Международный неврологический журнал 3(25) 2009

Проблема инсульта остается одной из самых острых в современном здравоохранении, что связано со значительной частотой развития данной патологии и значимыми последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связано со старением населения, а также с увеличением в популяции числа людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В 1998 г. в мире от инсульта умерли 5,1 млн человек и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. Ожидаемый к 2020 г. уровень смертности от инсульта, по прогнозам ВОЗ, составит 7,6 млн человек [1, 2].

В странах Западной Европы, Японии, США в последние десятилетия отмечено снижение частоты развития инсульта, при этом он стал протекать менее тяжело. Причины этого не совсем ясны, однако имеются предположения, что они лежат в снижении распространенности артериальной гипертензии (АГ) в общей популяции, отказе от курения и употребления жирной пищи [2, 3].

Россия выделяется среди промышленно развитых стран мира высокой распространенностью инсульта и значительными показателями связанной с ним смертности. Российская Федерация занимает 2-е место в мире по смертности от инсульта. Постинсультная летальность в России составляет 1 случай на 1000 населения в год, что в 3–8 раз выше, чем, к примеру, в США, Франции и Швейцарии [4]. Более того, в отличие от стран Западной Европы, Японии, США, Австралии в нашей стране смертность от инсульта не снижается. Связанная с инсультом инвалидизация в России занимает 1-е место среди всех причин первичной инвалидности и составляет 3,2 на 10 000 населения [5, 6].

При развитии гипоперфузии в мозге выявляются уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [1, 7].

На сегодняшний день установлены основные механизмы последовательных изменений функционального состояния и морфологии ткани мозга, возникающих на фоне ишемии [5, 8, 9]. Изучение морфологических и биохимических изменений в центральной нервной системе при цереброваскулярной недостаточности позволило установить, что одной из составляющих патогенеза повреждения мозговой ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к инициации каскада патобиохимических реакций, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза [10–12]. Считается, что в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани ключевую роль играет процесс программированной гибели нейронов [1, 13]. Имеются данные о роли апоптоза в поражении нервной системы в случаях безынсультного течения цереброваскулярного заболевания и при проявляющейся обратимым неврологическим дефицитом кратковременной ишемии [14–16].

Особое внимание уделяется поиску препаратов, способных предупредить возникновение или замедлить прогрессирование уже имеющейся патологии мозга. В работах отечественных и зарубежных авторов [17–19] доказано, что применение препаратов, улучшающих кровоснабжение мозга, обладающих нейропротективными свойствами, способно предотвратить или уменьшить повреждение мозга.

Одним из препаратов, широко применяемых в неврологической практике, является Кавинтон. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили выявить молекулярные механизмы терапевтической активности Кавинтона. Оказалось, что препарат способен оказывать влияние на состояние мозгового метаболизма, макро- и микроциркуляции головного мозга [18, 20, 21]. Кавинтон увеличивает утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга, улучшая переносимость гипоксии, переводит обмен глюкозы на энергетически более выгодный аэробный путь, увеличивает концентрацию АТФ, усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина, что обеспечивает нейропротективный эффект [4, 22, 23]. Установлены мембраностабилизирующий эффект препарата, его стимулирующее действие на норадренергическую систему восходящей ретикулярной формации [21, 24].

Кавинтон ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает патологически увеличенную вязкость крови, нормализует деформируемость эритроцитов, способствует тканевому транспорту кислорода [25]. Помимо этого, Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток, уменьшая периферическое сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение, и не вызывает феномена «обкрадывания» [26, 27].

Кавинтон положительно влияет на способность к ­обучению и сохранению информации. Отмечено достоверное улучшение кратковременной памяти после перорального приема 40 мг Кавинтона в сутки [23, 25]. Одновременно облегчается процесс обучения, что позволяет рассматривать препарат в ряду так называемых когнитивных усилителей (ноотропов) [24, 28]. Получены обнадеживающие данные о положительном эффекте применения Кавинтона у пациентов с когнитивными нарушениями [8]. Применение Кавинтона оказывает дозозависимый эффект, что наряду с хорошей переносимостью обеспечивает широкий терапевтический диапазон действия препарата.

