Газета «Новости медицины и фармации» 8-9(282-283) 2009

Известно, что важнейшая роль в патогенезе большинства аллергических заболеваний (АЗ) отводится гистамину. Развитие основных симптомов (зуд, заложенность носа, чихание, ринорея и пр.) таких АЗ, как аллергический ринит, крапивница, во многом связано с именно эффектами гистамина. Вместе с другими медиаторами аллергических реакций важна роль гистамина и при аллергическом конъюнктивите, бронхиальной астме, атопическом дерматите. В связи со всем вышеизложенным для лечения большинства АЗ широко используются антигистаминные препараты (АГП), или блокаторы Н₁-рецепторов. Так, по данным Б.М. Пухлика (2006), около 10 млн жителей Украины имеют различные проявления аллергии, требующие применения противоаллергических лекарственных средств. В настоящее время к наиболее часто применяемым из них традиционно относятся именно АГП.

Гистамин был извлечен из спорыньи еще в 1907 г., а 1910 г. можно считать годом становление учения о гистамине. В 1920–1930 гг. произошло формирование представления о том, что гистамин играет важнейшую роль в возникновении анафилактического шока, ринитов, бронхиальной астмы, крапивницы. В начале 40-х годов

ХХ века были разработаны первые АГП, но лишь 30 лет спустя было установлено, что существует два типа периферических рецепторов гистамина (Н₁ и Н₂). В 1966 г. были получены доказательства различия клеточных рецепторов гистамина, в связи с чем лишь блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов были отнесены к классическим АГП. В результате этого в арсенале врачей появились АГП I поколения, которые до сегодняшнего дня еще применяются в клинической практике, хотя часто совершенно неоправданно. Сейчас такие АГП называются старыми, или седативными, в отличие от новых (неседативных препаратов II поколения) и новейших АГП (метаболиты препаратов II поколения). Согласно современным требованиям к безопасности АГП, основными показаниями к назначению препаратов I поколения должны быть только острые аллергические состояния и анафилаксия, когда необходимо с целью ускорения эффектов АГП проводить их парентеральное введение. Хотя следует отметить, что и это положение может быть пересмотрено в связи с появлением инновационных форм АГП для перорального применения, о чем будет сказано ниже.

Основной механизм действия АГП заключается в блокировании действия гистамина на Н₁-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у самого гистамина. К сожалению, АГП не способны вытеснить гистамин, уже связанный с рецептором. Они блокируют только незанятые или освободившиеся рецепторы. Важно, что блокаторы Н₁-рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный им спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный и другие эффекты гистамина. Все это делает АГП важными средствами для лечения большинства АЗ.

Седативные АГП, или АГП I поколения

Фармакологические эффекты АГП I поколения: они способны легко проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать седативные расстройства, поэтому и называются седативными, или старыми, АГП с учетом времени их появления (табл. 1). Кроме того, их свойства определяются чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:
— антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
— антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);
— центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действие);
— усиление действия депрессантов центральной нервной системы;
— потенцирование эффекта кате­холаминов (колебания артериального давления);
— местное анестезирующее действие.

Необходимо отметить, что фармакологические особенности действия седативных АГП I поколения часто приводят к развитию разнообразных побочных эффектов, которые ограничивают их применение в клинике АЗ:
— седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна;
— нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем);
— головокружение, головные боли, гипотензия, кардиоваскулярные эффекты, аритмия, тахикардия;
— тахифилаксия, неудобство применения (многократный прием в течение дня);
— сухость во рту, онемение слизистой полости рта;
— боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты);
— кожные высыпания, бронхоспазм, импотенция;
— увеличение вязкости назального и бронхиального секрета и нарушение его эвакуации (антихолинергические эффекты);
— при парентеральном введении — транзиторное падение артериального давления, периферическая вазодилатация.

