,055 — пограничное значение уровня достоверности); диастолическое давление влияния не оказывало. Введение исходной и полученной во время лечения частоты сердечных сокращений в статистическую модель, оценивающую влияние терапии на ИМЛЖ, уменьшало статистическую значимость межгрупповых различий в изменении ИМЛЖ от исходных значений до последнего доступного значения (от р = 0,027 до р = 0,062), а также в изменении ИМЛЖ от исходных значений до всех полученных во время исследования значений (от р = 0,016 до р = 0,070).

Изменения массы левого желудочка
в подгруппах больных

Большее снижение ИМЛЖ на фоне приема лозартана по сравнению с атенололом было отмечено у женщин (–20,0 и –15,2 г/м² соответственно) и мужчин (–22,9 и –19,4 г/м²; различия не значимы), у пациентов молодого возраста (–22,8 и -18,2 г/м²) и старше 65 лет (–20,8 и –17,4 г/м²). Масса левого желудочка снижалась в большей степени при приеме лозартана, чем при приеме атенолола, у белых (–22,1 и –17,7 г/м² соответственно), но не в более малочисленных группах других рас (–16,7 и –17,8 г/м²).
У пациентов, исходно не страдающих диабетом, сниже­ние было более выраженным при приеме лозартана, чем
атенолола (–23,0 и –17,6 г/м²), в то время­ как у 103 больных, изначально имевших диабет, немного­ большую эффективность показал атенолол (–11,4 и –18,4 г/м²). ИМЛЖ снижался в большей степени при приеме лозартана, чем атенолола, у пациентов с исходным Корнелльским произведением, находящимся в самом нижнем тертиле (< 2491 у женщин и < 2380 мВ х мс у мужчин) (–20,9 и –16,2 г/м² соответственно) и самом высоком тертиле (> 2970 у женщин и > 2912 мВ х мс у мужчин) (–24,4 и –19,2 г/м²), с параллельным трендом в группе со средней степенью выраженности ГЛЖ по данным ЭКГ (–19,4 и –18,6 г/м²). ИМЛЖ снижался в большей степени при приеме лозартана, чем атенолола, у больных, которые на момент включения в исследование LIFE регулярно выполняли физическую нагрузку или употребляли алкоголь (–21,8 ± 21,8 против –17,9 ± 18,8, р = 0,027; и –23,1 ± 22,2 против –19,3 ± 18,0, р = 0,096 соответственно).

Обсуждение

По состоянию на сегодняшний день исследование LIFE является наибольшим проспективным рандомизированным двойным слепым исследованием, в котором сравнивается влияние на сердце блокатора АТ₁-рецепто­ров ангиотензина II и традиционной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией и ЭКГ-признаками ГЛЖ. Исследование LIFE является наибольшим по количеству эхокардиограмм, которые были зарегистрированы для оценки регрессирования гипер­тензивной ГЛЖ. Наиболее важным результатом исследования является тот факт, что прием лозартана один раз в день приводил к достоверно более выраженному снижению ИМЛЖ в течение всех 5 лет лечения по сравне­нию с традиционной терапией атенололом. При проведении анализа, который включал все доступные данные, касающиеся приверженности к лечению, среди пациентов, леченных по протоколу (данные не представлены), и среди наиболее многочисленных подгрупп больных было отмечено несколько большее снижение ИМЛЖ в условиях терапии лозартаном по сравнению с терапией атенололом.