Целью работы явилось исследование эффективности и безопасности курса лечения Кавинтоном и его влияния на выраженность когнитивных нарушений и качество жизни у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью.

Материал и методы

Исследование проводилось в 7 центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля и Самары.

Наблюдались 159 пациентов (46 мужчин и 113 женщин) с хронической цереброваскулярной недостаточностью в возрасте от 35 до 65 лет, находившихся на амбулаторном лечении и получавших Кавинтон в течение 1-й недели внутривенно капельно по 20, 30, 40, 50, 50, 50, 50 мг в сутки в разведении на 500 мл физиологического раствора. В дальнейшем пациенты получали перорально Кавинтон форте по 10 мг 3 раза в день в течение 11 нед. Помимо этого больные получали максимально унифицированную терапию, не включающую других ноотропов и препаратов, влияющих на мозговое кровообращение.

Критериями включения в исследование явились: верифицированное цереброваскулярное заболевание, подтвержденное результатами КТ/МРТ с показателями по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental state examination — MMSE) от 24 до 28 баллов и индексом массы тела от 18 до 35 кг/м².

Критериями исключения были: острое нарушение мозгового кровообращения; прием Кавинтона за месяц до включения в исследование; лечение препаратами, влияющими на мнестико-интеллектуальные функции за 2 нед. до включения в исследование; некорригируемая АГ (систолическое АД > 180 мм рт.ст. и диастолическое
> 100 мм рт.ст.); увеличение интервала QT более 500 мс; тяжелая сопутствующая соматическая патология, приводящая к клинически значимым изменениям данных клинико-лабораторных исследований.

С целью детальной оценки неврологического статуса использовались стандартные опросники MMSE, CGIC-PGIC (шкалы оценки общего клинического впечатления и общего впечатления пациента об изменениях состояния), SF-36 — многоцелевой опросник для определения качества жизни [16]. Неврологический статус пациентов оценивался до начала исследования, в конце 1-й недели наблюдения и в конце курса лечения (90-й день).

Безопасность лечения оценивалась посредством наблюдений за изменениями в состоянии больных, основных показателей жизнедеятельности организма, показателей ЭКГ и результатов лабораторных исследований; проводился анализ неблагоприятных явлений.

Статистический анализ выполнялся с использованием программного продукта SAS System for Windows (выпуск 9.1 TS) специалистами группы биологической статистики компании «Гедеон Рихтер». Все статистические тесты оценивались при уровне значимости в 95 % (p = 0,05).

Результаты

На фоне лечения зарегистрирована статистически значимая разница между начальным и конечным уровнем (90-е сутки) по шкале MMSE (p < 0,0001), улучшение в среднем составило 2 пункта (табл. 1).

При анализе динамики показателей качества жизни (опросник SF-36) была отмечена статистически достоверная положительная динамика (р < 0,0001) по пунктам «общее состояние здоровья», «психическое здоровье» и «жизненная активность» (табл. 2). Динамика балльной оценки по пункту «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным и физическим состоянием», также выявила высокую эффективность Кавинтона. Из всех пунктов опросника SF-36 наименьшие показатели эффективности получены по пункту «интенсивность боли».

Анализ результатов оценки общего клинического состояния больных позволил выявить достоверную динамику как по шкале CGIC (р < 0,0001), так и по шкале PGIC (р < 0,0001). Степень позитивных изменений для шкалы клинического состояния, оцениваемого врачом, соответствовала степени изменений по шкале самооценки пациента, что показывает высокое соответствие динамики субъективных и объективных параметров исследования (табл. 3).

