Журнал «» 2(4) 2009

Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности во всем мире [1]. В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов концепция препарата первого выбора сначала уступила место концепции достижения целевого АД, в дальнейшем — защите органов-мишеней, и, наконец, окончательная цель — увеличение продолжительности жизни пациентов, то есть улучшение долгосрочного прогноза [2]. Для большинства пациентов должен осуществляться выбор из 5 основных классов антигипертензивных препаратов в зависимости от поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний [2]. Согласно алгоритму Британского общества по гипертензии, выбор препарата зависит от возраста и расовой принадлежности пациента. У пациентов белой расы до 55 лет лечение АГ начинают с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Пациентам 55 лет и старше или лицам негроидной расы рекомендуется терапия блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или диуретиками.
Среди этих средств диуретики занимают почетное место, прежде всего потому, что они применяются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, а именно — с конца 50-х годов. За эти годы отношение к диуретикам как к антигипертензивным препаратам существенно изменялось. Однако в настоящее время можно с уверенностью говорить о том, что диуретики являются одним из наиболее ценных классов антигипертензивных средств, на что указывают как международные, так и отечественные рекомендации по лечению АГ. Ценность этих препаратов и их положительное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность доказаны в многочисленных многоцентровых проспективных исследованиях [3].

Как классифицировать тиазидные
и тиазидоподобные диуретики?
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, учитывая особенности их почечных эффектов, условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидро­хлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид и др.) и хлорталидон, второе поколение — производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).
Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от диуретиков первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.
Эффективным и метаболически нейтральным антигипертензивным средством из класса диуретиков, обладающим органопротективным действием, является индапамид. Индапамид — производное сульфонамида, содержащее индольное кольцо. По фармакологическим свойствам он близок к тиазидным диуретикам.
Этот препарат имеет двойное действие. С одной стороны, он обеспечивает некоторое увеличение натрийуреза, как и другие препараты этой группы; при этом устраняется избыточное содержание натрия в сосудистой стенке. Однако в большей степени он действует как периферический вазодилататор, отличаясь при этом от всех остальных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Этот первичный вазодилатирующий эффект связан с регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также с усилением синтеза простагландина Е2, вырабатываемого почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [4].

Какие имеются данные доказательной медицины об эффективности
индапамида?
Органопротективное действие индапамида доказано. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study, n = 5665, в анамнезе — инсульт или транзиторная ишемическая атака, средний возраст 60 лет, продолжительность наблюдения 3 года) снижение АД на 5/2 мм рт.ст. на фоне терапии индапамидом в дозе 2,5 мг/сут сопровождалось снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта (ОР 0,71; p < 0,001) [5]. Результаты исследования PATS послужили основанием для установления в рекомендациях показания к применению тиазидных диуретиков для вторичной профилактики инсультов. По результатам исследования LIVE (Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide versus Enalapril, n = 505, длительность лечения 12 мес.), у больных мягкой и умеренной АГ с верифицированной при эхокардиографии ГЛЖ при сопоставимом снижении АД установлено достоверно более выраженное регрессирование ГЛЖ на фоне лечения индапа­-
мидом SR (1,5 мг/сут) по сравнению с эналаприлом (20 мг/сут) (–6,5 г/м2; p = 0,013; –4,3 г/м2 при приведении к исходным значениям; p = 0,049) [6]. Поскольку ГЛЖ является независимым фактором ­риска сердечно-сосудистых осложнений, доказанная способ­ность индапамида влиять на регрессирование ГЛЖ является важным преимуществом препарата.
Другой независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений — микроальбуминурия (МАУ), являющаяся ранним маркером нарушения функции почек [7]. МАУ предполагает наличие эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии, гиперкоагуляции. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертензии, наличие МАУ свидетельствует о поражении органов-мишеней [2].
В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with L Microalbuminuria, n = 570, продолжительность лечения 12 мес.) впервые показана способность тиазидоподобного диуретика индапамида существенно (на 35 %) уменьшать МАУ, оцениваемую по соотношению «альбумин — креатинин» в ночной порции мочи у больных АГ с СД 2-го типа [8]. По антипротеинурическому эффекту индапамид не уступал представителю эталонного нефропротективного класса ИАПФ эналаприлу (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89–1,31). Получено подтверждение выраженной антигипертензивной активности, метаболической нейтральности и нефропротективного действия индапамида, что делает возможным его применение в качестве одного из средств первого выбора для лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа, а потенциально — как дополнительного к ИАПФ препарата при необходимости комбинированной терапии.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании X-cellent (n = 1758, n = 388, средний возраст 59 лет) сравнивались антигипертензивная эффективность и переносимость ин­дапамида SR, амлодипина и кандесартана у больных АГ, в том числе с изолированной систолической артериальной гипертензией (ИСАГ) [9]. Снижение систолического АД в общей группе и у больных с ИСАГ на фоне терапии исследуемыми препаратами сопоставимо. В общей группе терапия индапамидом SR по сравнению с амлодипином сопровождалась более выраженным снижением пульсового АД (на 9,3 и 7,3 мм рт.ст. соответственно, p < 0,1). У больных с ИСАГ (n = 388) в группе лечения индапамидом SR по сравнению с амлодипином и кандесартаном также наблюдалось более выраженное снижение пульсового АД (на 17,4; 13,3 и 13,7 мм рт.ст. соответственно, достоверность различий между индапамидом SR и амлодипином p < 0,1) вследствие меньшего влияния на уровень диастолического АД. На фоне терапии индапамидом SR у больных с ИСАГ не отмечено существенной динамики диастолического АД по сравнению с исходными значениями (повышение на 0,5 мм рт.ст., недостоверно) в отличие от терапии амлодипином и кандесартаном (снижение на 3,0 и 2,6 мм рт.ст. соответственно). Различия в динамике диастолического АД между индапамидом SR и амлодипином достоверны. По данным суточного мониторирования АД (СМАД), в группе больных с ИСАГ индапамид SR по сравнению с амлодипином более эффективен в отношении снижения систолического АД (на 9,8 и 2,9 мм рт.ст. соответственно) [9].
Индапамид, безусловно, является эффективным антигипертензивным средством, так как он соответствует самым жестким критериям эффективности антигипертензивных препаратов и не уступает по эффективности эналаприлу в дозе 20 мг и амлодипину в дозе 5 мг. Кроме того, он сохраняет высокую эффективность при длительном применении. Препарат не влияет на липидный спектр и углеводный обмен. Его можно считать наиболее безопасным диуретиком для лечения больных с АГ [10]. По данным многих авторов, только у 1 % больных, принимающих индапамид, развивается гипокалиемия, а среднее снижение уровня калия составляет всего 0,3 ммоль [11].
Особого внимания заслуживает влияние индапамида 1,5 мг с замедленным высвобождением на гипертрофию миокарда левого желудочка, доказанное в исследовании LIVE [12].

