Международный неврологический журнал Головная боль (тематический номер)

Мигрень является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний среди людей всех стран земного шара, рас и социальных классов. Согласно эпидемиологическим исследованиям, в развитых странах Европы и Америки мигренью страдает от 3 до 16 % населения, а по некоторым данным и до 30 %, среди женщин мигренью болеют 18 %, среди мужчин — 6 % и среди детей — 4 % [1]. Экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью и лечением мигрени, сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [2]. Экономические затраты, связанные с мигренью, складываются из стоимости лекарств и медицинской помощи (прямые затраты), а также дней нетрудоспособности и снижения производительности труда (непрямые затраты) [3], и в частности в США составляют около 13 млрд долларов в год, a тяжелая форма мигрени является не менее инвалидизирующим расстройством, чем ряд состояний, социальная и медицинская значимость которых не подвергается сомнению (например, геми- и параплегия) [4]. Хотя история изучения мигрени так же стара, как история медицины, механизмы, ответственные за происхождение мигренозных атак, остаются недостаточно объяснимыми. Последние десятилетия ознаменовались значительными достижениями в области изучения патофизиологии мигрени: выявлены изменения мозгового кровотока во время приступа, изучены эффекты нейротрансмиттеров и нейропептидов, взаимодействия между нейрональными и сосудистыми факторами, названные тригемино-васкулярным рефлексом. Источником надежды для миллионов людей, страдающих мигренью, стало создание группы препаратов — триптанов — для купирования мигренозного приступа. Однако профилактическое лечение мигрени, в котором нуждается значительная часть страдающих мигренью лиц, еще далеко от совершенства, и поиск новых эффективных средств продолжается. Сегодня большинство исследователей сходятся во мнении, что в основе мигрени лежит сложный комплекс взаимодействий между мозговыми сосудами, системой тройничного нерва и центральной нервной системой. Признана ключевая роль асептического воспаления в механизмах формирования головной боли при мигрени, которое развивается при воздействии триггерного фактора вследствие выделения из терминалей чувствительных нервных волокон тройничного нерва вазоактивных нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP)). Данные нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Из-за анатомических особенностей тройничного нерва боль иррадиирует в лобно-глазнично-височную область. Симптомы мигренозной ауры являются проявлением нейрональной кортикальной деполяризации нейронов (распространяющаяся корковая депрессия Леао). Также считается, что мигрень является первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с наличием генетически детерминированной стволовой недостаточности («стволовой генератор мигрени») и нарушением функционирования ноцицептивных и антиноцицептивных систем мозга в сторону снижения эндогенного контроля боли [5–7]. Исходя из патогенеза мигренозных головных болей, можно выделить потенциальные механизмы профилактических средств:

1. Предупреждение нейрогенного воспаления в твердой мозговой оболочке.
2. Повышение активности антиноцицептивных систем головного мозга.
3. Модуляция деятельности норадренергической, холинергической и серотонинергической систем.
4. Подавление распространяющейся корковой депрессии.

Мигрень является пожизненным страданием, но с различной частотой и тяжестью приступов на протяжении жизни. Некоторые больные вынуждены принимать медикаментозные препараты многие годы, поэтому идеальное средство должно отличаться хорошей переносимостью, низким спектром побочных влияний и быстрым наступлением эффекта.

