Газета «Новости медицины и фармации» 10(284) 2009

Ежегодно в мире регистрируется
около 1,5 млрд случаев острой диареи,
при этом умирает более 2 млн человек.
Большая часть смертей приходится
на детей в возрасте до 5 лет.

Диарею обычно определяют как учащение стула до 3 и более раз в сутки с одновременным разжижением его консистенции. При этом если заболевание длится до 2 недель, диарею расценивают как острую, свыше 2 недель — как хроническую.

В развивающихся странах источниками инфекционной диареи чаще всего являются бактерии и простейшие, распространяемые фекально-оральным путем: через воду, пищу, контактно-бытовым способом. Как правило, пик заболеваемости приходится на летний период времени. В развитых странах, напротив, инфекционную диарею значительно чаще вызывают вирусы, путь передачи аналогичен предыдущему (изредка инфекция может передаваться воздушно-капельным путем), а пик заболеваемости приходится на зимний период времени.

В качестве отдельной формы инфекционной диареи может выступать так называемая диарея путешественников — диарея, развивающаяся у некоторых людей при изменении географического местоположения. Как правило, она наблюдается в том случае, если житель из развитой страны приезжает на территорию развивающихся стран. Заболевание развивается через 2–4 дня после прибытия на новую территорию, иногда через 8–10 дней, но не позже чем через 2 недели. Исследования свидетельствуют о том, что примерно в 80 % случаев диарея путешественников вызывается различными штаммами E.coli и отражает низкое санитарно-гигиеническое состояние развивающихся стран.

Если клиническая картина инфекционной диареи представлена главным образом частым жидким стулом, то говорят, что она имеет невоспалительный характер. В том случае, когда наблюдается ряд дополнительных симптомов, таких как наличие болей в животе, тенезмов, примесей крови в кале, температуры, рвоты, говорят о воспалительном течении инфекционной диареи. Следует отметить, что инфекционная диарея является потенциально опасным заболеванием, поскольку может привести к выраженному обезвоживанию и смерти больного.

Лечение инфекционной диареи включает в себя несколько подходов: проведение пероральной и инфузионной регидратационной терапии, прием цинка, витаминов и минералов, использование диетотерапии, назначение симптоматической и противомикробной терапии.

Важным моментом, во многом определяющим успех лечения инфекционной диареи, является назначение пероральной регидратационной терапии. Длительное время считалось, что для этого необходимо использовать коммерческие или приготовленные в домашних условиях растворы с общей осмолярностью около 311 ммоль/л. Однако в последние десятилетия и Всемирная организация здравоохранения, и Всемирная гастроэнтерологическая организация для пероральной регидратации рекомендуют использовать растворы с более низкой осмолярностью — около 245 ммоль/л (снижено содержание преимущественно натрия хлорида и глюкозы). Это позволяет снизить количество жидкого стула на 20 %, частоту развития рвоты — на 30 %, необходимость использования инфузионной регидратационной терапии — на 33 %. Применение растворов со сниженной осмолярностью может приводить к развитию гипонатриемии, однако она, как правило, является временной и протекает бессимптомно.

У многих детей, проживающих на территории развивающихся стран, отмечается недостаток цинка в организме. Если у них развивается диарея, то назначение цинка в дозе 20 мг/день снижает длительность и тяжесть заболевания, а также частоту смертельных исходов. Кроме цинка, детям рекомендуют принимать фолиевую кислоту, витамин А, медь, магний.

Ранее дававшиеся рекомендации о том, что во время диареи следует прекратить прием пищи на длительное время, в настоящее время считаются неприемлемыми. В большинстве случаев прием пищи должен быть продолжен. Грудные дети должны получать весь объем пищи, положенный им по возрасту, без каких-либо специальных формул или разведений. Однако кратность приемов пищи должна быть увеличена. Дети старшего возраста и взрослые также должны питаться чаще (около 6 раз в сутки). При этом они должны выпивать больше жидкости, а их рацион должен быть обогащен хлебными злаками, мясом, фруктами и овощами. Нужно помнить, что при диарее следует избегать употребления консервированных фруктовых соков, поскольку они гиперосмолярны и могут усиливать диарею.

При необходимости и отсутствии противопоказаний больным с диареей может быть назначена симптоматическая терапия: препараты, снижающие подвижность желудочно-кишечного тракта, антисекреторные средства и адсорбенты.

Решение о необходимости включения противомикробных средств в схему лечения инфекционной диареи принимается исходя из клинической картины заболевания. Если диарея протекает по невоспалительному варианту, степень обезвоживания невысока и заболевание не имеет тенденции к хронизации, назначать противомикробные препараты не нужно. Наоборот, если диарея имеет воспалительное течение, и/или наблюдается выраженное обезвоживание, и/или болезнь приобрела хроническое течение, следует назначить противомикробные препараты. Учитывая тот факт, что даже в такой высокоразвитой стране, как США, посев кала на культуру дает положительный результат лишь в 1,5–5,6 % случаев, а стоимость одного положительного результата варьирует от 952 до 1200 долларов, предпочтение отдается эмпирическому назначению противомикробных средств.