Применение индапамида
у лиц пожилого и старческого возраста
В литературе имеется большое число работ, касающихся применения индапамида у пожилых больных [13, 14].
В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. отмечается, что данные по влиянию антигипертензивной терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старше 80 лет отсутствуют [2]. Целью недавно досрочно завершившегося исследования Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) стало изучение влияния антигипертензивной терапии на риск развития инсульта у больных АГ старше 80 лет [15].
В исследование включались лица 80 лет и старше (при наличии подтверждающих национальных документов) с постоянной АГ с уровнем систолического АД более 160 мм рт.ст. После рандомизации больные получали либо индапамид замедленного высвобождения 1,5 мг, либо сходного вида плацебо. В исследовании HYVET было показано, что на фоне приема индапамида замедленного высвобождения 1,5 мг с присоединением периндоприла 2–4 мг и без него наблюдалось 30%-ное снижение риска развития фатального и нефатального инсульта (95% ДИ (–1)–51; р = 0,06); 21%-ное снижение риска смерти от всех причин (95% ДИ (–4)–35; р = 0,02); 23%-ное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин (95% ДИ (–1)–40; р = 0,06) и 64%-ное снижение риска развития сердечной недостаточности (95% ДИ 42–78; р < 0,001). Таким образом, снижение повышенного АД у лиц старше 80 лет приводит к значительному снижению общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, улучшению прогноза больных. Результаты исследования HYVET подтверждают необходимость снижения повышенного АД у больных старше 80 лет с помощью индапамида замедленного высвобождения в монотерапии или в комбинации с периндоприлом. Эти данные должны учитываться в новых методических рекомендациях по лечению АГ.