Первые попытки профилактического лечения мигрени были сделаны в XVI веке. В это время рекомендовали слабительные средства, полагая, что мигренозные атаки могут быть вызваны интоксикацией из-за слабости работы кишечника. В XIX веке стали использовать различные средства: травы, такие как валериана, пижма, конопля (которая была стандартной терапией), а также производные белладонны, бромид натрия, фенобарбитал и их сочетания. Известна микстура Говерса, содержащая стрихнин, натрия бромид, феназон (производное пиразолона) и настойку Galzemi. Пилюли Bequerel содержали хинина сульфат, дигиталис и колхицин. Кроме этого, некоторые врачи рекомендовали специальную диету, физические упражнения и отдых на курортах [8]. Современное профилактическое лечение мигрени началось с дигидроэрготамина. Впервые лечебные эффекты алкалоида спорыньи — эрготамина обнаружил швейцарский ученый A. Stoll в 1917 г. С 1925 года подкожным введением эрготамина успешно лечили мигрень. В классических работах J. Graham и H. Wolff в 1938 г. установлено, что внутривенное введение эрготамина вызывает отчетливую вазоконстрикцию расширенных ветвей наружной сонной артерии во время мигренозного головной боли, что сопровождается ее уменьшением [9]. Один из ведущих специалистов в области мигрени А. Прусинский в 60–70-е годы считал производные спорыньи основными средствами для профилактического лечения мигрени [10]. Механизм действия эрготамина сложен, он является агонистом α-адренорецепторов, серотониновых (особенно HT1B/D) и дофаминовых D2-рецепторов. Эрготамин и дигидроэрготамин обладают способностью ингибировать феномен плазменной экстравазации в твердой мозговой оболочке при стимуляции тригеминального ганглия, что связывают со способностью блокировать высвобождение нейропептидов из периваскулярных нервных терминалей [11]. Современные рекомендации по ведению мигрени уже не включают эрготамин в качестве средства для профилактического лечения. Перечень профилактических средств, рекомендуемых при мигрени, насчитывает несколько десятков. Основными группами препаратов являются бета-блокаторы, антисеротониновые препараты, антагонисты кальция, антидепрессанты, антиэпилептические препараты. В целом ни одно из этих средств не является идеальным, обладает рядом побочных действий и эффективность предупреждения приступов составляет не более 50 %.

Антисеротониновые препараты стали следующим этапом в профилактике мигрени. В 70–80-е годы в ряде экспериментальных работ было показано, что метисергид и пизотифен способны вызывать вазоконстрикцию в каротидном артериальном бассейне, не повышая при этом системное артериальное давление, то есть селективно влиять на каротидную циркуляцию [12]. C тех пор метисергид, химическая формула которого сходна с эрготамином, стал активно использоваться для профилактического лечения мигрени в дозе 2–6 мг в сутки. Однако ряд побочных эффектов, таких как сонливость, желудочно-кишечные осложнения и даже ретроперитонеальный фиброз, ограничивает его применение. Анализ двух многоцентровых исследований показал, что пизотифен не уменьшает тяжести течения мигрени, но может способствовать увеличению веса и показан только больным с частотой атак 4 и более в месяц [13].

Бета-блокаторы применяются для лечения мигрени более 30 лет и по-прежнему считаются одними из наиболее эффективных средств, хотя механизм их влияния при мигрени остается неясным. Основным препаратом этой группы для лечения мигрени является пропранолол в индивидуально подбираемой дозе от 80 до 240 мг. Для изучения его эффективности было проведено около 60 исследований, положительный эффект отмечен у 50–70 % больных. Пропранолол является одним из препаратов первой линии для профилактического лечения мигрени [14]. Используют также метопролол, атенолол и тимолол [15, 16]. Механизм действия бета-блокаторов до конца не известен. Предполагается, что они способны модулировать активность антиноцицептивных систем мозга, а также предупреждать вазодилатацию церебральных сосудов [17]. Бета-блокаторы являются неоднородной группой, большей эффективностью при мигрени обладают бета-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности. Поэтому ацебутолол, алпренолол, окспренолол и пиндолол демонстрируют отсутствие профилактического эффекта в лечении мигрени. Наиболее частыми побочными эффектами бета-блокаторов могут быть психоэмоциональные расстройства, такие как сонливость, усталость, летаргия, нарушение сна, кошмары, депрессия, снижение памяти и галлюцинации. Возможное появление мышечной слабости ограничивает их использование у спортсменов. Кроме этого, иногда развивается брадикардия, гипотония, бронхоспазм. Исходя из этого, бета-блокаторы целесообразно применять при сопутствующей кардиоваскулярной патологии и при тревожных расстройствах, однако они противопоказаны пациентам с депрессией, сахарным диабетом и бронхиальной астмой.