Энтерофурил^® — весомый вызов инфекционной диарее

К препаратам, рекомендуемым для проведения противомикробной терапии при инфекционной диарее, относится Энтерофурил^®, производимый всемирно известной компанией «Босналек» (Bosnalijek). Действующим веществом препарата является нифуроксазид — производное 5-нитрофурана, предназначенное исключительно для перорального приема и действующее в пределах желудочно-кишечного тракта.

После приема внутрь нифуроксазид достигает кишечника, где проникает внутрь патогенных бактерий и простейших. Внутри клеток специальные ферменты-редуктазы анаэробно восстанавливают нитрогруппу (-NO₂) нифуроксазида, превращая ее в активный нитрорадикал. В таком состоянии нифуроксазид начинает атаковать ДНК, РНК, ферменты и клеточные мембраны, что в конечном итоге приводит к гибели бактерий и простейших.

Препарат Энтерофурил^® отличается от других противомикробных средств рядом преимуществ, что позволяет широко и эффективно использовать его в клинической практике.

Из табл. 1 видно, что Энтерофурил^® активен в отношении основных грамположительных и грамотрицательных бактерий и простейших, вызывающих инфекционную диарею. Поэтому некоторые исследователи называют его спектр безупречным. Энтерофурил^® (как, впрочем, и все остальные противомикробные средства) не оказывает влияния на вирусы. В связи с этим следует помнить, что вирусы обычно вызывают нетяжелые формы невоспалительной инфекционной диареи, а потому не требующие специального лечения. Для борьбы с теми случаями заболевания, которые могут протекать тяжело, исследователи разрабатывают противовирусные вакцины. Интересно отметить, что Энтерофурил^® применяется и для борьбы с бактериальной суперинфекцией, которая в ряде случаев может осложнять диарею вирусного генеза.

Важным достоинством Энтерофурила^® является то, что его прием практически никогда не приводит к развитию резистентности у чувствительных организмов. Дело в том, что для формирования резистентности в ДНК микробов должна произойти мутация, благодаря которой будут синтезироваться дефектные ферменты-редуктазы, не восстанавливающие нитрогруппу Энтерофурила^®. Такие мутации, однако, наблюдаются достаточно редко. Не менее важно и то, что Энтерофурил^® не вызывает развития перекрестной устойчивости.

Энтерофурил^®, подавляя развитие патогенной флоры, не оказывает влияния на нормальную микрофлору. Этот факт был установлен в достаточно простом эксперименте. Были отобраны 12 здоровых добровольцев, которым по принципу двойного слепого исследования провели три шестидневных курса противомикробной терапии (нифуроксазид 400 мг 2 раза в день, нифуроксазид 1200 мг 1 раз в день, плацебо-терапия). Курсы располагались в случайной последовательности, перерывы между ними составили 8 дней. После окончания каждого курса лечения оценивали общее количество фекальной флоры, процент грамотрицательных бактерий, количество E.сoli, Enterococcus, Clostridium и Bacteroides. Как показали результаты исследования, между тремя курсами лечения не было достоверных различий по состоянию фекальной микрофлоры. Более того, многие исследователи отмечают, что Энтерофурил^® ускоряет восстановление нормальной микрофлоры после инфекционной диареи. Этот эффект вторичен и связан с тем, что Энтерофурил^®, вызывая гибель патогенной микрофлоры, не оказывает влияния на нормальную флору. Соответственно, после окончания инфекционной диареи в кишечнике остается значительное количество нормальной флоры, что приводит к быстрому восстановлению биоценоза кишечника.

Энтерофурил^® проявляет свою активность преимущественно в пределах желудочно-кишечного тракта, практически не всасываясь в кровь и не проявляя системных эффектов. Это следует из результатов исследований, выполненных с участием как людей, так и животных. Когда людям давали нифуроксазид в дозе 600 мг однократно, в последующем в крови и моче не удавалось обнаружить активную форму препарата. Крысам давали нифуроксазид, помеченный радиоактивным атомом углерода (14С-нифуроксазид), в дозе 10 мг/кг. Впоследствии выполнение авторадиографического исследования тела крыс показало, что большая часть 14С-нифуроксазида оставалась в пределах желудочно-кишечного тракта. В течение 48 ч наблюдения с мочой у крыс выводилось 17 % введенного нифуроксазида, исключительно в неактивной форме. Остальная часть препарата выводилась с калом. Следовательно, по результатам исследования был сделан вывод, что нифуроксазид оказывает свое воздействие исключительно в желудочно-кишечном тракте. В крови и моче он обнаруживается в малых количествах и неактивной форме, поэтому не может проявлять системных эффектов.

Возможно, читатель помнит, как несколько десятилетий назад возник скандал из-за того, что появились публикации, в которых было показано, что производные 5-нитрофурана обладают мутагенным действием. Чтобы прояснить ситуацию, в 2006 г. было выполнено исследование, направленное на оценку генотоксичности нитрофуранов. В рамках работы крысам в течение 5 дней вводили дозы нитрофуранов, превышающие таковые у человека в 25 раз. По истечении 3 недель после окончания такого «лечения» крыс умерщвляли, а внутренние органы — почки, легкие, мочевой пузырь, слепую кишку, ободочную кишку, малый кишечник, селезенку и желудок — забирали на генотоксическое исследование. В результате авторы сделали заключение, что производные 5-нитрофурана не обладают мутагенным действием. Соответственно, не обладает мутагенным действием и Энтерофурил^®.