Возможно ли лечение
артериальной гипертензии тиазидными
и тиазидоподобными диуретиками
у подростков?
Некоторые авторы считают, что для лечения АГ у подростков могут быть использованы 3 основных класса диуретических препаратов: тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики и калийсберегающие диуретики [16, 17]. Тем не менее только тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются эффективными при эссенциальной гипертензии у подростков.
В отношении подростков и лиц молодого возраста до последнего времени доминировала точка зрения о том, что их следует относить к группе низкого риска ССЗ. Однако появившиеся в последние годы результаты целого ряда исследований заставляют взглянуть на эту проблему по-новому и обратить внимание на необходимость учета факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и особенно АГ, уже в молодом и подростковом возрасте.
Так, в исследовании Центра Investigations Preventives et Cliniques (IPC), которое продолжалось с 1978 по 1996 год, было показано, что в возрасте 18–55 лет самая низкая смертность от сердечно-сосудистых причин наблюдается у пациентов с нормальным АД [18]. Причем по степени влияния на конечные точки АГ в группе молодых пациентов оказалась более существенным фактором риска, чем повышение уровня общего холестерина. Это исследование положило начало провозглашению новых целей в предупреждении развития ССЗ начиная с подросткового возраста. Стало очевидным, что АГ у подростков следует начинать лечить как можно раньше — не только для улучшения качества жизни пациентов, снижения АД и купирования имеющейся симптоматики, но и для профилактики отдаленных сердечно-сосудистых заболеваний. Исходя из этих позиций применение диуретиков, доказавших свое положительное влияние на частоту ССЗ и смертность от них, у подростков находит свое дополнительное обоснование.
В связи с этим применение индапамида у подростков и лиц молодого возраста с АГ представляет особый интерес; что же касается оценки его эффективности при АГ в подростковом и молодом возрасте, то этот вопрос находится в стадии изучения. При проведении исследования эффективности индапамида у 18 подростков и лиц молодого возраста (16–21 год) с изолированной систолической гипертензией, которая у детей, подростков и лиц молодого возраста, по итогам Ziac Pediatric Hypertension Study, встречается особенно часто [19], было обнаружено, что по результатам суточного мониторирования максимальная эффективность индапамида после 12 недель лечения этим препаратом наблюдается в отношении снижения САД за сутки, день, ночь, а также индекса времени нагрузки САД (ИВСАД).

Возможно ли применение индапамида
в комбинированной терапии у больных с сахарным диабетом 2-го типа?
Поиск методов, повышающих эффективность лечения больных СД, имеет огромное значение. Важнейшими факторами, оказывающими влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, являются уровень АД, состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови. Для изучения влияния интенсивных режимов гипотензивной и сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа было предпринято крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование Action in Diabetes and VAscular disease — preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE). С целью снижения уровня АД в группе интенсивной гипотензивной терапии применялся препарат, представляющий собой комбинацию периндоприла и индапамида. В группе активной сахароснижающей терапии с целью достижения целевого уровня НbA1c (< 6,5 %) применялось добавление к стандартной сахароснижающей терапии препарата гликлазид с замедленным высвобождением.
В исследование были включены 11 140 больных с СД 2-го типа и высоким риском ССО: макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе были у 40 % пациентов, у 25 % больных выявлялась микроальбуминурия [20, 21].
В ходе длительного (в среднем 4,3 года) наблюдения относительный риск развития главных макрососудистых и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9 % (861 событие, или 15,5 %, в группе активного лечения против 938 событий, или 16,8 %, в группе плацебо; отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,83–1,00; р = 0,04). Лечение комбинацией периндоприла и индапамида у больных СД 2-го типа привело к достоверному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 18 % (211 случаев, или 3,8 %, в группе активного лечения и 257 случаев, или 4,6 %, в группе плацебо; р = 0,03) и риска смерти от всех причин на 14 % (408 случаев, или 7,3 %, в группе активного лечения, 471 случай, или 8,5 %, в группе плацебо; р = 0,03). В группе активного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений — на 14 % (р = 0,02) и почечных осложнений — на 21 % (р < 0,0001), в основном за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21 % (р < 0,0001).
Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемой до включения в исследование терапии. Следует отметить, что участники исследования получали всю современную профилактическую терапию без достоверных различий между основной группой и группой плацебо: на завершающем этапе около 61 % больных получали антиагреганты, около 52 % — липидомодифицирующие препараты, около 91 % — пероральные гипогликемические препараты, около 33 % — инсулин.
Часть исследования ADVANCE по оценке саха­роснижающей терапии была представлена в июне 2008 г. [20, 21]. В группе интенсивной сахароснижающей терапии произошло достоверное 10%-ное снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (см. выше) по сравнению с группой стандартной терапии (р = 0,013). При интенсивном контроле за НbA1c также наблюдалось значительное снижение относительного риска микрососудистых осложнений (14 %, р = 0,014), главным образом за счет снижения риска развития почечных осложнений (21 %, р = 0,006) — одного из наиболее грозных и тяжелых последствий СД, которое является причиной смерти у каждого пятого больного диабетом. Также отмечено 30%-ное снижение макроальбуминурии­ (p < 0,001) — известного маркера повышенного сер­деч­но-сосудистого риска. Лечение гликлазидом в большой дозе хорошо переносилось: гипогликемия наблюдалась только у 2,7 % больных, что в 3 раза меньше по сравнению с исследованием UKPDS. У больных, получающих интенсивную сахароснижающую терапию, не наблюдалось увеличения веса по сравнению с исходным.
Таким образом, назначение фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом больным СД 2-го типа хорошо переносилось и значительно снижало риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть. В соответствии с полученными результатами проведение подобной терапии у 79 больных СД в течение 5 лет предупредит одну смерть от всех причин. Расчеты показали, что если применить данную комбинацию хотя бы у половины мировой популяции больных СД 2-го типа, то удастся предупредить более 1 млн смертельных исходов в течение 5 ближайших лет. Более интенсивный контроль за НbA1c (около 6,5 %) также транслировался в снижение риска основных микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа. Это является убедительным аргументом для повсеместного внедрения такого лечения больных СД 2-го типа в рутинную клиническую практику.
Возможно ли экстраполировать
результаты исследований,
проведенных с ретардированной
формой индапамида, на индапамид
в дозе 2,5 мг?
В качестве доказательства этого положения можно привести данные клинического испытания, проведенного на базе двух крупных медицинских учреждений: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Москва) и Ярославской государственной медицинской академии (г. Ярославль), утвержденного директором ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава Р.Г. Огановым от 11.11.2005 г. [22].
Проводилось сравнение клинической эффективности оригинального препарата индапамида — Арифон® и Арифон® ретард (Les Laboratories Servier, France), давно известного в Украине, в котором замедленное высвобождение индапамида из действующей субстанции позволяет поддерживать относительно стабильную концентрацию препарата в крови, что обеспечивает равномерный терапевтический эффект в течение суток.Однако широкое применение препарата Арифон® и его ретардированной формы в нашей стране сдерживает высокая стоимость препаратов. Сейчас на украинском фармацевтическом рынке есть препарат — генерик Арифона® Индап®
(PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic). Проведенные в 2001 году в России исследования по биоэквивалентности продемонстрировали его полное соответствие оригинальному препарату. Кроме того, была проведена оценка клинической эквивалентности монотерапии препаратом Индап® (индапамид, PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic) по сравнению с Арифоном® и Арифоном® ретард (индапамид, Les Laboratories Servier, France) у больных мягкой и умеренной АГ.
Результаты данного исследования, в котором лечение изучаемыми препаратами продолжалось около шести недель, показали, что назначение в повседневной клинической практике препарата Индап®, для которого наряду с хорошими данными по биоэквивалентности имеются также объективные доказательства терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения АГ тиазидоподобный диуретик индапамид [22].

