Газета «Новости медицины и фармации» 10(284) 2009

Одним из самых важных событий в области медицины является выход в свет нового препарата, который будет обладать большей терапевтической эффективностью и лучшим профилем безопасности по сравнению с существующими аналогами. Именно таким препаратом обещает стать ривароксабан (Ксарелто^®) – первый таблетированный прямой ингибитор Xa-фактора свертывания крови производства компании «Байер». К достоинствам ривароксабана следует отнести используемый режим терапии — одна таблетка 10 мг один раз в сутки, высокую терапевтическую эффективность и благоприятный профиль безопасности (последний был подтвержден консультативной комиссией FDA (Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США).

В Украине препарат скоро будет доступен под названием Ксарелто^®.

В настоящее время наиболее хорошо изучено применение ривароксабана для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного сустава. Соответствующие данные получены в рамках международной программы клинических исследований RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism — регуляция коагуляции при проведении ортопедических операций с целью предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии), в которой приняли участие более 12 500 больных. Мы начинаем серию публикаций, призванных поближе познакомить читателя с результатами, полученными при изучении препарата Ксарелто^® (ривароксабан) в ходе исследований RECORD.

Введение

Назначение длительной (в течение 5 недель) терапии антикоагулянтами пациентам после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТС) более эффективно снижает риск развития симп­томатической и асимптомной венозной тромбоэмболии по сравнению с короткими курсами профилактического лечения [2]. При этом вероятность развития массивных кровотечений не увеличивается [4–6].

В настоящее время арсенал врача для проведения долгосрочной профилактики тромбообразования не так уж велик. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) уменьшают вероятность тромбоэмболии, но должны вводиться подкожно, а это возможно лишь в том случае, если пациент или тот, кто ухаживает за ним, обучены выполнению инъекций [7, 8].

Антагонисты витамина К, такие как варфарин, обладают непредсказуемыми фармакологическими эффектами, нередко имеет место их взаимодействие с компонентами пищи и другими лекарственными препаратами, поэтому применение варфарина требует частого мониторинга показателей крови, что, следовательно, вносит определенные трудности в назначение препаратов данной группы [9]. Кроме того, есть основания полагать, что частота массивных кровотечений после ТЭТС выше при использовании антагонистов витамина К, чем при введении НМГ [10].

Ривароксабан является первым таблетированным прямым ингибитором Ха-фактора свертывания крови. При приеме внутрь биодоступность ривароксабана составляет приблизительно 100 %, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается спустя 2,5–4 ч [11, 12].

На основании ранее полученных результатов клинических исследований 3-й фазы была выбрана доза ривароксабана 10 мг 1 раз в день [13–17]. Целью нашего рандомизированного многонационального двойного слепого исследования RECORD1 была сравнительная оценка эффективности и безопасности ривароксабана (перорально 10 мг 1 раз в день) и эноксапарина (п/к 40 мг 1 раз в день).

Методы

В исследование включили 4541 пациента (средний возраст — 63 года), которым должны были выполнить ТЭТС. Больные получали эноксапарин за 12 часов до операции и через 6–8 часов после операции по 40 мг 1 раз в день, а ривароксабан — через 6–8 часов после операции. Продолжительность лечения составила 35 дней. На следующий день после последнего приема препаратов больным выполняли двустороннюю венографию.

Первичная конечная точка исследования, отражающая эффективность проводимой терапии, включала ТГВ, нелетальную ТЭЛА, массивные кровотечения и смерть от любой причины. Вторичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, служила тяжелая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) (сюда включали проксимальный ТГВ, нелетальную ТЭЛА и общую смертность). Среди других конечных точек были частота ТГВ (как проксимального, так и дистального), частота симптоматической венозной тромбоэмболии во время лечения и после окончания лечения, смерть после окончания лечения.

Первичная конечная точка исследования, отражающая безопасность проводимой терапии, включала серьезные кровотечения – к ним относили фатальное кровотечение, кровотечение критической локализации (ретроперитонеальное, интракраниальное, интраокулярное, интраспинальное), кровотечение, требующее выполнения повторной операции, видимое кровотечение, развивающееся за пределами операционной раны и связанное с падением уровня гемоглобина менее 2 г/дл или требующее переливания 2 или более единиц цельной крови или клеточной массы.

Среди других конечных точек были:
1) любое кровотечение во время лечения;
2) геморрагические осложнения в области операционной раны (обширная гематома раны, кровотечение из места операции);
3) любое кровотечение, которое начиналось после приема первой пероральной дозы ривароксабана или плацебо и заканчивалось не позднее 2-го дня после приема последней дозы препарата;
4) побочные эффекты.

В качестве биохимических показателей изучали содержание печеночных ферментов в плазме крови.

Результаты и их обсуждение

Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что прием ривароксабана (1 таблетка один раз в сутки)  рекомендован для профилактики тромбообразования после ТЭТС. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином более эффективно предот­вращает развитие ВТЭ. Так, среди пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин, абсолютное снижение риска развития тромбоза глубоких вен, нелетальной ТЭЛА и смерти от любой причины составило 2,6 % (снижение относительного риска 70 %); абсолютное снижение риска ВТЭ составило 1,7 % (снижение относительного риска 88 %).

Более высокая эффективность ривароксабана не сопровождалась увеличением частоты массивных кровотечений или каких-нибудь других кровотечений. В целом в настоящем исследовании массивные кровотечения встречались реже, чем в ряде других исследований [19–21]. Между группами больных, получавших ривароксабан или эноксапарин, не было отмечено достоверных различий по частоте развития геморрагических осложнений, локализующихся в области операционной раны.

В течение 5 недель терапии между обеими клиническими группами не было зафиксировано достоверных различий в частоте повышения уровня печеночных ферментов.

При сборе информации о пациентах в ряде случаев были упущены некоторые данные. Чтобы оценить, не влияет ли это на мощность исследования и первичную конечную точку, отражающую эффективность терапии, был выполнен ряд анализов чувствительности. В результате исследования был сделан вывод о том, что прием ривароксабана по сравнению с эноксапарином в значительной степени снижал частоту развития тромбоза глубоких вен, нелетальной легочной эмболии и смерти от любой причины.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что длительная (5 недель) профилактика тромбообразования у пациентов, перенесших эндопротезирование, с помощью ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день была более эффективной, чем при приеме эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в день. Профиль безопасности у обоих препаратов был сопоставим.