Энтерофурил^® может применяться для лечения острой и хронической инфекционной диареи. При этом компания «Босналек» тщательно следит за клиническими исследованиями Энтерофурила^®, реализуя накопленные знания во благо пациентов и врачей. Например, S. Bulbulovic-Telalbasic исследовал эффективность нифуроксазида, триметоприма сульфаметоксазола и бактисубтила в терапии бациллярной дизентерии. При этом было обнаружено, что нормализация стула быстрее всего наблюдалась при назначении нифуроксазида — через 2,2, 3,5 и 4,05 дня при легкой, средней и тяжелой формах бациллярной дизентерии соответственно (для группы с триметопримом сульфаметоксазолом эти показатели составили 3,0, 3,9 и 4,4 дня, для группы с бактисубтилом — 3,4, 4,6 и 5,4 дня).

В двойном слепом контролируемом исследовании, проводившемся P. Bourée и соавт. были исследованы взрослые пациенты с острой диареей. Они получали либо 400 мг нифуроксазида 2 раза в день, либо плацебо. В результате оказалось, что средняя длительность диареи в группе с нифуроксазидом составила 2,09 дня по сравнению с 3,26 дня в группе плацебо (p < 0,004). Фармацевтическая компания «Босналек» не могла пройти мимо того факта, что во многих случаях при приеме нифуроксазида выздоровление наступает уже через 2 дня. Поскольку сегодня стандартная терапия Энтерофурилом^® у детей старшего возраста (> 7 лет) и взрослых составляет 200 мг 4 раза в день, то на двухдневный курс лечения потребуется всего 8 капсул Энтерофурила^®. Учитывая тот факт, что это сэкономит деньги пациентам, «Босналек» выпустила на рынок новую, более экономичную упаковку Энтерофурила^®, содержащую 8 капсул.

Вместе с тем для более продолжительных форм инфекционной диареи доступны и ранее выпускавшиеся формы — капсулы 200 мг № 16 и капсулы 100 мг № 30. Для пациентов всех возрастов компания давно разработала и предлагает суспензию Энтерофурила^® — 200 мг/5 мл во флаконах по 90 мл. Для ее дозирования используют мерную ложечку (емкостью 5 мл и градуированную по 2,5 мл), вложенную в упаковку. Детям в возрасте от 1 до 6 мес. назначают по 2,5 мл суспензии 2–3 раза в сутки; от 7 мес. до 2 лет — по 2,5 мл 4 раза в сутки; от 3 до 7 лет — по 5 мл 3 раза в сутки. Детям в возрасте старше 7 лет и взрослым назначают по 5 мл суспензии 4 раза в сутки.

Поскольку Энтерофурил^® практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и не оказывает системного действия, он может быть назначен беременным и при кормлении грудью. Энтерофурил^® не должен назначаться детям до 1 месяца.

Результаты клинических исследований Энтерофурила^®

По состоянию на сегодняшний день накоплен значительный опыт применения Энтерофурила^® для терапии острой и хронической инфекционной диареи у детей и взрослых. Поскольку в настоящем сообщении мы не можем охватить все имеющиеся публикации по клиническому применению препарата, мы сочли необходимым результаты некоторых из них представить в табл. 2. Некоторые работы были процитированы нами ранее.

В большинстве исследований отмечена высокая эффективность и безопасность Энтерофурила^®, равно как и широкий спектр противомикробной активности. Отмечается, что Энтерофурил^® может быть назначен для эмпирической терапии инфекционной диареи у детей и взрослых.

Выводы

1. Инфекционная диарея является актуальной медицинской проблемой, поскольку часто встречается среди детей и взрослых и может приводить к серьезным осложнениям и смерти больных. Инфекционная диарея может быть острой и хронической, протекать по воспалительному и невоспалительному варианту. Лечение инфекционной диареи носит комплексный характер и включает регидратацию, прием цинка, витаминов и минералов, использование диетотерапии, назначение симптоматической и противомикробной терапии.

2. Энтерофурил^® относится к средствам нитрофуранового ряда и обладает широким спектром противомикробной активности. Подавляя рост патологической микрофлоры, он не оказывает влияния на нормальную микрофлору, не приводит к развитию резистентности у патогенных микроорганизмов и не оказывает мутагенного воздействия на организм человека. При относительно нетяжелых формах инфекционной диареи прием Энтерофурила^® приводит к выздоровлению в течение 2 дней, что обусловило появление на рынке новой экономичной упаковки Энтерофурила^® — 8 капсул по 200 мг.

3. Результаты клинических исследований подтверждают эффективность и безопасность Энтерофурила^®, а также возможность его применения в качестве эмпирической терапии при инфекционной диарее у детей и взрослых.