Международный неврологический журнал 2(24) 2009

Исследование переносимости, безопасности и эффективности терапии Церебролизином® в дозе 20 мл ежедневно (внутривенное введение) у больных первым полушарным ишемическим инсультом в остром периоде: открытое, фаза IV, мультицентровое национальное рандомизированное исследование «случай — контроль»

Современная терапия острого периода ишемического инсульта (ИИ) базируется на парадигме феномена пенумбры — широкой зоны олигемии вокруг центрального очага инфаркта (с безусловной гибелью некоторой части вещества мозга). Зона пенумбры с 3–6-часовым окном выживания нервных элементов является ключевой мишенью терапевтических усилий, стратегии которых соответствуют формуле «время — мозг». Идеальной стратегией является ранняя и неотложная реканализация пострадавших сосудов (внутривенный или внутриартериальный тромболизис, эндоваскулярное удаление тромба или эмбола). Однако большая часть пациентов, в силу разных обстоятельств, попадает в специализированные медицинские учреждения в сроки, превышающие терапевтическое окно, и поэтому они не могут быть кандидатами для успешной и безопасной тромболитической терапии. Но в этом случае нельзя с абсолютной уверенностью утверждать, что необратимые ишемические процессы в ткани мозга уже завершились. Вероятно, они в той или иной мере продолжаются, осложняясь процессами тканевого ацидоза, отека части мозга и т.п., что в совокупности поддерживает в какой-то степени существование критических зон сниженного кровотока, с риском расширения зоны инфаркта в ближайшей перспективе. Поэтому необходимо прикладывать усилия для восстановления жизнедеятельности пострадавших в разной степени тканей мозга даже в сроки, превышающие терапевтическое окно, в периоды 12–24 и даже более часов [1].

Концепции таких терапевтических усилий различны: они направлены как на механизмы глутаматного каскада (эксайтотоксичности), так и на последующие механизмы апоптоза нейронов и глии. Важнейшим компонентом восстановления функции мозговой ткани является нейротрофическая активность. Собственно говоря, без нейротрофических факторов невозможно никакое восстановление — репарация отдельных элементов нервных клеток (сомы и волокон) и специфическое функциональное восстановление за счет возобновления связей между элементами, установления новых связей и т.п. В экспериментальных условиях добавление природных нейротрофических факторов либо в очаг повреждения (in vivo), либо в культуру нервной ткани демонстрирует сильную активацию репаративных процессов широкого спектра. Однако эти природные нейротрофические факторы (NGF — фактор роста нервов, BDNF — мозговые нейротрофические факторы, GDNF — глиальные нейротрофические факторы и другие) представляют собой просто гигантские молекулы, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер и не могут обеспечить терапевтический эффект в клинических условиях.

Из всего спектра существующих фармакологических средств действие, подобное нейротрофическому, продемонстрировал препарат Церебролизин^®. На протяжении длительного времени он оставался популярным средством в комплексе медикаментозной восстановительной терапии при различных неврологических повреждениях, а в связи с появлением новых данных о его нейротрофической потенциальной активности интерес к нему значительно возрос [2–5].

На основании большого числа исследований Церебролизин^® широко применяется при ведении пациентов с деменцией с целью улучшения качества жизни больного и его когнитивных функций [6]. Отдельные неконтролируемые исследования в малых группах больных демонстрируют позитивные эффекты от применения Церебролизина^® при ишемическом инсульте и в период реабилитации [7–9]. В то же время недостаточно доказательств эффективности Церебролизина^®, основанных на результатах больших плацебо-контролируемых исследований при инсульте, хотя в них доказана безопасность использования Церебролизина^® и отмечены положительные тенденции при терапии данным препаратом [10–12]. Эти результаты позволили в последних рекомендациях Американской академии неврологии по ведению больных с инсультом сделать предварительный вывод о «возможности применения Церебролизина^® в остром периоде инсульта в связи с его безопасностью и возможностью улучшать исходы» [13].