Сравнение с предыдущими исследованиями

В ранее выполненном метаанализе Dahlof и соавт. [11] сообщили, что наибольшее снижение массы левого желудочка достигалось с помощью ингибиторов АПФ. Причем это оставалось справедливым даже в том случае, когда в расчет принимали индуцированное терапией снижение артериального давления и исходную массу левого желудочка. Серия новых рандомизированных контролируемых параллельно-групповых исследований [12, 13] выявила значительные отличия между влиянием на
сердце ингибиторов АПФ и b-блокаторов. Это навело на
мысль о том, что подобные преимущества могут быть присущи и блокаторам АТ₁-рецепторов. Данные настоящего исследования убедительно демонстрируют тот факт, что лозартан в большей степени снижает массу левого желудочка, чем атенолол. Это подтверждает ранее выдвинутые предположения [13, 16] о более выраженном регрессировании гипертензивной ГЛЖ при назначении блокаторов АТ₁-рецепторов. В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study — Исследование терапии «мягкой» гипертензии) не было обнаружено каких-либо различий между ингибиторами АПФ и b-блокаторами [14]. В исследовании The Veterans’ Administration Study (Исследование при Управлении по делам ветеранов) было сообщено о большем регрессировании ГЛЖ на фоне приема диуретика или ингибитора АПФ. Однако данные исследования были подвергнуты сомнению из-за большого числа выбывших больных (61 %). Большее регрессирование ГЛЖ при назначении лозартана по сравнению с атенололом (последний уменьшает высвобождение ренина в почках) может быть связана со способностью селективных антагонистов АТ₁ ангиотензиновых рецепторов более полно блокировать эффекты ангиотензина II по сравнению с обычными дозами ингибиторов АПФ или непрямо действующими b-блокаторами.

Гемодинамические корреляты изменения
массы левого желудочка

Как и ожидалось, в эхокардиографическом фрагменте исследования LIFE изменение массы левого желудочка было связано со снижением артериального давления. В предыдущих исследованиях [34, 35] было показано, что изменение массы левого желудочка во время лечения более тесно связано с 24-часовой динамикой артериального давления, а не с обычным клиническим давлением. Таким образом, влияние вариабельности снижения арте­риального давления у пациентов на ИМЛЖ в насто­ящем исследовании может быть недооценено. Данные о снижении ИМЛЖ в условиях терапии лозартаном были несколько «ослаблены», когда в статистический анализ включили частоту сердечных сокращений, оцененную на фоне проводимой терапии. Однако невозможно было определить, является ли это отражением биологических эффектов b-блокады или следствием увеличения ударного объема в условиях замедления сердечного ритма.

Динамика изменений в геометрии
левого желудочка

В отличие от других исследований, где регрессирование ГЛЖ очень часто оценивали в течение нескольких месяцев [11], в исследовании LIFE эхокардиограммы регистрировали ежегодно в течение 5 лет проводимой те­рапии. Хотя в первый год лечения наблюдалось существенное снижение массы левого желудочка, особенно в группе больных, получавших лозартан, во время 2-го и 3-го года лечения дальнейшее снижение толщины стенки­
левого желудочка, относительной толщины стенки и ИМЛЖ было меньшим независимо от проводимой терапии. Эти данные свидетельствуют о том, что какие-либо влияния антигипертензивного лечения на ремоделирова­ние левого желудочка не могут быть полноценно оценены­ до тех пор, пока исследование не длится 3 года или более.

Ограничения исследования

Было неэтичным вводить в исследование LIFE истинный плацебо-контроль, поскольку включенные в него больные страдали от артериальной гипертензии и ГЛЖ. Следовательно, в настоящем исследовании может быть переоценено или недооценено положительное влияние на сердце проводимой терапии. Однако были предприняты меры предосторожности, чтобы минимизировать систематическую ошибку измерения. Эхокардиограммы по крайней мере из 2, а в большинстве случаев 3 различных лет исследования анализировали вперемешку. Окончательную оценку 89 % эхокардиограмм, включая 100 % исходных записей и 96 % тех, которые были выполнены на 4-й и 5-й год, анализировал 1 высококвалифицированный исследователь. Нужно отметить, что в исследовании оценивается влияние на левый желудочек скорее лозартан- и атенолол-
базируемых режимов терапии, нежели чистой монотерапии. Однако, принимая во внимание известные трудности в контроле артериального давления в случаях умеренной гипертензии, осложненной органными повреждениями, следует признать, что выбранный подход очень хорошо воспроизводит реальные клинические условия.

Клиническое значение

Исследование LIFE показало, что в условиях терапии лозартаном по сравнению с атенололом наблюдается достоверно большее регрессирование ИМЛЖ у пациентов с артериальной гипертензией и ЭКГ-признаками ГЛЖ. Этот эффект проявился, несмотря на сравнимое снижение артериального давления при обоих видах терапии, что указывает на наличие у лозартана прямых влияний на сердце.