Газета «Новости медицины и фармации» 8-9(282-283) 2009

27–28 апреля в конференц-зале ГКБ № 7 состоялся научно-практический семинар «Эндопротезирование коленного сустава и новые стандарты антикоагулянтной терапии» при поддержке компании «Байер» и DePuy Johnson & Johnson Medical Ltd. По инициативе компании DePuy в Украине проводятся ежегодные научно-практические семинары по эндопротезированию коленного сустава с целью обмена опытом между ведущими специалистами Украины и странами зарубежья по обеспечению пациентов высококачественной медицинской помощью.

В этом году для участия в семинаре был приглашен ортопед из Чехии TOMAS Tomas. Программа семинара была достаточно насыщенной: за два дня было проведено три оперативных вмешательства, два из которых — с ротационной платформой и одно — первично-ревизионное. Параллельно доктором TOMAS Tomas были прочитаны лекции и проведена работа на муляжах. Каждый из хирургов имел возможность закрепить полученные знания на пластиковой модели колена и самостоятельно выполнить оперативное вмешательство на анатомическом муляже.

В рамках продолжения повышения квалификации в освоении передовой методики коленного эндопротезирования с использованием ротационной платформы в ближайшее время группа врачей пройдет стажировку в операционной клиники Брно, Чехия. На второй день научно-практического семинара компания «Байер» впервые представила инновационный препарат Ксарелто^® (ривароксабан), применяемый с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергшихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях. Этой теме были посвящены два заслушанных доклада — главного врача ГУ «Институт патологии позвоночника и суставов им. профессора М.И. Ситенко АМН Украины» О.Е. Вирвы и заведующего ортопедо-травматологическим отделением клинической больницы «Феофания», доктора медицинских наук И.М. Зазирного.

Игорь Михайлович Зазирный в докладе осветил современные подходы к антикоагулянтной терапии после протезирования коленного и тазобедренного суставов с целью предупреждения развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ). На сегодняшний день ТГВ и связанные с ним осложнения, в первую очередь тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), относятся к наиболее распространенным осложнениям послеоперационного периода. О том, что ортопедические вмешательства сопровождаются высоким риском развития ТГВ, неумолимо свидетельствуют статистические данные: без рутинной профилактики у 40–60 % пациентов, подвергшихся тотальному эндопротезированию коленного и тазобедренного суставов, остеосинтезу при переломе бедренной кости, развивается бессимптомный ТГВ, а у 5–15 % пациентов — симптоматический ТГВ. Если профилактика не проводится, вероятность развития послеоперационного ТГВ составляет 40–60 %, симптоматического — 2–5 %, фатальной ТЭЛА — 1 : 300 операций.

Общепринятым является мнение о том, что поскольку на сегодняшний день нет надежных критериев оценки вероятности развития симптоматического ТГВ, тромбопрофилактика рекомендуется всем пациентам после эндопротезирования суставов. Поэтому сегодня врачи-ортопеды руководствуются рекомендациями АССР (American College Chest Physicians), суть которых сводится к тому, что тромбопрофилактика после обширных ортопедических вмешательств у пациентов с низким риском тромбоэмболических осложнений должна проводиться в течение как минимум 10 дней с возможностью ее продления после тотального эндопротезирования тазобед­ренного сустава до 35 дней после вмешательства (рекомендация степени 1А) и на тот же срок — после тотального эндопротезирования коленного сустава (рекомендация степени 2В). Однако тромбопрофилактика такой продолжительности на практике трудноосуществима на амбулаторном этапе лечения существующими антитромбоцитарными препаратами.

Кроме того, несмотря на наличие современных антитромбоцитарных препаратов и международных рекомендаций, частота развития ТГВ достигает 1–2/1000.

В связи с этим основные тенденции в отношении дальнейшего развития антикоагулянтной терапии можно охарактеризовать следующим образом:
1) прекращение применения антикоагулянтов с узким терапевтическим окном;
2) как можно более широкое применение антикоагулянтов на постгоспитальном этапе;
3) преимущественное применение пероральных антикоагулянтов;
4) совершенствование критериев отбора пациентов для длительного применения антикоагулянтов.

