Газета «Новости медицины и фармации» 10(284) 2009

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, которое характеризуется уменьшением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов. В патогенезе ОП участвует большое количество разнообразных факторов, но у женщин одним из наиболее важных считается дефицит половых гормонов, приводящий к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции [6]. Это дает основания выделять менопаузальный (постменопаузальный) ОП как одну из форм заболевания, возникающую у женщин после прекращения менструальной функции. Уменьшение костной массы особенно быстро происходит в течение 3–4 лет постменопаузы и в конечном счете приводит к потере трабекуляных пластин и возрастанию риска переломов. Роль эстрогенного дефицита в патогенезе ОП подтверждают эпидемиологические данные.

Влияние половых гармонов на костный метаболизм

Остеопороз выявляется у каждой третьей женщины в возрасте старше 50 лет. В Европе, США и Японии им страдают около 75 млн человек, 80 % из которых составляют женщины. Однако стойкий эстрогенный дефицит может иметь место и у молодых женщин, задерживая накопление пиковой костной массы и обусловливая повышение риска развития остеопороза и остеопоротических переломов [24].

Скелет становится мишенью для половых гормонов в периоде полового созревания, и с этого времени особенности его формирования зависят как от уровня, так и от соотношения половых гормонов [10]. Повышение эстрогенной насыщенности организма у девочек проявляется в усилении костного метаболизма и прогрессирующем увеличении костной массы. Задержка полового созревания, отражая эстрогенную недостаточность, ассоци­ируется с замедлением костного обмена и накопления пиковой костной массы.

Пиковая костная масса — наивысшее значение костной массы, достигнутое в ходе онтогенеза, — накапливается примерно до 30 лет, после чего некоторое время поддерживается на нулевом балансе, то есть в равновесии костной резорбции и костеобразования. С 40 лет начинается старение костной ткани, характеристики которого зависят от предшествовавшего действия основных защитных факторов: физической активности, оптимального питания, половых гормонов.

Взаимосвязь костного метаболизма и эндокринного баланса подтверждается многочисленными фактами (раннее закрытие зон роста трубчатых костей и остановка роста при преждевременном половом созревании, длительное сохранение зон роста трубчатых костей при задержке полового развития, низкая минеральная плотность кости (МПК) при первичной аменорее, снижение МПК при вторичной аменорее, в постменопаузе, на фоне применения агонистов гонадолиберина, высокая МПК у женщин с гиперандрогенией, повышение МПК на фоне применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ)).

Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. Рассматривается как непосредственное, так и опосредованное действие эстрогенов и андрогенов на скелет. К опосредованным механизмам относятся синтез кальцитонина, всасывание кальция в кишечнике, реабсорбция его почками, синтез паратгормона. Возможность непосредственного влияния эстрогенов на костную ткань подтверждается наличием специфических рецепторов на остеокластах, остеоцитах, трабекулярных активных и неактивных остеобластах, а также костных эндотелиальных клетках [16]. Клеточный ответ на эстрогенную стимуляцию имеет несколько вариантов и реализуется путем изменения секреции локальных факторов.

Дефицит эстрогенов и остеопороз

Дефицит эстрогенов приводит к смещению баланса костного метаболизма в сторону процессов резорбции путем влияния на активность костных клеток, синтез кальцитонина, цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухоли), всасывания кальция и др. В результате риск развития ОП у женщин с эстрогенным дефицитом значительно повышается вне зависимости от возраста.

Со стойкой необратимой недостаточностью женских половых гормонов у молодых, не достигших возраста естественной менопаузы женщин ассоциируется несколько врожденных и приобретенных заболеваний (состояний). Врожденный эстрогенный дефицит всегда связан с задержкой полового развития. В структуре причин необратимого гипогонадизма выделяют дисгенезию гонад (типичная, смешанная, чистая формы), тестикулярную феминизацию (после удаления тестикул), необратимый гипогонадотропный гипогонадизм. Приобретенная яичниковая недостаточность возникает в результате синдрома истощения яичников, синдрома резистентных яичников, хирургической менопаузы (после овариэктомии). Приобретенная яичниковая недостаточность (менопауза) рассматривается как преждевременная в случае ее наступления до 40 лет и как ранняя — в возрасте от 40 до 45 лет. С клинических позиций существенной разницы между преждевременной и ранней менопаузой нет.