Безопасность лечения и нежелательные явления. У 14 (8,8 %) пациентов, вошедших в исследование, отмечены неблагоприятные эффекты. Наиболее частыми были жалобы на головную боль, головокружение несистемного характера (20 %), тошноту, тахикардию, нарушения координации, появление высыпаний на коже. В 3 случаях лечение Кавинтоном было прекращено из-за головной боли, головокружения, аллергической реакции.

При анализе данных лабораторно-инструментальных методов исследования не отмечено клинически значимых изменений. Показатели ЭКГ и данные лабораторных исследований были стабильными в течение всего периода исследования. Большинство неблагоприятных явлений относились к легкой и средней степени тяжести и не требовали дополнительного назначения лекарственной терапии.

Обсуждение

Успехи в лечении больных с цереброваскулярной патологией обусловлены внедрением новых фармакологических средств и разработкой новых принципов применения хорошо известных лекарственных препаратов.

Клинический опыт использования в неврологии препаратов с вазоактивными и ноотропными свойствами позволил сформулировать некоторые практические рекомендации относительно предпочтительного использования препаратов с доказанными множественными эффектами, а также длительности терапевтических курсов и оптимальных терапевтических дозировок [29–31]. Существующая тенденция назначения вазоактивных и ноотропных препаратов в минимальных терапевтических дозах и короткими курсами делает терапию либо неэффективной, либо эффективной только у отдельных категорий больных, что способствует формированию скептического отношения к такому направлению лечения в целом.

Результаты проведенного исследования в целом подтвердили данные клинических наблюдений и некоторых клинических исследований о преимуществах использования более высоких доз препарата в отношении влияния на степень когнитивных нарушений, основные клинические проявления и качество жизни пациентов с хроническими цереброваскулярными расстройствами. Особенностью предлагаемой схемы терапии является комбинирование в течение 3-месячного курса лечения парентеральной и пероральной форм препарата на различных этапах терапии. В I фазе лечения в течение 1 нед. предлагается наращивание дозы препарата от 20 до 50 мг в сутки с последующим пероральным применением Кавинтона форте по 30 мг в сутки в течение 11 нед. Применяемая схема позволяет добиться очевидного терапевтического эффекта как по субъективным характеристикам, так и по ряду объективных показателей.

В процессе наблюдения за больными, проходящими лечение Кавинтоном, установлено статистически значимое нарастание суммарного балла по шкале MMSE, которое в среднем в динамике составило около 2 баллов, что является, несомненно, клинически значимым отражением уменьшения степени когнитивного дефекта.

Изучение влияния Кавинтона на общее состояние пациентов с применением валидизированных и объективных шкал общего клинического состояния в соответствии с врачебной оценкой и оценкой пациентов (шкала CGIC-PGIC) продемонстрировало, что для большинства пациентов было характерно гармоничное нарастание эффекта с соответствующей оценкой от «слегка улучшилось» до «сильно улучшилось» в процессе лечения. Наконец, анализ влияния лечения на качество жизни пациентов позволил установить достоверную динамику по  шкале SF-36 с наиболее значимыми изменениями по шкалам общего состояния здоровья, психического здоровья и жизненной активности.

Анализ безопасности применения Кавинтона позволил выявить в 8,8 % случаев наличие побочных эффектов, которые носили легкий и преходящий характер, что в целом принципиально не отличается от наблюдений при применении Кавинтона в стандартных дозировках.

Таким образом, данное исследование не только подтвердило эффективность и безопасность применения Кавинтона и Кавинтона форте в терапии больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и продемонстрировало существенные преимущества и безопасность использования препарата в более высокой дозировке (20–50 мг в сутки раствора Кавинтона внутривенно и 30 мг в сутки Кавинтона форте перорально) на протяжении 3 мес. В работе получено подтверждение положения о том, что для достижения клинически значимого эффекта, особенно в отношении когнитивных расстройств, необходимо использование адекватно высоких дозировок Кавинтона на протяжении достаточно длительного курса терапии.