Еще один вопрос касается выбора антикоагулянтного препарата при ортопедических вмешательствах. В октябре 2008 г. получил одобрение к применению в Европе первый прямой таблетированный ингибитор Xа-фактора — Ксарелто^® (ривароксабан), разработанный компанией «Байер». В Украине он был зарегистрирован 12 декабря 2008 г. Европейский лонч Ксарелто^® состоялся 5–8 февраля 2009 г. в Мюнхене (Германия) на научном симпозиуме, посвященном проблемам профилактики и лечения тромбоэмболической патологии, в котором приняли участие более 500 ведущих ортопедов-травматологов со всего мира.

Антикоагулянты, в Украине до сих пор чаще всего используемые для профилактики венозной тромбоэмболии, — НФГ, варфарин, НМГ и фондапаринукс — оказывают множественное и/или непрямое воздействие на систему свертывания крови, в то время как Ксарелто^® прицельно действует на Xа-фактор свертывания крови, что требует меньшего мониторирования состояния свертывающей системы крови у пациента.

По сравнению с другими антикоагулянтами Ксарелто^® имеет ряд преимуществ.

В первую очередь это высокая антикоагулянтная активность, связанная с прямым ингибированием как свободного, так и связанного Ха-фактора. Хорошо известно, что Xa-фактор является ключевой точкой усиления в коагуляционном каскаде — одна молекула Ха-фактора вызывает образование около 1000 молекул тромбина. Поэтому ингибирование Ха-фактора обеспечивает более мощный контроль образования фибрина, чем применение ингибиторов тромбина. Ксарелто^® не влияет на уже циркулирующий тромбин, который регулирует первичный гемостаз. Он также не влияет на антитромбин и тромбиновую (IIa-фактор) активность.

Еще одним достоинством препарата является его высокая специфичность и отсутствие влияния за пределами процесса коагуляции.

В клинических исследованиях (фаза Ib — IIa) продемонстрированы следующие особенности фармакокинетики ривароксабана:
1) абсолютная биодоступность достигает 100 % для дозы 10 мг у молодых пациентов;
2) максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2,5–4 часа;
3) длительный период полувыведения (7–9 часов у молодых пациентов и 11–13 часов у пациентов пожилого возраста) позволяет назначать его в фиксированной дозе 10 мг 1 раз в день независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела;
4) дозозависимая и прямо пропорциональная линейная фармакокинетика без отсутствия аккумуляции после многократного приема;
5) отсутствие существенного влияния приема пищи на биодоступность препарата;
6) препарат имеет двойной путь выведения — через почки и с фекалиями/желчью.

Таким образом, предсказуемый фармакокинетический профиль определяет безопасную и эффективную регуляцию коагуляции крови начиная с первой дозы и на протяжении всего лечения. Пероральная форма Ксарелто^® определяет удобство применения как в стационаре, так и амбулаторно, что определяет реализацию на практике длительной адекватной и эффективной тромбопрофилактики. В настоящее время накоплена убедительная доказательная база в отношении применения Ксарелто^® при профилактике венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

Олег Евгеньевич Вырва представил анализ серии исследований RECORD — международной программы четырех клинических исследований Ксарелто^® с участием более чем 12 500 взрослых пациентов из 60 стран, которым было проведено плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Серия исследований RECORD — это рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности ривароксабана по сравнению с эноксапарином. Дизайн исследований RECORD представлен на рис. 1.

Результаты серии исследований RECORD уже были опубликованы в ведущих медицинских изданиях — The Lancet (RECORD 2), The New England Jjurnal of Medicine (RECORD 1 и 3) в 2008 году.

Первичной совокупной конечной точкой в серии исследований был суммарный показатель венозной тромбоэмболии, который включал объективно подтвержденный ТГВ, нелетальную ТЭЛА, общую смертность. В качестве вторичных конечных точек оценивались тяжелые формы вышеперечисленных осложнений.

