Международный неврологический журнал 4(26) 2009

Исследования последних двух десятилетий открыли новый этап в понимании процессов повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии, определили основные механизмы трансформации обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект — инфаркт мозга. Несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым (до инсульта) состоянием метаболизма мозга, в том числе его энергетическими потребностями, а также статусом и реактивностью единой нейроиммуноэндокринной системы человека. Стратегия лечения ишемического инсульта основывается на уточнении ведущего патогенетического механизма и его коррекции, направленной на компенсацию дефицита мозговой гемодинамики и улучшение обменных процессов в мозговой ткани [1–3]. Проблема совершенствования помощи при данной патологии является важнейшей в клинической медицине в связи с широкой распространенностью, высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших инсульт пациентов.

В основе формирования очагового некроза на фоне ишемии мозга лежат быстрые реакции глутамат-кальциевого каскада, разворачивающиеся в первые минуты и часы после инсульта и являющиеся основным содержанием периода терапевтического окна [2, 4]. В развитии глутамат-кальциевого каскада выделяют три основных этапа: индукции (запуск), амплификации (усиление повреждающего потенциала) и экспрессии (конечные реакции каскада, непосредственно приводящие к гибели клетки) [5]. На этапе амплификации создаются условия для избыточного внутриклеточного накопления ионов Са²⁺ и перехода кальция в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином, что вызывает активацию кальмодулинзависимых внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз [6].

«Запуск» каскадных ферментативных реакций приводит к множественным повреждениям биомакромолекул и гибели клеток [7]. Уже через несколько минут после начала ишемии отмечается высвобождение из мембран пальмитиновой и докозогексаеновой кислот, которое свидетельствует о разрушении фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина [8]. Исследования [9] показали, что при 30-минутной ишемии разрушается около 16 % мембранного фосфатидилэтаноламина и высвобождается около 37 % свободной арахидоновой кислоты, метаболизм которой сопряжен с образованием простагландинов, тромбоксанов, гидрокси- и гидропероксижирных кислот, лейкотриенов, липоперекисей и реактивных свободных радикалов, что значительно интенсифицирует процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов (ПОЛ) [9]. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей организма.

Особая опасность развития оксидантного стресса в ЦНС определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма мозга, составляющего 2 % от общей массы человека, а утилизирующего до 50 % всего потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей (350–450 мкл О₂/г в 1 мин по сравнению с 70–90 мкл — для сердца, 1,6–2,4 мкл — для скелетных мышц, 9–24 мкл — для фагоцитирующих лейкоцитов) [10]. Дополнительными факторами развития оксидантного стресса в ткани мозга являются высокое содержание в ней липидов (около 50 % сухого вещества), ненасыщенные связи которых являются субстратом для ПОЛ; аскорбата (в 100 раз больше, чем в периферической крови), участвующего в качестве прооксиданта в неферментативных процессах ПОЛ [10]. Активность ферментативных антиоксидантных систем (каталазы, глутатионпероксидазы) в мозге значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития оксидантного стресса.

Образующиеся в процессе ПОЛ гидроперекиси неустойчивы, их распад приводит к появлению разнообразных вторичных и конечных продуктов ПОЛ, представляющих собой высокотоксичные соединения (диеновые конъюгаты, шиффовы основания и др.), которые оказывают повреждающее действие на мембраны и клеточные структуры [2, 7]. Как следствие образуются сшивки биополимеров, определяются набухание митохондрий и разобщение окислительного фосфорилирования, инактивация тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе, дальнейшее разрушение липидной основы мембран [11]. Выход большого количества жирных кислот активирует цикл арахидоновой кислоты, что вызывает накопление вторичных ее продуктов — эйкозаноидов, способствующих агрегации форменных элементов крови и вазоконстрикции. Вследствие распада фосфолипидов образуется фактор активации тромбоцитов, что и обусловливает дополнительные нарушения микроциркуляции, которые усугубляют ишемический процесс. Именно дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясняет ее особую чувствительность к продукции свободнорадикальных соединений [6]. Составляя всего 2 % от общей массы тела, мозг утилизирует 20–25 % получаемого кислорода, поэтому переход в свободнорадикальную форму даже 0,1 % метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани.

