Газета «Новости медицины и фармации» 10(284) 2009

14 мая 2009 года в конференц-зале отеля «Опера» состоялась Всеукраинская научно-практическая конференция с международным участием «Роль и место лейкоцитарного интерферона-α в лечении пациентов с вирусным гепатитом С». В конференции приняли участие ведущие европейские и отечественные специалисты в области лечения хронического вирусного гепатита С (HCV): Игорь Геннадьевич Никитин — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Ирина Анатольевна Боброва — кандидат медицинских наук, главный инфекционист МЗ Украины, а также ведущие специалисты в области гепатологии из Италии — доктор медицины Луиджи Е. Адинольфи, профессор кафедры внутренних болезней и гепатологии медицинского факультета Неаполитанского университета, и Паоло Галюппо, руководитель международного научного департамента Alfa Wassermann (Милан).

На сегодняшний день проблема хронического вирусного гепатита С является чрезвычайно острой во всем мире, носит характер скрытой эпидемии и тяжело поддается терапии. В связи с этим изменяются наши представления о рациональной, безопасной и эффективной с позиций доказательной медицины терапии.

В настоящее время в лечении хронических вирусных гепатитов применяются пегилированные аналоги интерферона-α (peg-IFN-α). Однако в терапии HСV остается много спорных позиций, связанных как с недостаточной эффективностью терапии peg-IFN-α, так и с высокой частотой побочных эффектов, что требует преждевременной отмены препарата. С августа 2008 года в Украине в лечении HСV применяется препарат натурального лейкоцитарного интерферона-α Альфаферон компании Alfa Wassermann (Италия).

Руководитель международного научного департамента Alfa Wassermann (Милан, Италия) Паоло Галюппо представил мировой опыт применения препарата Альфаферон. Это оригинальный патентованный препарат, в производстве которого используются высокие технологии, основным клиническим показанием к его назначению являются различные формы HВV и HСV. Еще в 90-х годах прошлого века компанией Alfa Wassermann (Италия) была разработана схема «Альфаферон + рибавирин» для комбинированной терапии данной категории пациентов. В настоящее время препарат хорошо известен и широко применяется в Италии, Польше, Румынии, России.

Альфаферон представляет собой интерферон-α, полученный из нормальных лейкоцитов человека (Le-IFN-α), и состоит как минимум из 18 подтипов IFN-α, что обеспечивает идентичный с нативным IFN-α биологический эффект. Экспериментально доказано, что смесь подтипов IFN-α обладает гораздо большей биологической активностью — противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей — по сравнению с отдельными компонентами. Это предполагает синергическое взаимодействие между разными подвидами интерферонов. Кроме того, при производстве Альфаферона полностью сохраняется физиологичность подтипов интерферона, присущих человеческому организму (G.C. Viscomi, M. Grimaldi, E. Palazzini, S. Silvestri, 1995). Благодаря лейкоцитарному происхождению Альфаферона обеспечиваются лучшая биодоступность препарата, что снижает риск рецидивов, минимальная токсичность и отсутствие образования нейтрализующих антител. Этим объясняется высокая эффективность Альфаферона в клинической практике.

На сегодняшний день в мире проведено 53 клинических исследования применения Альфаферона в лечении HСV, в том числе 18 исследований его применения в комбинации с рибавирином, подтверждающих его высокую эффективность. Результаты большинства из этих исследований опубликованы в международных научных изданиях. Эффективность и переносимость терапии с применением Альфаферона в сочетании с рибавирином изучалась у первичных пациентов с HCV, у пациентов с рецидивами после завершения лечения другим IFN-α, у пациентов, не ответивших на предыдущий курс лечения другим IFN-α.

В исследованиях продемонстрированы лучший устойчивый вирусологический ответ (УВО) комбинации «Альфаферон + рибавирин» у первичных пациентов по сравнению с короткими рекомбинантными интерферонами-α (rINF-α) (47 % по сравнению с 33 % при длительности курса лечения 24 нед.) и сопоставимые результаты эффективности с peg-IFN-α. Показана четкая взаимосвязь между УВО и генотипом HCV: Альфаферон более эффективен при генотипах НСV 2 и 3 — 10–25 % при монотерапии и 41–81 % при применении комбинации «Альфаферон + рибавирин» по сравнению с 8 % при монотерапии и 36–42 % при комбинированной терапии rINF-α при генотипе HCV 1 (Barbaro, 2003, Chemello, 1995, Poynard, 1998, McHutchison, 1998, Manns, 2001, Fried, 2003).