Среди всех форм врожденного необратимого эстрогенного дефицита особого внимания заслуживает дисгенезия гонад — генетически обусловленный порок развития половых желез, при котором в них отсутствуют функциональные структуры, ответственные за продукцию стероидных гормонов. Врожденный дефицит эстрогенов при всех формах дисгенезии гонад обусловливает замедление формирования и минерализации костей [1]. При типичной форме дисгенезии гонад (синдром Шерешевского — Тернера) потеря или делеция Х-хромосомы приводит не только к задержке полового созревания, но и к другим аномалиям развития, в том числе костной системы, поэтому ОП у этих больных выявляется рано, еще в детстве. Снижение МПК наблюдается у всех больных с дисгенезией гонад, причем у 64 % пациенток — до степени ОП [3].

Другая интересная с позиций развития ОП форма нарушений половой дифференцировки — синдром тестикулярной феминизации — обусловлена резистентностью тканей к андрогенам у особей с мужским генетическим полом. Формирование женского фенотипа у этих больных происходит в результате действия эстрогенов, образующихся в периферических тканях из андрогенов, продуцируемых тестикулами, следовательно, признаки эстрогенного дефицита возникают вследствие удаления тестикул. Однако костный метаболизм в генетически мужском организме зависит не только от эстрогенов, но и от андрогенов, поэтому андрогенная резистентность может сказаться на МПК больных данной категории. Действительно, еще до оперативного вмешательства более чем у половины больных с синдромом тестикулярной феминизации регистрируется снижение МПК, трактуемое как остеопения в 40 % и как ОП в 13 % наблюдений [3].

После операции ситуация усугубляется дефицитом эстрогенов, но следует учитывать, что характер расстройств, связанных с эстрогенным дефицитом у больных с мужским генетическим полом, должен отличаться от нарушений у больных женского пола. Особенности развития ОП у больных с синдромом тестикулярной феминизации не изучены, так же как неизвестны долговременные эффекты терапии и прогноз течения остеопороза.

Стойкий гипогонадотропный гипогонадизм встречается реже, чем гипергонадотропная форма, но с позиций развития расстройств, связанных с гормональной недостаточностью, не менее значим. Вне зависимости от времени манифестации гонадотропной недостаточности падение уровня эстрогенов немедленно отражается на костном метаболизме [9]. В развитие ОП при некоторых формах гипогонадотропного гипогонадизма вовлечены генетические факторы, недостаточность других гипофизарных гормонов, участвующих в костном метаболизме, например гормона роста. ЗГТ при гипогонадотропном гипогонадизме часто проводится непостоянными короткими курсами, что не позволяет адекватно предотвратить развитие расстройств, связанных с эстрогенным дефицитом.

Приобретенный дефицит эстрогенов может возникнуть как результат спонтанного угасания функции яичников либо вследствие их удаления. Под термином «преждевременная недостаточность яичников» принято подразумевать симптомокомплекс, формирующийся у женщин моложе 40 лет и проявляющийся аменореей и симптомами гипоэстрогении на фоне повышенного уровня гонадотропинов [8]. С позиций риска формирования патологии, зависимой от эстрогенного дефицита, целесообразно обращать внимание не только на преждевременную, но и на раннюю недостаточность яичников, диагностируемую в возрастном промежутке 40–45 лет [17]. Выключение функции яичников у больных с преждевременной недостаточностью яичников не всегда носит стойкий необратимый характер. Примерно у 50 % женщин с данным заболеванием периодически визуализируются фолликулы, способные к созреванию и даже спонтанной овуляции. На протяжении 6 лет после наступления гипергонадотропной аменореи сохраняются весьма незначительные шансы на наступление беременности [20]. Но на развитие симптоматики эстрогенного дефицита эти эпизодические всплески фолликулярной активности не оказывают сколько-нибудь значимого воздействия и не должны рассматриваться как повод для отказа от терапии. Поздние симптомы эстрогенного дефицита выявляются у 69,2 % больных с преждевременной недостаточностью яичников [4].

Совершенно иная ситуация возникает при менопаузе, индуцированной резким выключением функции яичников после их оперативного удаления. Резкое, а не постепенное, как при спонтанной менопаузе, снижение концентрации эстрогенов после операции исключает возможность адаптации организма к новым условиям гормонального гомеостаза. Кроме того, вместе с концентрацией эстрогенов падает уровень других половых гормонов, и симптоматика эстрогенного дефицита усугубляется проявлениями андрогенной недостаточности. Поэтому у женщин, перенесших двустороннее удаление яичников, дефицит половых стероидов имеет гораздо более тяжелые последствия, чем при возникновении его в процессе естественного угасания функции яичников. Нейровегетативные симптомы возникают, как правило, уже в течение первых дней после оперативного вмешательства у 72–90 % пациенток и протекают тяжелее, чем при естественной менопаузе. Лишь у 19,5 % пациенток вазомоторные симптомы подвергаются обратному развитию в течение первого года после операции, в то время как у большинства женщин они сохраняются в течение 3–5 лет и более. Билатеральная овариэктомия сопровождается резким усилением костной резорбции и потери костной ткани уже в первые месяцы после операции. В отсутствие ЗГТ состояние костей у женщин, перенесших оперативное удаление яичников, соответствует таковому у пациенток с дисгенезией гонад уже спустя 2–5 лет [5].