Наиболее показательными являются результаты программы RECORD 2. Данное исследование показывает, что отдаленный риск развития общей ВТЭ после ортопедического вмешательства сохраняется в течение нескольких недель. Поэтому частота развития суммарной ВТЭ при краткосрочной профилактике эноксапарином в течение 14 дней достигала 9,3%, тогда как при расширенной профилактике ривароксабаном в течение 5 недель она не превышала 2,0 % (рис. 2). Таким образом, длительная тромбопрофилактика ривароксабаном (35 ± 4 дня) в прямом сравнении с кратковременной терапией эноксапарином (12 ± 2 дня) + плацебо у пациентов после протезирования тазобедренного сустава продемонстрировала лучшую эффективность по первичным конечным и вторичным точкам. Кроме того, ривароксабан отличался хорошим профилем безопасности — серьезные кровотечения во время терапии Ксарелто^® были редкими (< 0,1 %) в обеих группах без существенной разницы. Случаи летальных кровотечений не были зарегистрированы ни в одной из групп. Значительной разницы в кретически значимых кровотечениях и геморрагических осложнениях между обеими группами не было. Полученные результаты позволили сделать вывод, что профиль безопасности Ксарелто^® сравним с эноксапарином, несмотря на его пролонгированный режим применения.

Результаты программы RECORD 1 были практически идентичными данным RECORD 2 по частоте клинически значимых кровотечений. В целом частота любых кровотечений в обеих группах была сопоставимой (Ксарелто^® — 6 % против эноксапарина — 5,9 %). В группе Ксарелто^® был зарегистрирован один случай летального кровотечения, которое развилось до получения первой дозы препарата.

В программе RECORD 3 ривароксабан при прямом сравнении с эноксапарином у пациентов после протезирования коленного сустава продемонстрировал лучшую эффективность в снижении относительного риска развития общей ВТЭ — на 49 %, с отсутствием летальных исходов, в то время как в группе эноксапарина зарегистрировано 6 смертей.

По вторичным конечным точкам также продемонстрированы преимущества ривароксабана в профилактике обширной ВТЭ (на 62 %) и симптоматической ВТЭ (на 66 %). Обширные кровотечения при применении обоих препаратов были редкими, летальные кровотечения отсутствовали. В целом частота любых кровотечений при применении Ксарелто^® и эноксапарина была сопоставимой (4,6 и 4,8 % соответственно).

В программе RECORD 4 ривароксабан при прямом сравнении с эноксапарином у пациентов после протезирования коленного сустава (американский режим применения эноксапарина) продемонстрировал более высокую эффективность по снижению суммарной ВТЭ (на 31 %) и хороший профиль безопасности — низкую частоту значительных кровотечений.

Для подтверждения отличных результатов отдельных программ RECORD 1, 2, 3 и 4 возникла необходимость объединения их результатов. Анализ объединенных результатов программы клинических исследований RECORD продемонстрировал, что для пациентов, подвергавшихся обширным ортопедическим операциям, прием ривароксабана (10 мг один раз в день) по сравнению с эноксапарином приводил к значительному снижению частоты случаев симптоматической ВТЭ и общей смертности (снижение на 58 %, p < 0,001) в течение периода лечения (35 ± 4 дня), а также частоты случаев симптоматической ВТЭ и общей смертности за период активного лечения (12 ± 2 дня) и в течение всего исследования, включая последующее наблюдение (p < 0,001). Кроме того, длительный прием ривароксабана не сопровождался существенным повышением риска любых, в том числе серьезных, кровотечений в период лечения и при последующем наблюдении.

Таким образом, можно сделать вывод, что Ксарелто^® — это новый стандарт антикоагулянтной терапии. Применение ривароксабана обеспечивает значительно более высокие суммарные результаты по симптоматическим венозным тромбоэмболиям, сердечно-сосудистым заболеваниям, общей смертности в ортопедической хирургии.

Подготовила Галина Бут