Клиническая эффективность и профиль безопасности Le-IFN-α (Альфаферона) в комбинированной терапии HСV, ассоциированного с не-1 генотипом, были рассмотрены в докладе профессора И.Г. Никитина. Игорь Геннадьевич поделился российским опытом применения Альфаферона в лечении HCV.

Большое внимание в докладе было уделено причинам неудач терапии HCV с применением стандартных интерферонов. Примерно в 25 % случаев причина неудач заключается в образовании нейтрализующих антител. В сравнительных исследованиях, в которых изучалась частота обнаружения нейтрализующих антител к различным подтипам IFN-α (IFN-α2a, IFN-α2b и Le-IFN-α), на 3-м месяце лечения HСV частота появления нейтрализующих антител при использовании IFN-α2a достигает 20 %, IFN-α2b — 7 %, тогда как при применении Le-IFN-α (Альфаферона) — 0 %.

Развитие гематологических осложнений при лечении HСV часто приводит к отмене терапии. В сравнительном исследовании, в котором оценивался профиль гематологической безопасности Le-IFN-α (Альфаферона) у 72 пациентов и rIFN-α у 204 пациентов, показана достоверно меньшая частота развития тромбопении и лейкопении в группе Le-IFN-α по сравнению с rIFN-α, что не требует снижения доз или отмены терапии (Mc. Hutchinson, 2003).

В исследовании, проведенном Dughera et al. в 2002 году, с участием 30 больных гемофилией А или В и HСV, лечение которых rIFN-α было прервано из-за развития тяжелых побочных эффектов, больным был назначен Альфаферон. Ни у одного из пациентов лечение Альфафероном не было прекращено из-за развития тяжелых побочных эффектов. Количество тромбоцитов и лейкоцитов в течение всего периода лечения Альфафероном было выше критического уровня, требовавшего коррекции дозы (> 35 000 тромбоцитов и > 2000 лейкоцитов). У 28 из 30 пациентов (93,3 %) к концу лечения был достигнут УВО.

Огромное медико-социальное значение имеет развитие неврологических и психиатрических побочных эффектов (депрессии) на фоне проводимого лечения HСV различными модификациями «коротких» интерферонов. В сравнительном исследовании 90 пациентам был назначен Альфаферон. Через 6 мес. лечения ни у одного пациента не наблюдалось тяжелых неврологических и психиатрических нарушений, связанных с применением Альфаферона (Dughera et al., 2002).

Далее профессор И.Г. Никитин представил собственный опыт использования Альфаферона у пациентов с HСV, ассоциированным с не-1 генотипом HCV. Исследование проводили в двух группах пациентов: в первую вошли 23 человека (18 мужчин и 5 женщин), которым назначали Альфаферон по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином в зависимости от массы тела, во вторую — 25 человек (13 мужчин и 12 женщин), которым был назначен rIFN-α2b по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином в зависимости от массы тела.

Пациенты были обследованы по стандартной программе, что позволило диагностировать «чистый» HСV, перед лечением всем больным была выполнена пункционная биопсия печени. В первой группе на 6-й неделе только один пациент прекратил лечение, тогда как во второй — 3 пациента (2 пациента — на 4-й неделе; 1 пациент — на 8-й неделе). Качество жизни пациентов, оцениваемое по опроснику Quality Whorsening points, было лучше в группе Альфаферона — 20,8 ± 1,3 по сравнению с 25,6 ± 1,5 в группе rINF-α2b. В конце курса терапии проводили оценку УВО у пациентов, завершивших лечение, и применительно к общему количеству больных, начавших терапию. Если у завершивших лечение пациентов достоверная разница в показателе УВО не была продемонстрирована (16/22 (72 %) в первой группе и 15/22 (68 %) во второй группе), то в отношении общего количества больных, начавших терапию, то есть пациентов, которым хотя бы однократно был введен Альфаферон, разница в показателе УВО достоверна (16/23 (68 %) в первой группе и 15/25 (60 %) во второй). Частота развития побочных эффектов была существенно ниже в первой группе.