Диагностика

Вне зависимости от причины недостатка костной ткани для выявления остеопении, развившегося ОП и оценки ответа на терапию проводится двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (абсорбциометрия) позвоночника и проксимального отдела бедра [3].

Показаниями к денситометрии у женщин, не достигших 65 лет, являются стойкое прекращение менструальной функции при наличии факторов риска развития ОП, переломы при минимальной травме в анамнезе, заболевания (состояния), приводящие к снижению костной массы, прием препаратов, снижающих костную массу, мониторинг эффективности лечения остеопороза. Денситометрия при наличии стойкого эстрогенного дефицита может быть рекомендована женщинам молодого возраста (моложе 45 лет), имеющим один и более дополнительных факторов риска развития ОП. К дополнительным факторам риска может быть отнесено отсутствие или длительный перерыв в возмещении эстрогенного дефицита.

Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика ОП проводится на основании сравнения показателя МПК по количеству стандартных отклонений от пикового значения костной массы для данного участка скелета (Т-критерий). У пациенток раннего репродуктивного возраста, страдающих ОП, костная масса может не достичь ожидаемого максимума, что определяет целесообразность использования в данной группе больных Z-критерия, отражающего сравнение МПК со средним значением для соответствующего возраста и пола.

ОП характеризуется показателем Т-критерия, равного –2,5 стандартного отклонения и ниже, остеопения — показателем Т-критерия от –1 до –2,5 стандартного отклонения [28]. При наличии переломов в анамнезе женщин, имеющих Т-критерий –2,5 стандартного отклонения и ниже, ставится диагноз тяжелого ОП.

Лечение

Целью терапии остеопороза является снижение частоты переломов. Сохранение костной массы и предотвращение первого перелома позвонков — жизненно важная задача, определяющая необходимость раннего начала терапии [23].

В комплексе профилактических мероприятий важное место занимают рекомендации немедикаментозного характера, такие как сбалансированная диета, прием адекватных доз кальция и витамина D, физические упражнения, отказ от курения и избыточного приема алкоголя, предотвращение падений.

Начинать лечение ОП с целью профилактики переломов следует при снижении МПК по Т-критерию ниже –2 вне зависимости от факторов риска и ниже –1,5 при наличии факторов риска. Поскольку происхождение ОП при дефиците эстрогенов связано с усилением процессов резорбции, патогенетически оправданным методом лечения является антирезорбтивная терапия, которая существует в 4 вариантах: женские половые гормоны, препараты кальцитонина (миакальцик), бисфосфонаты, антиэстрогены (селективные модуляторы эстрогенных рецепторов — тамоксифен, ралоксифен).

У женщин с врожденным или преждевременным (ранним) необратимым эстрогенным дефицитом средством выбора профилактики и лечения ОП является гормональная терапия. Механизм терапевтического действия заместительных эстрогенов включает несколько эффектов: блокаду остеокластов, активацию синтеза кальцитонина, снижение чувствительности кости к резорбтивному влиянию метаболитов витамина D₃, превращение витамина D₃ в его активную форму, усиление всасывания кальция в кишечнике, усиление синтеза тироксинсвязывающего глобулина, снижение синтеза цитокинов.

Гормональная терапия эстрогенами и прогестинами в постменопаузе повышает МПК и уменьшает риск переломов как позвонков, так и других локализаций [26, 31]. Эстрогенный дефицит у молодых женщин является самостоятельным показанием к проведению ЗГТ вне зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов. Оптимальной дозой эстрогенов для женщин в возрасте моложе 50 лет считается 2 мг эстрадиола, оптимальным режимом при наличии матки — циклическое применение эстрогенов и прогестагенов, в ее отсутствие — монотерапия эстрогенами. Данные схемы приема гормональных препаратов позволяют предотвратить развитие и прогрессирование ОП при условии их длительного применения у большинства молодых женщин с эстрогенным дефицитом.

К сожалению, в ряде случаев приходится констатировать недостаточную эффективность гормональной терапии в отношении ОП. Так, у больных с синдромом тестикулярной феминизации снижение МПК может продолжаться и на фоне проведения ЗГТ [2]. Этот феномен отчасти объясняется отличиями метаболизма в генетически мужском организме и нуждается в дальнейшем изучении. Решение проблемы может лежать в плоскости увеличения дозы гормональных препаратов или в поиске дополнительных средств лекарственных воздействий.

