Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология (280) 2009 (тематический номер)

Статья освещает результаты Кокрейновского обзора, посвященного проблеме безопасности длительного применения пролонгированного β2-агониста сальметерола при бронхиальной астме (БА). Обзор выполнен Christopher J. Cates и Matthew J. Cates, опубликован 16 июля 2008 года в режиме online в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events (Review) // Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD006363. DOI: 10.1002/14651858.CD006363.puβ2). Учитывая актуальность данной проблемы для Украины, где бронхиальной астмой страдает до 10 % детского населения и большинство больных получают пролонгированные β2-агонисты, освещение в периодической медицинской печати основных положений данного Кокрейновского обзора является необходимым и практически значимым.

β2-агонисты
и смертность —
исторический экскурс
Адреналин (эпинефрин) впервые был успешно применен в лечении БА в 1903 г. (Tattersfield, 2006). Первоначально его применяли подкожно, но с первыми удачами возникли и первые проблемы — побочные эффекты, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы. Чтобы повысить безопасность лечения БА, с 1929 года адреналин начали применять ингаляционно, но проблема побочных эффектов оставалась, и в 1940 г. в Германии был изобретен изопреналин (изадрин) (Konzett, 1940). Изопреналин характеризуется более селективным действием к b-рецепторам, но он также вызывает тахикардию, экстрасистолию, повышение артериального давления, особенно при пероральном применении (Gay, 1949). Данное вещество стало первым, которое было использовано в виде спрея в 1948 году (Pearce, 2001).
До 1940-х годов смертность от БА была низкой в большинстве стран мира и составляла в среднем 1 случай на 100 000 человек в год (Pearce, 2001). В 1940–50-х годах было отмечено незначительное повышение смертности, которое большинство исследователей связало с ингаляционным применением адреналина (Benson, 1948). Однако повышение смертности было незначительным, четкой причинно-следственной связи с применением адреналина установлено не было, и адреномиметики продолжали завоевывать позиции на рынке противоастматических препаратов. Параллельно успешно развивалась индустрия производства аэрозолей — возросло применение дозированных ингаляторов, и в 1960-х годах была отмечена первая «эпидемия» астма-смертей, по меньшей мере в 6 странах, в том числе в Великобритании (Англии и Уэльсе), Новой Зеландии. Во всех шести странах «эпидемия» совпала с лицензированием аэрозоля под названием «изопреналин форте», содержащего дозу изопреналина в 5 раз выше, чем стандартная (Stolley, 1972). В других странах, в том числе в Нидерландах, где изопреналин форте не был разрешен к применению, смертность от БА не изменилась. Детальный разбор смертности от БА в Англии и Уэльсе показал, что повышение показателя произошло не вследствие изменения сертификации смерти, классификации болезней или повышения распространенности БА, а из-за введения новых методов лечения, в частности применения изопреналина (Speizer, 1968). Особенностью этой «эпидемии» астма-смертей был возрастной состав умерших — преобладали подростки 10–19 лет, которые не должны были умирать, учитывая имеющуюся у них тяжесть поражения дыхательных путей. Выявленный парадокс был объяснен приверженностью молодежи к новым методам лечения (ингаляторам), меньшей организованностью подростков и склонностью к нарушению (увеличению) доз применяемых препаратов (Speizer, 1968). После публикации предупреждений о побочных эффектах изопреналина уменьшился объем продаж препарата, и смертность от БА уменьшилась.
Дальнейшее совершенствование адреномиметиков шло по пути создания более селективных препаратов, и селективные β2-агонисты, такие как тербуталин (Bergman, 1969) и сальбутамол (альбутерол) (Cullum, 1969), были созданы в конце 1960-х годов. А в конце 1970-х годов новая «эпидемия» астма-смертей была отмечена в Новой Зеландии. Как было показано позже (Crane, 1989), данная «эпидемия» совпала с введением на рынок и увеличением продаж фенотерола — нового короткого
β2-агониста. Существенная связь между смертностью и использованием фенотерола была продемонстрирована в 3 исследованиях с дизайном «случай — контроль» (Crane, 1989; Pearce, 1990; Grainger, 1991). После появления данных публикаций продажи фенотерола резко упали — его доля на рынке противоастматических препаратов снизилась с 30 % в 1988 году до 3 % в 1991 году, и в начале 1990-х годов «эпидемия» смертей от астмы закончилась. Постепенное снижение смертности от БА в Новой Зеландии от ее пика в 1979 году совпадало с увеличением продаж альтернативных β2-агонистов и повышением использования ингаляционных стероидов со второй половины 1980-х (Pearce, 2007).