Изложенное выше послужило мотивом для проведения настоящего исследования. Дополнительным мотивом стало неоднозначное отношение к применению препарата в остром периоде мозгового инсульта в Украине, которое исходит в основном из субъективного предпочтения или отрицания, а также возрастающее понимание того факта, что конечная оценка дефекта после перенесенного мозгового сосудистого эпизода должна включать измерение когнитивного дефицита (наряду с моторным и речевым дефектом, уровнем самообслуживания и т.п.). Нейротрофическое и нейропротективное действие препарата можно и нужно оценивать по расширенной шкале, включающей не только простые измерения (например, степень пареза), но и более сложные, комплексные оценки, относящиеся к общим способностям человека и качеству его жизни.

Группа авторов предприняла попытку объективного исследования безопасности, переносимости и эффективности применения Церебролизина^® в комплексном лечении ишемического инсульта в остром периоде. На рабочем совещании участников (г. Ужгород, 2006) был обсужден и принят протокол (автор — С.П. Московко) мультицентрового открытого исследования со сравнением результатов с контрольной группой пациентов, сопоставимых по возрасту, полу и характеру мозгового процесса. Координатор исследования — профессор Т.С. Мищенко. Далее излагаются детали протокола, основные полученные результаты и их обсуждение.

Номер государственной регистрации исследования: 0106U002329.

Протокол исследования. Исследование относится к категории мультицентровых, открытых, IV фазы, рандомизированных национальных сравнительных («случай — контроль»).

Цель исследования — оценить переносимость, безопасность и эффективность терапии Церебролизином^® в дозе 20 мл ежедневно (внутривенное введение) у больных первым полушарным ишемическим инсультом в остром периоде (1–10-е сутки заболевания).

Задачи исследования:

— Оценить переносимость и эффективность Церебролизина^® в дозе 20 мл ежедневно (внутривенное введение).

— Оценить безопасность применения Церебролизина^® в дозе 20 мл ежедневно (внутривенное введение).

— Оценить динамику когнитивных функций в отдаленном периоде (на 3-й и 6-й месяц после перенесенного инсульта).

Критерии включения:

1. Возраст 50–75 лет.

2. Первый полушарный ишемический инсульт, наличие следующих критериев:
— фокальный ишемический неврологический дефицит;
— длительность более 24 часов* либо доказательства на КТ/МРТ, соответствующие мозговому инфаркту, независимо от длительности симптомов**.

3. Результаты КТ/МРТ-исследования, исключающие внутричерепное кровоизлияние или любое иное неишемическое поражение мозга.

4. Нарушение сознания при включении в исследование (через 3 часа после поступления в инсультное отделение) в пределах 10–15 баллов по шкале комы Глазго.

5. Подписание информированного согласия на участие в исследовании пациентом или его родственниками.

Критерии исключения:

1. Повторный инсульт.

2. Геморрагический инсульт.

3. Транзиторная ишемическая атака.

4. Ишемический инсульт в вертебробазилярной системе.

5. Расстройство сознания при поступлении до уровня сопора или комы.

6. Наличие деменции до развития инсульта, необходимость постоянного ухода.

7. Плохо контролируемая артериальная гипертензия с уровнем артериального давления более 200/100 мм рт.ст. (в течение 3 часов наблюдения после поступления в инсультное отделение вероятный высокий риск трансформации инфаркта).

8. Острый инфаркт миокарда.

9. Застойная сердечная недостаточность ФК III, IV.

10. Дисфункция печени с превышением уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза.

11. Почечная недостаточность, определяемая по содержанию креатинина в сыворотке > 132,6 μмоль/л.

12. Анамнестические сведения и клинические данные о любых онкологических заболеваниях в течение последних 5 лет.

13. Наличие судорожного синдрома в анамнезе или в структуре настоящего заболевания.

14. Участие в других клинических исследованиях.

15. Гиперчувствительность к Церебролизину^®.

16. Оценка по модифицированной шкале Ренкина > 4 баллов (тяжелая инвалидизация, пациент прикован к постели, с недержанием и требует постоянного ухода и внимания).