Какие имеются доказательства
клинической эффективности
препарата Индап®?
Известно, что при терапии Индапом® у пациентов пожилого возраста у 46 % больных с АГ мягкой и умеренной степени целевой уровень офисного АД достигнут через 4 нед., у 86 % — через 12 нед. Анализ показателей суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение систолического АД за сутки (исходное — 138,26 ± 1,67 мм рт.ст., после лечения — 127,79 ± 2,16 мм рт.ст.) в дневные и ночные часы, диастолического АД в ночное время (исходное — 68,9 ± 1,79 мм рт.ст., после лечения — 63,74 ± 1,83 мм рт.ст.) [23].
На фоне лечения Индапом® не отмечено достоверного изменения вариабельности как систолического, так и диастолического АД.
Зафиксировано достоверное снижение показателей нагрузки давлением: ИВСАД за сутки, день и ночь — на 37,7; 33,9 и 45,9 % соответственно; ИВДАД — на 52,71 % и ИПДАД — на 49,5 % в ночные часы.
Было отмечено уменьшение левых отделов сердца, индекса массы миокарда на 7 %, увеличение фракции выброса левого желудочка.
В конце 12-недельного курса лечения зарегистрировано достоверное снижение уровня суточной микроальбуминурии. Отмечалось позитивное влияние Индапа® на вегетативный гомеостаз больных (LF/HF исходно — 5,20 ± 0,75, после лечения — 2,70 ± 0,68).
Биохимические показатели углеводного, липидного и пуринового обмена в процессе лечения Индапом® достоверно не изменились. Выявлено незначительное снижение уровня калия в крови (4,61 ± 0,12 и 4,17 ± 0,12 соответственно), однако эти изменения оставались в пределах нормы.
По результатам опросника MOS SF-36, уровень качества жизни пациентов до лечения Индапом® составлял 45,9 ± 3,0, после лечения — 47,9 ± 3,2 балла. При анализе по отдельным шкалам прослеживали отчетливую позитивную динамику ролевого физического и эмоционального функционирования (увеличение оценки на 7 и 6 % соответственно), общего здоровья и жизнелюбия — на 7 % по каждой из них.
На фоне проведенной терапии Индапом® выявлено повышение ряда показателей, отражающих улучшение состояния когнитивно-мнестических функций. Наиболее благоприятную динамику наблюдали со стороны шкалы отсроченного воспроизведения (увеличение оценки на 22 %) [23].
Таким образом, наличие в украинских аптеках эффективной, безопасной и в то же время доступной по цене формы тиазидоподобного диуретика индапамида расширяет наши возможности в лечении АГ, в том числе при наличии сопутствующих состояний и осложнений.