С конца 1980-х годов начали предприниматься попытки создания пролонгированных β2-агонистов, и вскоре сальметерол и формотерол были созданы компаниями GlaxoSmithKline and Novartis соответственно. Оба лекарства обеспечивают бронхолитический эффект на протяжении 12 часов, но формотерол характеризуется более быстрым началом действия (Ringdal, 1998; Kemp, 1993).
Эффективность пролонгированных β2-агонистов была хорошо изучена в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях на большом количестве пациентов. Несколько Кокрейновских обзоров посвящены оценке эффективности препаратов при применении совместно с ингаляционными кортикостероидами (Ni Chroinin, 2004; Ni Chroinin, 2005), в сравнении с плацебо (Walters, 2007), короткими β2-агонистами (Walters, 2002), лейкотриеновыми антагонистами (Ducharme, 2006), повышенными дозами ингаляционных кортикостероидов (Greenstone, 2005). Доказано позитивное влияние препаратов на легочную функцию, симптомы БА, качество жизни больных, уменьшение количества обострений, требующих назначения пероральных кортикостероидов. Но некоторые исследования продемонстрировали увеличение смертности, ассоциированной с применением пролонгированных β2-агонистов, в частности сальметерола.
Первое большое рандомизированное контролируемое двойное слепое в параллельных группах исследование SNS, выявившее повышение смертности при применении сальметерола, было проведено в Великобритании в 1993 году. В нем приняло участие 25 180 пациентов в возрасте 12–60 лет. В основной группе (n = 16 787) больные получали сальметерол в дозе 50 мкг 2 раза в сутки в течение 16 недель; в группе сравнения (n = 8393) — сальбутамол 4 дозы в сутки. В исследовании было зарегистрировано 12 летальных исходов в основной группе и 2 в контрольной; отношение шансов (ОШ) составило 3,00 [95% ДИ: 0,67, 13,41], но выявленные различия не были статистически достоверными.
Следующее исследование, вы­явившее повышение смертности при регулярном применении сальметерола, — SMART 2006. Исследование проводилось в 6163 центрах США в течение 28 недель. Были рандомизированы 26 355 пациентов в возрасте старше 12 лет, 19 128 (73 %) больных завершили исследование. Установлено, что при регулярном применении сальметерола в сравнении с плацебо риск смерти повышается в 4 раза (ОШ 4,34 [95 % ДИ: 1,24, 15,22]), что является статистически достоверным и составляет 8 астма-смертей на 10 000 с доверительным интервалом от 2 до 14 смертей.
Накопленная информация поставила на повестку дня вопрос о безопасности длительного регулярного применения сальметерола в лечении БА.
Целью Кокрейновского обзора, выполненного C.J. Cates, M.J. Cates, была оценка риска фатальных и нефатальных серьезных побочных эффектов у пациентов, получавших регулярно сальметерол.

Методика
Проведен метаанализ результатов исследований по сальметеролу, зарегистрированных в Кокрейновском регистре контролируемых исследований, данных web-сайтов клинических исследований, неопубликованных данных о смертности и серьезных побочных эффектах, полученных из подразделений FDA. Дата последнего поиска — октябрь 2007 года. Два автора независимо проводили отбор исследований для обзора. Критерием отбора было применение сальметерола не менее 12 нед. В обзор было отобрано 34 исследования: в 26 сравнение проводилось с плацебо и в 8 — с регулярным приемом сальбутамола. Общее количество больных составило 62 630, среди них 2380 детей. К серьезным нефатальным побочным эффектам в обзоре отнесены: жизнеугрожающие состояния, госпитализация пациента или удлинение сроков госпитализации, нетрудоспособность/инвалидность, появление врожденных аномалий у потомков лиц, получавших лечение.
Для представления результатов метаанализа использованы такие понятия математической статистики, как «отношение шансов», «доверительный интервал». Для облегчения восприятия информации практическими врачами приводим краткое описание математических терминов.
Шанс — отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятности содержат одну и ту же информацию, но по-разному выражают ее. Если вероятность того, что событие произойдет, обозначить p, то шансы этого события будут равны
p/(1 – p). Например, если вероятность выздоровления составляет 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3/(1 – 0,3) = 0,43.
Отношение шансов (ОШ) — отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет. Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 — его увеличению. ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.
Доверительный интервал (ДИ) — диапазон колебаний значений. Так, 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95 % лежит в пределах рассчитанного интервала.