17. Известные тяжелые сопутствующие соматические состояния, которые предположительно самостоятельно могут вызывать повышенный риск смерти в период лечения инсульта или в период наблюдения за больным (по мнению исследователя).

Методы исследования

Клиническая оценка эффективности Церебролизина^® производилась по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и по шкале Ренкина (Rankin Scale) при поступлении (визит 1), на 10-е сутки (визит 2), 28-е сутки (визит 3) инсульта.

Степень функционального восстановления определялась по индексу Бартел (Barthel Index) на 28-е сутки (визит 3), 3-й мес. (визит 4) и 6-й мес. (визит 5) инсульта. Состояние когнитивных функций определялось на основании данных мини-исследования умственного состояния (MMSE), а также опросника депрессии Бека на 28-е сутки (визит 3), на 3-й мес. (визит 4), 6-мес. (визит 5).

Схема назначения препарата

Церебролизин^® в суточной дозе 20 мл назначался в первые 24 часа от начала инсульта в течение 10 дней.

Препарат разводился в 100 мл физиологического раствора и вводился внутривенно капельно в течение 30 минут.

Раствор Церебролизина^® вводился в день его приготовления. Инфузии Церебролизина^® проводились ежедневно, приблизительно в одно и то же время суток у данного больного.

Сопутствующая терапия и запрещенные препараты

Исследователи подписали согласие, что проводимая в их центрах стандартная терапия больных ишемическим инсультом как в основной, так и в контрольной группе не противоречит существующим Европейскому, Американскому (перевод под ред. проф. В. А. Яворской) консенсусам и национальным методическим рекомендациям «Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу».

Во время острой фазы (1–10-й день) исследования запрещено применение указанных ниже ноотропов и нейропротекторов: актовегин, винпоцетин, глиатилин, инстенон, кавинтон, кортексин, луцетам, милдронат, ноотропил, ноотобрил, пирацетам, прамистар, семакс, солкосерил, стугерон, тиоцетам, циннаризин, цебрилизин, цереброкурин, церебрумкомпозитум, церебролизат, фезам, фитоцеребролизин, энцефабол или других препаратов, содержащих следующие субстанции: пирацетам, винпоцетин, милдронат, пиритинол, прамирацетам, циннаризин, глицин.

Исключался также прием антидепрессантов до 3-го мес. исследования.

Результаты исследования

Всего в исследовании приняло участие 165 пациентов с первым полушарным ишемическим инсультом. 87 пациентов были рандомизированы в группу, принимавшую Церебролизин^®, 78 — в контрольную. Распределение больных по срокам поступления в стационар (от момента начала симптомов инсульта) показано в табл. 2.

Локализация ИИ и подтипы инсульта (по критериям TOAST) представлены в табл. 2 и 3.

По срокам госпитализации две исследуемые группы оказались практически одинаковыми. По локализации ИИ в группе Церебролизина^® оказалось больше больных с левополушарным очагом, что свидетельствует о вероятно большей тяжести неврологического дефекта (за счет речевых расстройств).

Аналогично, по распределению подтипов инсульта в группе, получавшей Церебролизин^®, несколько более выраженна предполагаемая тяжесть дефекта выглядит.

Эту тенденцию можно проследить и по динамике оценки по шкалам NIHSS и Ренкина (табл. 5 и 6). В целом группы можно считать равномерными по распределению исходных показателей.

Динамика оценки неврологического дефицита на 10-й и 28-й день (при госпитализации или после выписки больных) представлена в табл. 7 и 8.

В первые 10 дней лечения (срок введения Церебролизина^®) произошли более существенные изменения при применении исследуемого препарата: доля больных с минимальным неврологическим дефицитом достоверно преобладала в этой группе. При оценках на 28-й день сохраняется та же тенденция (хотя и статистически недостоверная).

Интересна динамика оценки по шкале NIHSS на 28-й день заболевания (степень восстановления неврологического дефицита) и средней оценки степени пареза руки (табл. 9 и 10).