Несмотря на выраженный протективный эффект ЗГТ в отношении костной ткани, у некоторых пациенток все же отмечаются переломы различной локализации [7]. Очевидно, что эстрогенсодержащие гормональные средства эффективны при профилактике, но недостаточны при лечении ОП [18]. Это вынуждает искать дополнительные средства, повышающие МПК.

Другой проблемой лечения женщин с эстрогенным дефицитом являются противопоказания к назначению гормональной терапии (хотя и нечасто встречающиеся в молодом возрасте). При наличии противопоказаний к использованию гормональных препаратов возникает необходимость поиска других средств профилактики последствий эстрогенного дефицита, в том числе ОП. Порой и в отсутствие противопоказаний опасения (по большей части мифические) вреда, причиняемого гормональной терапией, также могут являться причиной отказа от ее проведения. Около 30 % женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью категорически отвергают предложенную гормональную терапию [4]. Проблема профилактики и лечения расстройств, связанных с эстрогенным дефицитом, у этой категории больных должна решаться в рамках поиска приемлемых для женщины методов терапии.

При нежелании женщины принимать гормоны или при наличии противопоказаний к их назначению методом выбора профилактики и лечения ОП становятся бисфосфонаты.

По химической структуре бисфосфонаты являются стабильными синтетическими аналогами пирофосфата и имеют высокое сродство к гидроксиапатиту, составляющему минеральную основу костной ткани. Антирезорбтивное действие бисфосфонатов осуществляется благодаря их влиянию на обмен кальция, процессы резорбции и ремоделирования кости [13]. Современные бисфосфонаты (аминобисфосфонаты), к которым относятся алендроновая кислота, ризендроновая кислота и др., ингибируют синтез фарнезилпирофосфатазы и других субстратов на пути метаболизма мевалоната, нарушают дифференцировку предшественников остеокластов и стимулируют их апоптоз. Одновременно увеличивается число остеобластов в губчатом веществе и кортикальном слое кости, восстанавливается объем губчатого вещества кости. В итоге эффект бисфосфонатов реализуется в сдвиге баланса костного метаболизма в сторону костеобразования. В эксперименте и в нескольких контролируемых исследованиях были выявлены хондропротективные свойства бисфосфонатов, препятствующие деструкции хрящевой ткани [14].

Наиболее часто бисфосфонаты используют для лечения ОП в постменопаузе. В клинических исследованиях установлено, что терапия бисфосфонатами увеличивает МПК в позвоночнике и бедренных костях, способствует сохранению высоты тел позвонков, препятствует снижению роста тела и значительно снижает риск внепозвонковых переломов [15].

Одним из самых изученных и широко применяемых в настоящее время бисфосфонатов является алендронат. При ОП предотвращение риска переломов всех локализаций рекомендуется проводить с помощью алендроната в дозе 10 мг в день или 70 мг один раз в неделю с кальцием и витамином D.

В настоящее время наиболее доступным препаратом, содержащим алендроната натрия тригидрат, является Осталон (производство фармацевтической компании «Рихтер Гедеон», Венгрия); он применяется в дозе 70 мг один раз в неделю. Проведено постмаркетинговое исследование с участием 4360 женщин из 294 центров в Венгрии по изучению эффективности и переносимости Осталона в течение 12 мес. терапии у пациенток с ОП, большинство из которых составили женщины с постменопаузальным ОП (73,4 %). Исследование продемонстрировало положительное воздействие на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра: у 72,5 % пациенток прирост составил более 5 %, и только у 2,83 % лиц было снижение МПК более 5 %. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы и остеокальцина — маркеров костеобразования и более значимое снижение уровня С-телопептида (коллагена I типа) — маркера костной резорбции. Переносимость препарата была хорошей. Были зарегистрированы побочные действия, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта, однако они встречались достаточно редко; при этом 88,3 % пациенток через 6 мес. лечения и 77,1 % через 12 мес. отметили переносимость как отличную, а как плохую — лишь 0,7 и 0,2 % соответственно [21].

С позиций предотвращения ОП у женщин с остеопенией и факторами риска развития ОП важно не столько вернуть, сколько стабилизировать МПК. Для достижения этого эффекта суточная доза 5 мг алендроната признается более предпочтительной и рекомендуется к использованию с целью профилактики ОП [29]. В результате применения алендроната риск переломов костей позвоночника, бедра и кисти снижается на 40–50 % [22]. Важным преимуществом бисфосфонатов перед другими видами антирезорбтивной терапии является персистенция лечебного эффекта после окончания лечения. В то время как прекращение терапии другими антирезорбтивными препаратами немедленно знаменуется возобновлением потери костной массы, после отмены алендроната МПК остается на достигнутых значениях в пределах 2 лет при условии достаточно длительного предшествующего приема.