Кроме того, старые седативные АГП I поколения подавляют не все симптомы АЗ (например, заложенность носа при аллергическом рините), малоэффективны при бронхиальной астме, так как действуют лишь на один из компонентов аллергического каскада. Естественно, что наличие многочисленных и серьезных побочных эффектов АГП I поколения определяет широкий спектр ограничений и противопоказаний для их применения:
— все виды деятельности, требующие психической и двигательной активности, концентрации внимания и быстрой реакции;
— бронхиальная астма, сердечно-сосудистые заболевания, астенодепрессивный синдром, глаукома;
— пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические явления со стороны желудочно-кишечного тракта, атония кишечника;
— атония мочевого пузыря, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания;
— прием жирной и соленой пищи, некоторых соков (например, грейпфрутового);
— совместный прием АГП I поколения с седативными, снотворными и противосудорожными препаратами, анестетиками, нейролептиками, антидепрессантами, ингибиторами МАО, М-холиноблокаторами, противодиабетическими средствами, анальгетиками центрального действия, алкоголем.

Все вышесказанное должно существенно ограничивать применение в клинике седативных АГП I поколения. Лишь их инъекционные лекарственные формы показаны для использования при ряде неотложных и острых ситуаций (анафилактический шок, генерализованные острая крапивница и ангионевротический отек Квинке), которые требуют парентерального введения АГП или в качестве возможной альтернативы им использования новых инновационных лекарственных форм АГП для приема внутрь. Совершенно неоправданно применять седативные АГП I поколения для лечения других АЗ, поскольку существуют более современные, эффективные и безопасные АГП.

Новые, или неседативные, АГП (II поколение)

Для более длительного лечения больных АЗ показано использование современных неседативных (новых) АГП II поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин, астемизол) и их метаболитов, или новейших АГП (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, норастемизол), которые приведены в табл. 2.

К основным положительным свойствам АГП II поколения относятся:
— сопоставимость по антиаллергической активности с препаратами I поколения при отсутствии седативных и других побочных эффектов;
— наличие высокого сродства к Н₁-рецепторам, достаточно быстрое начало действия, продолжительный терапевтический эффект при отсутствии тахифилаксии;
— торможение ранней и поздней фаз аллергической реакции, то есть наличие комбинированного противоаллергического и противовоспалительного действия.

Кроме того, АГП II поколения способны:
— тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию молекул ICAM-1, тормозить агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов;
— обладать большой селективностью в отношении Н₁-гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Их высокая эффективность объясняется действием не только основного вещества, но и наличием активных метаболитов
— при различных заболеваниях внутренних органов (в том числе печени), вследствие нарушения метаболизма этих препаратов может возрастать частота их побочного действия, хотя это касается лишь отдельных представителей этой группы лекарственных средств.

Побочные действия некоторых АГП II поколения

Еще в начале 90-х годов появились первые сообщения о кардиотоксическом влиянии терфенадина и астемизола, которое было связано с блокадой К⁺-канальцев и приводило к запаздыванию реполяризации желудочков.

До возникновения клинически выраженных аритмий на ЭКГ у пациентов отмечались удлинение интервала QT, широкий высокоамплитудный зубец Т и полиморфные желудочковые экстрасистолы. Этот эффект усиливался при передозировке препаратов, а также при нарушении функции печени. При нарушении метаболизма соединения или превышении его дозировки до уровня, когда поступивший в организм препарат не успевал эффективно метаболизироваться, в организме накапливалось исходное соединение в повышенной концентрации. Данные побочные эффекты проявлялись при приеме доз терфенадина и астемизола, которые превышали рекомендуемые, или при нарушении метаболизма системы цитохрома Р-450 вследствие патологии печени или одновременного приема таких препаратов, как макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол, итраконазол), циметидин, ранитидин и некоторых других лекарственных средств. В связи с этим терфенадин в сочетании с макролидными антибиотиками и противогрибковыми средствами может вызывать желудочковые аритмии, в том числе по типу torsades de pointes, что приводит к фибрилляции желудочков и остановке сердца. При назначении астемизола также описаны случаи прибавки массы тела.