Основные результаты
обзора
В 6 исследованиях (2766 пациентов) серьезные побочные эффекты не зарегистрированы. Частота серь­езных побочных эффектов была достоверно выше при регулярном применении сальметерола в сравнении с плацебо (ОШ 1,14 [95 % ДИ: 1,01, 1,28]). При сравнении регулярного применения сальметерола и сальбутамола не отмечено повышения риска нефатальных серьезных побочных эффектов. При регулярном применении сальметерола один серьезный побочный эффект отмечается через 28 недель терапии у каждого 188-го пациента [95 % ДИ: 95; 26,06].
При оценке риска смертности при регулярном применении сальметерола в сравнении с плацебо использованы данные 13 контролируемых исследований. Общее количество больных составило
15 047 в основной группе и 14 873 в группе плацебо. 86 % больных завершили исследование, и их данные учитывались. Только в двух исследованиях у взрослых (D’Urzo, 2001 и SMART, 2006) были зарегистрированы смертельные исходы. Общее количество летальных случаев составило 44 и 33 в основной и контрольной группах соответственно. Отношение шансов развития летального исхода при регулярном применении сальметерола в сравнении с плацебо составило 1,33 [95 % ДИ: 0,85, 2,10], но это повышение не является статистически достоверным. В среднем при регулярном применении сальметерола отмечается 7 смертей на
10 000 больных, получавших лечение (ДИ от 5 до 20).
При сравнении риска фатальных исходов у больных, принимавших сальметерол, в сравнении с сальбутамолом использованы данные 4 исследований. Общее количество больных составило 17 545 и 9035 в основной и контрольной группах соответственно. 93 % больных были рандомизированы. Зарегистрировано 55 и 23 летальных исходов в группах сальметерола и сальбутамола соответственно. Отношение шансов составило 1,23 [0,75, 2,02], что не является статистически достоверным.
Таким образом, при метаанализе результатов исследований не удалось сделать достоверные выводы о влиянии сальметерола на смертность, что было объяснено влиянием других препаратов, в частности кортикостероидов, на данный показатель. Поэтому авторы обзора несколько изменили привычный дизайн анализа: они объединили индивидуальные данные пациентов, принимавших участие в исследованиях SNS (1993) и SMART (2006) — двух наиболее репрезентативных исследованиях, в которых проводилась оценка причин смертности и в которых показатели летальности были наиболее высокие. Среди больных была выделена группа пациентов, которые не получали базисную терапию ингаляционными кортикостероидами. У них проведена оценка смертности при регулярном применении сальметерола в сравнении с сальбутамолом или плацебо. Выявлено значительное повышение риска смертности при регулярном применении сальметерола — ОШ 9,52 [95 % ДИ: 1,24, 73,09]. Для пациентов, получавших ингаляционные кортикостериоды, доверительный интервал при оценке риска смертности был достаточно широкий, что не дало возможности сделать достоверные выводы.
Таким образом, методами доказательной медицины, с высокой степенью доказательности, обзором установлено повышение риска смертности в 9,5 (!) раз при регулярном применении сальметерола у взрослых, которые не получают ингаляционные кортикостероиды. Как меняется риск смертности у детей при применении препарата, остается невыясненным, учитывая малое количество детей, принимавших участие в исследованиях.
Авторами обзора отобраны следующие основные гипотезы, объясняющие повышение смертности от астмы при применении β2-агонистов:
1. Гипотеза прямого токсического действия.
Большинство авторов объясняют повышение смертности при применении b-агонистов прямым неблагоприятным воздействием на b1-рецепторы сердца. Также доказано, что миокардиоциты человека содержат и β2-рецепторы, оказывающие при стимуляции позитивный хронотропный и инотропный эффекты (Lipworth, 1992). Вопрос кардиотоксичности b-агонистов активно обсуждался по поводу «эпидемии» астма-смертей в Новой Зеландии в 1970-е годы. Wilson был первым, кто провел обзор 22 фатальных случаев от астмы . Он отмечал, что у 16 пациентов смерть была неожиданной, непредсказуемой, она не могла быть объяснена тяжестью их респираторной патологии. У всех умерших пациентов не было выраженного цианоза, что предполагает остановку сердца как более вероятную причину смерти, несмотря на доказанный респираторный дистресс (Wilson, 1981). Фенотерол (именно с ним была связана «эпидемия» в Новой Зеландии) обладает более выраженными хронотропным, инотропным и электрокардиографическим побочными эффектами в сравнении с сальбутамолом у астматических пациентов (Wong, 1990); имеет больше побочных эффектов в сравнении с изопреналином (Burgess, 1991). Имеется хорошая доказательная база побочных кардиоваскулярных эффектов изопреналина (Arnold, 1985) и сальбутамола (Hall, 1989).