Существует практика назначения бисфосфонатов лицам молодого возраста. Например, алендронат применяется с целью предотвращения потери костной массы и лечения развившегося ОП у больных, получающих глюкокортикоиды или химиотерапию [27], у детей и подростков с нарушенным остеогенезом, ювенильным идиопатическим ОП. Но работ, посвященных изучению эффективности бисфосфонатов у женщин репродуктивного возраста с аменореей, немного [19]. Это объясняется опасениями возможности блокады костного обмена при применении препаратов у молодых женщин; замечено, что в постменопаузе бисфосфонаты активно тормозят костный метаболизм. Высказывается мнение о вероятной чрезмерной депрессии костного ремоделирования со снижением костеобразования, увеличении порозности кости и последующем ее ослаблении [12]. Однако длительное торможение костной резорбции, обусловленное использованием алендроната, еще не доказывает наличие взаимосвязи со структурными ослаблениями костной ткани [30]. Наоборот, после прекращения использования алендроната МПК не снижается в течение 2–3 лет. Тем не менее у молодых женщин предлагается несколько иной режим использования алендроната в дозе 70 мг 1 раз в 2 недели [7].

Назначение бисфосфонатов женщинам репродуктивного возраста должно осуществляться с учетом еще одного аспекта — вопроса безопасности для потомства у потенциально фертильных женщин. Даже в отсутствие яичников вспомогательные репродуктивные технологии позволяют осуществить детородную функцию, поэтому потенциал фертильности у женщин, имеющих матку, сохраняется. Бисфосфонаты, образуя прочные связи с минералами кости, способны длительно (до 1 года) задерживаться в костной ткани. Влияние бисфосфонатов на плод практически не изучалось, хотя имеющиеся данные вполне оптимистичны. Тератогенного эффекта бисфосфонатов в исследованиях на животных не обнаружено [11]. По результатам многоцентрового проспективного когортного исследования, которое включало женщин, получавших бисфосфонаты за 3 мес. до предполагаемой беременности или во время беременности, риск тератогенных эффектов не превысил популяционного [25].

Бисфосфонаты и гормоны обладают сравнимым влиянием на МПК. Комбинированное использование этих лекарственных средств увеличивает их лечебный и профилактический потенциал [14]. Эстрогены действуют на костную ткань посредством нормализации процессов пролиферации и дифференцировки остеобластов, а бисфосфонаты оказывают прямое воздействие на остеокласты, то есть мишени у этих антирезорбтивных средств разные. Поэтому вполне обоснованным выглядит положение о комплексной терапии гормонами и бисфосфонатами у молодых женщин с недостаточным эффектом гормональной терапии.

Рандомизированные плацебо-конт­ролируемые исследования продемонстрировали более выраженный прирост МПК и снижение концентрации маркеров костного обмена на фоне комбинированного применения ЗГТ и алендроната по сравнению с монотерапией каждым из методов в постменопаузе. Аналогичные результаты получены при использовании комбинированного лечения у молодых пациенток [7]. Это позволяет рекомендовать сочетанное применение 2 видов разнонаправленной антирезорбтивной терапии у молодых женщин с развившимся ОП на фоне стойкого эстрогенного дефицита.

Таким образом, хотя первым методом профилактики ОП у молодых женщин с эстрогенным дефицитом остается гормональная терапия, даже ее длительное проведение не позволяет в полной мере гарантировать защиту от потери костной ткани. В случае невозможности или нежелания женщины принимать гормональные препараты актуальность профилактики и лечения ОП другими лекарственными средствами еще более возрастает.

Безусловно, проблема ОП у молодых женщин требует особого внимания. Несмотря на относительно невысокую частоту эстрогендефицитных состояний у молодых женщин, риск расстройств обмена веществ (в том числе костного метаболизма) чрезвычайно высок, что, в свою очередь, обусловливает сокращение продолжительности жизни и значительное ухудшение ее качества. Рациональное использование различных методов, направленных на предотвращение потери костной ткани и остеопоротических переломов в молодом возрасте, позволит решить проблему сохранения здоровья у женщин с врожденной или приобретенной недостаточностью эстрогенпродуцирующей функции яичников.

Впервые опубликовано
в «Российском вестнике
акушера-гинеколога», 2009, № 3