Возвращаясь к вопросу о месте Альфаферона в современной терапии HСV, необходимо еще раз подчеркнуть, что помимо лечения первичных пациентов с HСV без особых проблем здоровья Альфаферон используется в случаях, когда другие интерфероны неприменимы или зафиксирована лучшая переносимость, — у пациентов, ранее прервавших лечение другими IFN-α в связи с их непереносимостью, у пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на лечение rIFN-α, а также находящихся на гемодиализе, страдающих гемофилией, циррозом печени, высоким риском прогнозируемых лейко- и тромбоцитопении в ходе предстоящего лечения, а также аутоиммунным гепатитом С, воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК). Перспективным считается применение Альфаферона в онкологии при новообразованиях лимфатической и гемопоэтической систем — множественной миеломе, волосатоклеточном лейкозе, Неходжкинской лимфоме, грибовидном микозе, хроническом миелолейкозе, а также солидных опухолях — саркоме Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИДом, почечной карциноме.

Безопасность и эффективность Le-IFN-α (Альфаферона) в лечении HCV у пациентов, не переносящих peg-IFN-α, осветил профессор Луиджи Адинольфи. Он подчеркнул, что традиционное лечение HСV, заключающееся в применении стандартных терапевтических подходов (peg-IFN-α + рибавирин), позволяет достичь успеха примерно в 50 % случаев (J.H. Hoofnagle, M.P. Manns, 2001, M.W. Fried, S.J. Hadziyannis, 2004), что связано прежде всего с побочными эффектами и непереносимостью peg-IFN-α, требующими снижения дозы peg-IFN-α или прекращения лечения. Так, количество побочных эффектов, требующих преждевременного прекращения лечения, в регистрационных исследованиях peg-IFN-α достигает от 10 до 14 % (M.W. Fried, M.W. Russo, 2003). При развитии серьезных побочных эффектов или непереносимости peg-IFN-α невозможно проведение повторного лечения тем же препаратом. Большую проблему составляют так называемые трудные пациенты с HCV (цирроз с сопутствующими гематологическими расстройствами, почечная недостаточность, психические расстройства, аутоиммунные заболевания), ответ которых на лечение peg-IFN-α зачастую трактуется как недостаточный. Кроме того, на фоне терапии peg-IFN-α возрастает риск развития тяжелых и стойких побочных эффектов, то есть при назначении лечения у данных категорий пациентов — трудных и не переносящих peg-IFN-α — перед врачом стоит непростой вопрос о выборе препарата.

Перспективным препаратом на сегодняшний день считается LeIFN-α — Альфаферон. Он содержит разнообразные подвиды интерферонов (G.R. Foster, N.B. Finter, 1998; S. Pestka, 2000) и имеет лучший профиль безопасности по сравнению с rIFN-α в лечении пациентов с HСV (B. Cacopardo, 1998; S. Tripi, 2003; C. Cagnoni, 1999; S. Fagiuoli, 2003). Лучший профиль переносимости препарата продемонстрирован в многочисленных исследованиях: у 22 пациентов с HCV и непереносимостью предыдущего лечения лимфобластоидным IFN-α был проведен повторный курс лечения Альфафероном, побочный эффект наблюдался у 1 пациента (B. Cacopardo et al., 1998); у 43 пациентов с HCV и непереносимостью предыдущего лечения rIFN-α был проведен повторный курс лечения Альфафероном, побочные эффекты наблюдались у 5 пациентов (11,6 %) (S. Tripi et al., 2003); у 142 пациентов с HСV (с рецидивами, отсутствием ответа или недостаточной переносимостью предыдущего лечения rIFN-α) повторное лечение Альфафероном показало хороший отклик на лечение (C. Cagnoni et al., 2000); Альфаферон в меньшей степени подавляет гемопоэз и лучше переносится даже пациентами после трансплантации сердца (S. Fagiuoli et al., 2003).

На базе отделения медицины внутренних органов и гепатологии 2-го Университета Неаполя было проведено исследование, с целью подтвердить безопасность и эффективность Альфаферона у пациентов с HCV, которые не переносят лечение peg-IFN-α или трудно поддаются лечению.

В исследование были включены пациенты с врожденным HCV, обратившиеся в отделение медицины внутренних органов и гепатологии 2-го Университета Неаполя, у которых верифицированы положительная реакция на сывороточные HCV-РНК, повышенные уровни сывороточной АлАТ, а также имевшие клинически или гистологически подтвержденный хронический активный гепатит или компенсированный цирроз.