Антагонисты кальция. Действие блокаторов Са-каналов в профилактике мигрени связывают с их способностью предотвращать гипоксию нейронов, сокращение гладкой мускулатуры церебральных сосудов, ингибировать Са-зависимые ферменты, вовлеченные в образование простагландинов и предотвращать инициирование распространяющейся корковой депрессии. Кроме того, вероятно их антагонистическое действие к серотониновым и допаминовым рецепторам [17]. Открытие влияния состояния церебральных специфических P/Q-типа кальциевых каналов в возникновении семейной гемиплегической мигрени привело к расширению роли блокаторов кальциевых каналов в лечении мигрени [18]. Из препаратов этой группы флунаризин является наиболее эффективным при предотвращении мигрени, тогда как нимодипин и нифедипин, вероятно, нет. Побочные эффекты флунаризина включают паркинсонизм, депрессию и увеличение веса. Эффективность верапамила, несмотря на его широкое использование в США, сомнительна [19]. Препараты этой группы целесообразно применять при мигрени, сопровождающейся неврологическими симптомами сосудистой природы, например базилярной, гемиплегической мигрени, мигрени со зрительной аурой и пролонгированной.

Клиническая эффективность ингибиторов АПФ и ингибиторов ангиотензина II подтверждает роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе мигрени. Действие препаратов этой группы связывают не с влиянием на артериальное давление, а вероятно, с модуляцией рецепторов в центральной нервной системе [20]. Применение лизиноприла в дозе 20 мг приводило к уменьшению дней с головной болью на 17 % [21].

В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как кетопрофен, напроксен, мефенаминовая кислота, для профилактического лечения мигрени [22, 23], однако их длительный прием может вызвать осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Положительный эффект при мигрени некоторых антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин, флуоксетин) связан с такими их фармакологическими эффектами, как влияние на обмен серотонина, норадреналина и дофамина. Однако механизм их действия при мигрени неясен. Известно, что эффективность антидепрессантов при мигрени не зависит от их психотропного действия [24]. Предполагается, что их эффективность связана с модуляцией активности серотонинергических нейронов в ЦНС [25]. Это положение основано на данных экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышенной чувствительности серотониновых рецепторов 5НТ2 типа и сниженном уровне серотонина в ЦНС в межприступный период болезни [26]. Одним из наиболее эффективных антидепрессантов, используемых для профилактики мигрени и относящихся к препаратам первой линии, является амитриптилин, который блокирует обратный захват серотонина и норадреналина в ЦНС, обладает антагонизмом к 5НТ2-рецепторам [27]. Наиболее частыми побочными эффектами антидепрессантов являются сухость во рту, мышечная слабость, сонливость, головокружение, запоры, тахикардия.

Многочисленные накопленные данные о коморбидности мигрени и эпилепсии стали основанием для широкого применения антиэпилептических препаратов, таких как вальпроевая кислота, габапентин и топирамат и др., в профилактическом лечении мигрени [28]. Их эффективность может быть обусловлена влиянием на ионные каналы, метаболизм нейротрансмиттеров и нейротрансмиттерные рецепторы. Многие антиэпилептические препараты сочетают сразу несколько механизмов влияния на возбудимость нейрональных мембран, обладают способностью повышать концентрацию гамма-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе с последующим влиянием на состояние кальциевых и натриевых мембранных каналов. Кроме того, они опосредуют свой антимигренозный эффект через влияние на серотонинергическую нейротрансмиссию в ядрах шва ствола мозга, а также через противодействие глутамату [29, 30]. Так, ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и таким образом снижает сенситизацию ноцицептивных нейронов. Кроме того, он ограничивает выделение возбуждающих аминокислот из центральных терминалей болевых рецепторов, в частности глутамата, тем самым предотвращает распространяющуюся кортикальную нейрональную депрессию, с которой связывают возникновение ауры. Этим объясняется большая эффективность ламотриджина при применении больными мигренью с аурой — у 67 % наблюдалось уменьшение частоты и продолжительности ауры [31]. Также ламотриджин обладает нормотимическими и антидепрессивними свойствами. Уже более 10 лет в клинической практике применяется относительно новый антиконвульсант — габапентин — структурный аналог ГАМК. Механизм анальгетического действия габапентина до настоящего времени точно не установлен. Показано, что он взаимодействует с α2δ-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов, предотвращая перегрузку нейронов ионами кальция, увеличивает синтез ГАМК, стимулируя активность глутаматдекарбоксилазы, снижает количество возбуждающего нейромедиатора глутамата, а также модулирует активность NMDA-рецепторов. Габапентин в индивидуально подбираемой дозе от 900 до 2400 мг был статистически значимо эффективнее плацебо при превентивном лечении мигрени в течение 12 недель [32]. В ряде исследований доказана эффективность вальпроатов в низких дозах (250–500 мг дважды в день), в некоторых странах они рекомендуются в качестве препаратов первой линии для профилактики мигрени [33]. Однако необходимо учитывать их потенциальный тератогенный эффект при использовании у молодых женщин.