Все это привело к тому, что терфенадин и астемизол в настоящее время в большинстве стран мира исключены из списка АГП, разрешенных к применению. Поэтому вполне логично, что основными представителями неседативных препаратов II поколения сегодня стали лоратадин и цетиризин. Эти препараты широко используются в Украине для лечения больных сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом, атопическим дерматитом, лекарственной, пищевой, инсектной аллергией, крапивницей и другими АЗ кожи. Данные препараты представлены в нашей стране высокоэффективными, безопасными, удобными для применения лекарственными средствами Лорано и Цетиризин Гексал^® (фармацевтическая компания «Сандоз»). Эти препараты действуют достаточно быстро (через 1–2 часа) и продолжительно (до 24 часов), хорошо переносятся больными, позволяют полностью соблюдать комплайенс при их применении, доступны по цене для пациентов, существенно повышают качество их жизни, то есть отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным АГП. Лоратадин (Лорано) при этом проявляет комплексную и длительную (до суток) противоаллергическую, противовоспалительную, антиэкссудативную и противозудную активность, уменьшает проницаемость капилляров, устраняет спазм гладких мышц, предупреждает развитие отека тканей. Он метаболизируется двумя изоферментами системы цитохрома Р450 и поэтому побочных эффектов астемизола и терфенадина лишен. Лоратадин не имеет отрицательного влияния на деятельность сердца, что является бесспорным преимуществом этого препарата. Важно также и то, что препарат Лорано может с успехом быть использован в детской практике, начиная с 2 лет жизни ребенка.

Большинство Н₁-антагонистов оказывают антигистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. Поэтому метаболизирующие препараты проявляют свой основной эффект после накоплення активных метаболитов в системном кровотоке. В этом отношении отличным от других Н₁-антагонистов II поколения является цетиризин (Цетиризин Гексал®) — активный метаболит гидроксизина, который уже поступает в организм в метаболически активной форме. Цетиризин ингибирует развитие аллергической реакции при введении гистамина, простагландина D₂, специфических аллергенов, при холодовой крапивнице, снижает индуцированную гистамином бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Цетиризин также обладает дополнительным антиаллергическим эффектом, который не зависит от Н₁-рецепторов и связан с блокадой кожного ответа на тромбоцит-активирующий фактор.

Как мы указывали выше, при назначении препаратов II поколения следует обязательно учитывать потенциальную кардиотоксичность терфенадина и астемизола. В противовес этому внутривенное введение экспериментальным животным цетиризина и лоратадина даже в высоких концентрациях не приводило к удлинению интервала PQ и развитию прочих электрокардиографических изменений. Следовательно, лоратадин (Лорано) и цетиризин (Цетиризин Гексал®) по праву относятся к современным высокоэффективным и безопасным Н₁-АГП. Необходимо также отметить, что данные препараты используются в качестве брендированных лекарственных препаратов, высокий уровень эффективности и безопасности которых многократно подтвержден результатами их применения для лечения больных различными АЗ.

Как мы указывали ранее, единственным преимуществом АГП I поколения перед АГП II поколения является более быстрое начало действия в связи с наличием у первой группы лекарственных средств инъекционных форм выпуска, что позволяет применять их при острых проявлениях аллергических реакций. Однако разработка инновационных технологий производства лекарственных средств позволила фармацевтической компании «Сандоз» предложить для лечения больных АЗ принципиально новую лекарственную форму АГП II поколения под названием Лорано ОДТ. Таблетированная форма этого препарата растворяется в ротовой полости в течение нескольких секунд, что определяет более быстрое наступление антигистаминного действия и позволяет использовать Лорано ОДТ в качестве лекарственного средства для оказания первой помощи больным АЗ. При этом выраженный противоаллергический эффект лоратадина развивается уже в течение первых 30 мин после приема Лорано ОДТ и длится в течение 24 часов. Кроме того, отличительными особенностями данного препарата является удобство приема, возможность применения в «полевых» условиях при отсутствии воды и другой жидкости, отсутствие связи приема Лорано ОДТ с приемом пищи и пр.

Таким образом, с учетом всего вышесказанного можно утверждать, что АГП I поколения должны уступить место более эффективным, безопасным и удобным для практического применения препаратам II поколения, среди которых особое положение может занимать инновационный антигистаминный препарат Лорано ОДТ, прежде всего благодаря наличию у него быстрого и продолжительного антигистаминного действия.