Включение в исследование «трудных» первичных пациентов происходило при наличии одного из следующих критериев: цирроз с эпизодами асцитов в анамнезе, нейтропения (< 2500 кл/мкл), тяжелая тромбоцитопения (< 50 000 кл/мкл), а также серьезные внепеченочные заболевания (тиреоидные дисфункции, почечные или сердечные заболевания, аутоиммунные расстройства).

Непереносимость peg-IFN-α определялась в случае прекращения терапии вследствие развития побочных эффектов не менее чем за 6 месяцев до исследования.

Пациентам назначали Альфаферон по следующей схеме: 3 млн МЕ 3 раза в неделю + рибавирин: 800 мг/день — для HCV генотипов 2–3 и 1000 мг/день — для HCV генотипа 1. Продолжительность лечения составила 48 нед., период наблюдений — 24 нед. У пациентов, не отвечавших на 6-месячный курс лечения, терапия была прекращена.

Пациентам с HCV и иммунной тромбоцитопенией назначали прием низких и быстро снижаемых доз преднизона — 12,5 мг один раз в сутки на протяжении первых 2 нед. лечения с последующим снижением дозы на 2,5 мг в неделю. Во всех случаях преднизон был отменен в течение 8 нед. Все 3 пациента завершили курс лечения IFN.

Через каждые 7–14 дней в течение первых 12 нед. лечения проводились физикальное и лабораторные обследования, включая функциональные печеночные тесты, полный анализ крови и определение протромбинового времени, затем исследования проводились один раз в месяц или через месяц.

Анализ частоты развития отклика на лечение проводился на основе ITT популяции «цель — лечение». 2 из 13 первичных «трудных» пациентов (15 %) добровольно прекратили лечение, несмотря на отсутствие существенных побочных эффектов. Ответ на терапию Альфафероном был достигнут у 85 % пациентов, которые прошли не менее 80 % назначенного курса. Что касается ответа и переносимости Альфаферона 25 пациентами, ранее не переносившими peg-IFN-α, то всего 3 (12 %) пациента прекратили лечение Альфафероном. У двоих развились тяжелая депрессия и тревожное состояние, а у одного — явления гематотоксичности: значимая тромбоцитопения и нейтропения. У остальных 22 пациентов, завершивших полный курс лечения, не потребовалось корригировать дозу Альфаферона. В целом ответ на терапию Альфафероном был достигнут у 88 % пациентов, которые прошли не менее 80 % назначенного курса.

Полученные результаты убедительно демонстрируют, что Альфаферон может рассматриваться как эффективная терапевтическая стратегия в лечении первичных «трудных» пациентов с HСV, которые не могут применять peg-IFN-α из-за непереносимости или высокого риска развития тяжелых побочных эффектов. Альфаферон хорошо переносится, в частности, он обладает меньшей гематотоксичностью, что позволяет достичь хорошего ответа на лечение (> 85 %) и способствует достижению УВО у большинства пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, которые до этого не имели терапевтических шансов лечения.

Собственным опытом применения препарата и размышлениями на тему оптимизации терапии тяжелых пациентов с HСV поделилась в своем докладе главный инфекционист МЗ Украины, кандидат медицинских наук Ирина Анатольевна Боброва. Для повышения эффективности противовирусной терапии все причины неудач терапии она условно разделила на две группы — неуправляемые и управляемые. К управляемым следует отнести «трудных» пациентов, плохую переносимость терапии и выработку нейтрализующих антител. К категории «трудных» пациентов относят больных с гемофилией и цитопеническим синдромом, психоневрологической патологией, пациентов, находящихся на гемодиализе, с аутоиммунными заболеваниями — аутоиммунным тиреоидитом, «неответчиков» и больных с рецидивами, а также больных с циррозом печени.

Далее Ирина Анатольевна привела результаты нескольких исследований. В небольшом исследовании приняли участие 10 пациентов с HСV, находящихся на диализе (Antonio Benci et al., 1998), с высокой активностью АлАТ и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью. Назначение таким пациентам IFN достаточно спорно, поскольку тяжелая уремия является противопоказанием к проведению противовирусной терапии. С другой стороны, течение хронического гепатита утяжелятся после трансплантации почки, а после трансплантации больному пожизненно назначают иммунодепрессанты, что сводит к минимуму эффективность противовирусной терапии вследствие активации вируса НСV. Больным назначали Альфаферон в низких дозах — 1 млн МЕ 3 раза в неделю в течение года в дни, свободные от диализа. Через 6 мес. после лечения у 2 пациентов был достигнут УВО, у 4 отмечались рецидивы заболевания, 3 пациента оказались нонреспондентами и у 1 пациента препарат был отменен через 2 мес. в связи с развитием артралгий и гипертермических реакций. 4 пациентам с рецидивами через 6 мес. было проведено повторное лечение Альфафероном в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение года на фоне тщательного лабораторного мониторинга. По итогам исследования у 3 пациентов из 10 был достигнут полный биохимический и вирусологический ответ, что позволило провести им успешную трансплантацию почки.