К настоящему времени накоплена значительная доказательная база об эффективности топирамата в профилактическом лечении мигрени. Топирамат имеет множественные механизмы действия, что делает его эффективным и для лечения эпилепсии и мигрени. К наиболее изученным механизмам относятся: блокада вольтажзависимых натриевых каналов, что ограничивает непрерывный ток ионов натрия в клетку; потенцирование действия ГАМК путем активации ГАМКА-рецепторов через небензодиазепиновые и небарбитуровые механизмы; ингибирование глутаматергической передачи; снижение активности L-подтипа кальциевых каналов; ингибирование карбоангидразы [34]. Клинические исследования показали, что топирамат эффективно предотвращает приступы мигрени, значительно снижая их частоту. Его эффект развивается довольно быстро — в течение первого месяца терапии происходит стойкое длительное снижение числа приступов без развития резистентности [35]. По сравнению с другими антиконвульсантами топирамат обладает благоприятным профилем переносимости. Кроме того, при длительном использовании топирамата, в отличие от большинства антиконвульсантов не наблюдается увеличение массы тела, а наоборот, характерно ее уменьшение. У рандомизированных 483 пациентов наблюдалась значительная редукция количества дней с мигренью в месяц при приеме топирамата в ежедневной дозе 100–200 мг по сравнению с плацебо [36].

Современные рекомендации по ведению больных с мигренью рекомендуют проводить профилактическую терапию при наличии двух и более мигренозных атак в месяц [37]. Медикаментозное лечение в идеале должно назначаться после того, как немедикаментозные мероприятия и исключение провоцирующих факторов (например, употребление красного вина, длительные перерывы в приеме пищи, поздние пробуждения и др.) не приносят эффекта.

Анализ результатов многочисленных исследований позволил сформулировать основные принципы и показания к профилактической терапии мигрени (U.S. Headache Consortium Guidelines) [38]. Показаниями для назначения превентивного лечения являются:

— повторяющиеся приступы мигрени, которые снижают повседневную активность, несмотря на прием купирующих средств (два или более приступа в месяц, которые вызывают дезадаптацию более 3 дней, или приступы, более редкие, но вызывающие более глубокую дезадаптацию);
— неэффективность, побочные эффекты или противопоказания для купирования приступов;
— специальные обстоятельства, такие как гемиплегическая мигрень или атаки с высоким риском развития стойкого неврологического дефекта;
— очень высокая частота головных болей (более 2 раз в месяц) или паттерн увеличения частоты с риском развития медикаментозно-индуцированной головной боли в результате повторяющегося использования абортивных средств.
Принципы профилактической терапии

1. Выбор препарата среди высокоэффективных профилактических средств должен основываться на эффективности, переносимости и коморбидности.
2. Лечение должно начинаться с маленькой дозы и постепенно увеличиваться до наступления терапевтического улучшения или появления побочных эффектов.
3. Назначаемый препарат принимается длительное время, от 2 до 6 месяцев, эффект ожидается после 4 недель приема и предполагается прогрессивное улучшение состояния на протяжении трех месяцев.
4. При наличии коморбидного заболевания терапевтическая доза должна быть адекватной для обоих заболеваний.
5. Когда головные боли становятся управляемыми, доза препарата уменьшается с возможной постепенной отменой превентивного лечения.

Несмотря на доказанную высокую эффективность, профилактическое лечение применяется в недостаточной степени. По результатам American Migraine Study II (AMSII) — большого телефонного интервью, только 5 % больных мигренью получают профилактическое лечение [39]. Важность правильности диагностики мигрени и эффективности превентивного лечения связаны также с тем, что многочисленные эпидемиологические исследования выявили связь между мигренью и инсультом, особенно у молодых женщин, страдающих мигренью с аурой. Мигрень связана с увеличением в 16 раз риска инсульта у беременных и общего риска кардиоваскулярных событий у женщин [40]. Выявление высокой частоты мигрени среди молодых лиц с инсультом способствовало формированию гипотезы о том, что мигрень может быть фактором риска ишемического инсульта. Нейровизуализационные исследования показали, что мигрень может быть не только фактором риска инсульта, но также немых инфарктов и поражения белого вещества головного мозга. Эти изменения чаще выявляются у женщин, страдающих мигренью с аурой, и ассоциируются с тяжелыми и частыми приступами [41].