Помимо непосредственного вли-
яния на рецепторы сердца, генерализованная активация β2-адренорецепторов приводит к гипокалиемии (Brown, 1983), что является отягощающим фактором для развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и жизнеугрожающих аритмий.
Еще один потенциальный токсический эффект описан у изопреналина — сгущение слизи, ухудшение вентиляции и перфузии, несмотря на бронходилатацию (Pearce, 1990).
Доказано наличие кардиоваскулярных и метаболических побочных эффектов и у сальметерола — при превышении дозы отмечена тенденция к снижению диастолического давления и увеличению интервала QT.
2. Гипотеза толерантности (десенситизации) рецепторов.
Термин «толерантность» обозначает сниженный, нарушенный ответ на β2-агонисты после частого их применения (Haney, 2006). В отечественной литературе чаще используется термин «десенситизация» рецепторов. Толерантность обусловлена снижением количества рецепторов, уменьшением синтеза новых рецепторов, нарушением связей и торможением передачи сигнала после повторных активаций рецепторов (Barnes, 1995). Доказано развитие толерантности при применении сальбутамола (Nelson, 1977), тербуталина (Weber, 1982). Van der Woude (2001) доказал, что к сальметеролу и формотеролу также развивается толерантность (без статистической разницы между препаратами). И даже на фоне применения ингаляционных кортикостероидов, которые восстанавливают чувствительность рецепторов при острых эпизодах астмы (Lipworth, 2000; Jones, 2001), тербуталин (Yates, 1996), сальметерол и формотерол (Lee, 2003) вызывают толерантность рецепторов.
Толерантность рецепторов приводит к снижению ответа на эндогенный адреналин, что также может быть одним из механизмов астма-смертей (Hancox, 2006).
Помимо этих двух основных гипотез в литературе описаны и другие попытки установить возможные причины повышения смертности при применении β2-агонистов:
1. Гипотеза конфуза в оценке тяжести заболевания. При анализе причин «эпидемии» смертей в Новой Зеландии в 1970-х годах была выявлена ассоциация смертности с применением фенотерола. Но в трех исследованиях с дизайном «случай — контроль» (Crane, 1989; Pearce, 1990; Grainger, 1991) корреляционная связь смертей с применением фенотерола была объяснена тем фактом, что фенотерол чаще применялся у тяжелых больных и, следовательно, смертность коррелировала не с частотой применения фенотерола, а именно с тяжестью болезни. Данная гипотеза не может объяснить общее повышение смертности в 1960-х и 1970-х годах и повышение смертности при применении фенотерола в рандомизированных контролируемых исследованиях.
2. Гипотеза отсрочки, задержки начала лечения предполагает, что применение β2-агонистов, улучшая состояние больных, приводит к поздней обращаемости за медпомощью, поздней госпитализации, позднему началу оксигенотерапии, что и является причиной смертности (Hanania, 2007; Bijl-Hofland, 2001; McIvor, 1998). Большинство смертей «эпидемии» 1970-х годов были зафиксированы не в стационаре, где концентрируются наиболее тяжелые больные и кратность применения β2-агонистов выше, а на дому, что объясняется синергическим влиянием гипоксии на сердце. В стационаре, где рутинной манипуляцией является кислородотерапия, побочные эффекты β2-аго-нистов были менее выраженными (Collins, 1969; McDevitt, 1974).
3. Гипотеза снижения доз кортикостероидов, обладающих протективным действием в отношении смертности, в базисной терапии БА. Основной причиной повышения смертности в последних рандомизированных контролируемых исследованиях по БА признано снижение дозы ингаляционных кортикостероидов за счет добавления пролонгированных β2-агонистов в базисную терапию БА. Но данная гипотеза не может объяснить повышение смертности в 1960-е и 1970-е годы в сравнении с 1920-ми и 1930-ми годами.
Таким образом, предложено множество гипотез, объясняющих повышение смертности от БА, а истина, как всегда, где-то посредине, и все факторы, которые могут ухудшить прогноз заболевания, должны быть учтены.

Выводы
Доказано повышение риска смертности в 9,5 раза при регулярном применении сальметерола у взрослых пациентов, которые не получают ингаляционные кортикостероиды.
Выводы, сделанные в Кокрейновском обзоре, соответствуют наиболее высокому, І уровню доказательности. Они заставляют нас сегодня пересмотреть алгоритм назначения сальметерола при проведении базисной терапии БА. Следует признать нецелесообразным применение монотерапии сальметеролом и еще раз пересмотреть показания к длительному назначению сальметерола в комбинации с ингаляционными кортикостероидами.