Еще одно небольшое исследование было проведено у больных с аутоиммунными тиреопатиями на фоне HСV (Cagnoni, Pancotti, Carrara, 2000). В исследование вошли 118 пациентов, у которых возникли рецидивы (73 пациента) или они были нонреспондентами (45 пациентов) после первого курса лечения rIFN-α. У 8 пациентов (7 женщин и 1 мужчина) развился аутоиммунный субклинический тиреоидит. После назначения второго курса терапии Альфафероном («перелечивание») у них был достигнут УВО, а также отсутствовало нарастание титра антитиреоидных антител и нарушение функции щитовидной железы, однако сохранялись маркеры субклинического аутоиммунного тиреоидита.

Анализ 14 исследований с участием 1127 пациентов показал, что использование комбинации Альфаферона в дозе 3 млн МЕ или 6 млн МЕ 3 раза в неделю с рибавирином позволяет достичь УВО у 30–75 % пациентов с рецидивом (после предыдущего курса лечения другими IFN-α) и 15–30 % «неответчиков».

Еще одной причиной неудач противовирусной терапии является плохая переносимость peg-IFN-α. Имеющиеся на сегодняшний день данные относительно низкой вероятности осложнений и побочных эффектов при лечении комбинацией «Альфаферон + рибавирин» означает, что он подходит пациентам, которым предыдущая противовирусная терапия была прекращена из-за развившихся побочных эффектов. Поэтому пациенты, прекратившие лечение rIFN или peg-IFN из-за плохой переносимости, могут заново начать лечение Альфафероном.

Подводя итоги вышесказанному, можно сказать, что в настоящее время Альфаферон является приемлемой альтернативой peg-IFN-α в лечении сложных категорий пациентов. В многочисленных клинических исследованиях препарат демонстрирует высокую эффективность в комбинированной терапии вирусных гепатитов по сравнению с rIFN-α, а также сопоставимую эффективность по сравнению с peg-IFN-α в комбинированной терапии с рибавирином. Альфаферон имеет максимальную переносимость и низкую токсичность среди всех препаратов IFN-α, как стандартных, так и пегилированных.

Данные, полученные в исследовании, позволили сделать вывод, что преимущества Альфаферона перед другими IFN-α заключаются в лучшей субъективной переносимости препарата, достоверно меньшей частоте побочных эффектов при его сопоставимой или более высокой противовирусной активности, что позволяет обеспечить пациенту достойное качество жизни.

Целесообразность применения препарата Альфаферон при необходимости проведения терапии интерфероном-α может быть подтверждена:
1) множеством подтипов IFN-α (различные, подобные эндогенным, подтипы интерферонов в препарате Альфаферон обладают различной противовирусной активностью, способностью стимулировать клетки природных киллеров и ингибировать клеточный рост. Экспериментальные результаты подтвердили, что смесь подтипов IFN-α обладает большей биологической активностью по сравнению с индивидуальными компонентами);
2) отсутствием иммуногенности (в клинических исследованиях было продемонстрировано, что Альфаферон может восстанавливать терапевтический отклик у пациентов, у которых развилась резистентность к rIFN-α, обусловленная выработкой антител);
3) эффективностью, сравнимой с другими IFN-α (в случае первичных пациентов, а также пациентов с рецидивами и отсутствием ответа на предшествующий курс лечения другими препаратами IFN-α);
4) наименьшей токсичностью среди всех препаратов IFN-α (современные данные доказывают, что Альфаферон обладает наименьшей токсичностью среди всех препаратов IFN-α. Это также подтверждается способностью Альфаферона восстанавливать отклик на лечение у пациентов, лечение которых было прекращено из-за тяжелых побочных эффектов или недостаточного отклика).

Подготовила Галина Бут