Улучшению понимания механизмов мигренозных атак, их взаимосвязи с триггерными факторами, что ведет к более специфическому и эффективному использованию медикаментов для профилактического лечения, стали генетические исследования при мигрени [42]. Первым открытым геном мигрени был так называемый CAC-NA 1A ген на хромосоме 19р13, кодирующий субъединицу а1А нейронных Р/Q кальциевых каналов. Эти каналы участвуют в модуляции освобождения нейротрансмиттеров, включающих моноамины, ацетилхолин, глутамат, субстанцию Р, кальцитонин-ген-связанный пептид. Различные мутации этого гена связаны с широким спектром неврологических заболеваний: семейная гемиплегическая мигрень, эпизодическая атаксия 2-го типа, эпилепсия и комбинация этих заболеваний. Интенсивные биохимические, нейрофармакологические и генетические исследования позволили выявить и другие мутации. Выявлено, что семейная гемиплегическая мигрень связана с мутацией гена АТЗ1А2 на хромосоме 1q23, кодирующего Na⁺, К⁺ и АТФазные ионные каналы. Мутация этого гена также связана с различными типами эпилепсии. Другие локусы, связанные с мигренью — 1q, 3p21, 6p12–21 (мигрень с аурой и без ауры), Notch 3 CADASIL ген (мигрень и патология белого вещества).

В ряде работ показана эффективность ботулотоксина типа А в дозе 260 единиц у лиц, страдающих мигренью и ежедневной головной болью. Впервые эффективность ботулотоксина при головных болях была отмечена пластическим хирургом William Binder, когда многие из его пациентов, получавшие инъекции ботулотоксина для коррекции мимических морщин межбровной области, отметили уменьшение частоты и тяжести головных болей. При мигрени препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в область glabella, височные, лобные и иногда затылочные области. Считается, что ботулотоксин может снижать высвобождение не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров, в частности глутамата и субстанции Р, подавляя нейрогенное воспаление. Использование препарата Botox уменьшало частоту приступов мигрени, количество дней с головной болью в месяц и прием медикаментов для купирования острой головной боли [43, 44].

Для оценки терапевтического потенциала в профилактическом лечении мигрени было проведено двойное слепое 12-недельное контролируемое исследование подкожных инъекций гистамина (1–10 мг дважды в неделю) в сравнении с топираматом в ежедневной дозе 100 мг. Результаты показали идентичную эффективность этих двух средств в редукции частоты приступов на 50 %, снижении интенсивности боли на 51 %, продолжительности приступов на 55 % и редукции баллов по шкале недееспособности при мигрени (MIDAS) на 75 % [45]. Терапевтический эффект гистамина при мигрени объясняется специфическими механизмами ингибирования нейрогенного отека, дегрануляции тучных клеток и освобождения нейромодуляторных пептидов из окончаний С-волокон, что объясняется взаимодействием гистамина с Н₃ рецепторами и представляет локальный круг обратной взаимосвязи между С-волокнами нервных окончаний и тучными клетками, контролирующими нейрогенное воспаление [46]. Кроме того, подкожные инъекции гистамина не вызывали побочных эффектов, кроме транзиторной болезненности в местах инъекций, тогда как в группе лечения топираматом 22 % больных отказались от лечения из-за побочных явлений в виде парестезий, слабости и головокружения. Таким образом, подкожные инъекции гистамина могут стать новой терапевтической стратегией в профилактическом лечении мигрени, особенно у пациентов с гастритом и непереносимостью других медикаментов.

Препараты из группы триптанов обычно использовались для купирования мигренозных атак, однако в исследованиях последних лет сделаны попытки применить триптаны с продолжительным периодом полужизни (фроватриптан, наратриптан) для превентивного лечения. Так, рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование фроватриптана по 2,5 мг дважды в день в течение 6 дней приводило к редукции частоты и продолжительности менструальной мигрени [47].

Таким образом, превентивная терапия мигрени направлена на уменьшение частоты атак и предотвращение развития хронической мигрени. Несмотря на обширные накопленные знания о возможности применения различных препаратов в профилактическом лечении мигрени, универсальные средства пока отсутствуют. Возможно, будущие исследования помогут в их создании.