Можно заметить, что в группе лечения Церебролизином^® больше пациентов со значительным регрессированием общего неврологического дефицита по сравнению с контрольной группой, в которой большая часть больных продемонстрировала умеренное улучшение (в пределах 1–5 баллов). И уже к 10-му дню средняя оценка степени пареза руки была достоверно лучше в группе больных, принимавших исследуемый препарат.

Очень важно оценить влияние специфической терапии на состояние речевых функций (афатических расстройств), которые оценивались в баллах по шкале NIHSS в динамике (табл. 11), также учитывалось количество больных без речевых нарушений в период лечения (при поступлении, 10-й и 28-й дни наблюдения) (табл. 12).

И к 10-му, и к 28-му дню лечения доля больных без афатических расстройств нарастала в обеих группах. Однако в группе лечения Церебролизином^® прирост таких больных оказался статистически достоверным.

Оценка общего состояния больных в динамике лечения по шкале Ренкина представлена в табл. 13, а оценка общих способностей к самообслуживанию (индекс Бартел) — в табл. 14.

Заметна тенденция к более быстрому снижению средней оценки по шкале Ренкина в группе лечения Церебролизином^® к концу активной терапии.

К моменту выписки достоверно более высокий процент больных, более способных к независимому самообслуживанию, отмечался в группе пациентов, принявших курс исследуемого препарата.

Наиболее интересными кажутся результаты отдаленных оценок. При выписке, через 3 и 6 месяцев у больных производилась оценка когнитивных способностей с помощью скрининговой шкалы MMSE. В табл. 15 представлена средняя оценка по группам больных, демонстрирующая умеренную тенденцию к восстановлению когнитивного статуса со временем. Однако эта тенденция более выраженна (на достоверном уровне) у больных, получивших курс Церебролизина^® в остром периоде болезни (1–10-й дни). На рис. 1 показано распределение больных по степени снижения когнитивных расстройств. Следует подчеркнуть, что приблизительно у 70 % больных в обеих группах отмечалось снижение когнитивных функций после острого периода ишемического инсульта.

Применение Церебролизина^® в дозе 20 мл внутривенно капельно в остром периоде ишемического инсульта было безопасным: препарат хорошо переносился и не вызвал существенных побочных действий (подробный анализ течения инсульта в двух группах больных будет приведен в последующих публикациях, так же как и анализ динамики отдельных симптомов, проявлений инсульта, эмоционального состояния и пр.).

В целом впечатления от результатов проведенного исследования положительные. Следует принять во внимание, что клинические базы, на которых проводилось исследование, являются базами Фармкомитета, а исследователи достаточно квалифицированны для проведения подобных испытаний. Это сообщение является предварительным, и в дальнейшем будут проанализированы дополнительные данные (в том числе и по безопасности, течению инсульта и т.п.). Однако приведенные результаты позволяют сформулировать некоторые выводы.

Выводы

1. Применение Церебролизина^® в остром периоде ишемического инсульта является безопасным.

2. Дополнительная терапия Церебролизином^® (в дозе 20 мл внутривенно в течение 10 дней) является эффективной: отмечается более быстрое и полное восстановление двигательных и речевых функций, общих функциональных возможностей больных.

3. Около 70 % больных после острого периода ишемического инсульта имеют существенные когнитивные проблемы, с риском развития деменции в будущем.

4. Лечение Церебролизином^® в остром периоде мозгового инсульта демонстрирует положительные тенденции к восстановлению когнитивного статуса и, вероятно, может рассматриваться как предиктор снижения когнитивного расстройства в отдаленном периоде.

* Длительность симптомов более 24 часов должна быть подтверждена позднее, в соответствующий период наблюдения за пациентом. ↑

** Пациенты с полушарным ишемическим инсультом, у которых наступила геморрагическая трансформация (по клиническим и данным КТ/МРТ), но состояние не ухудшилось значительно, не должны исключаться из исследования с целью изучения влияния препарата на событие и его безопасности в этом отношении. ↑