Современные научные и технологические достижения позволили пересмотреть существующее до недавнего времени пессимистическое мнение о возможностях терапии острой ишемии мозга. Внедрение современных технологий значительно улучшило диагностику ишемического инсульта: дало возможность визуализировать не только зону структурного повреждения, но и особенности кровоснабжения и функционального состояния ткани мозга, а также объективизировать сосудистые факторы, приводящие к нарушению мозгового кровообращения, что видоизменило взгляды на стратегии патогенетического лечения различных подтипов ишемического инсульта. Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, «запускаемых» острой ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их «включения». В течение первых 3 часов с момента острого нарушения мозгового кровообращения максимально представлен энергетический дефицит ишемизированной ткани; через 3–6 часов выражены глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу l-х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2–3-м часу, достигают максимума через 12–36 часов (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-е — 3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга [3, 5, 7].

Для систематизации сложных реакций ишемического каскада была предложена условная и упрощенная схема развития его последовательных этапов: 1) снижение мозгового кровотока; 2) глутаматная эксайтотоксичность; 3) внутриклеточное накопление кальция; 4) активация внутриклеточных ферментов; 5) повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса; 6) экспрессия генов раннего реагирования; 7) отдаленные последствия ишемии (локальная воспалительная реакция, микроциркуляторные нарушения, повреждение ГЭБ); 8) апоптоз [8, 12]. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий. Характер реперфузионной терапии (воздействие на 1-й этап каскада) определяется патогенетическим вариантом развития инсульта и возможностью ее проведения только в стационаре после нейровизуализирующего исследования (КТ и МРТ головного мозга), позволяющего исключить геморрагический компонент поражения и определить патогенетический вариант инсульта. Преимущества другого направления терапии — нейропротекции (воздействие на 2–8-й этапы каскада) заключаются в возможности ее использования на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта, даже при возможном геморрагическом его характере. По данным экспериментальных и клинических исследований [13–15], раннее применение нейропротекторов позволяет увеличить долю транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; значительно уменьшить размеры инфаркта мозга; удлинить период терапевтического окна, расширяя возможности для тромболитической терапии; осуществить защиту от реперфузионного повреждения.

Выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая должна начинаться с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта (особенно активно в первые 12 часов). Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии: на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, усиление трофического обеспечения, прерывание апоптоза. Она может быть начата спустя 3–6 часов после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней. Начиная с первых дней заболевания после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами, усиливают регенераторно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций. И хотя среди источников литературы о клинических исследованиях нейропротекторов, несмотря на большое количество обнадеживающих результатов в доклинических исследованиях, фраза «эффективности не продемонстрировал» превалирует [16], существуют весомые доказательства того, что необратимые изменения в зоне ишемической полутени после церебрального инфаркта могут быть предотвращены за счет назначения нейрозащитных агентов [17].

Использование антиоксидантных препаратов, способных защитить мозговую ткань от ишемических повреждений, является важным направлением вторичной нейропротекции. При выборе препарата для проведения антиоксидантной терапии нужно учитывать, что универсального соединения, блокирующего все пути генерации активных форм кислорода и способного обрывать все виды реакций ПОЛ, не существует, поскольку, исходя из своей химической структуры и механизма действия, каждый антиоксидант более или менее эффективно влияет на отдельные звенья патологического процесса, не являясь при этом универсальным средством.

По механизму действия препараты с антиоксидантными свойствами делятся на первичные (истинные), которые препятствуют образованию новых свободных радикалов (это преимущественно ферменты, работающие на клеточном уровне), и вторичные, которые способны захватывать уже образовавшиеся радикалы. Лекарственные препараты на основе антиоксидантных ферментов (первичные антиоксиданты) представлены преимущественно веществами природного происхождения, получаемыми из бактерий, растений, органов животных. Одни из них находятся на стадии доклинических испытаний, для других путь в неврологическую практику так и остался закрытым. Среди объективных причин клинической непопулярности ферментных препаратов следует отметить высокий риск развития побочных эффектов, быструю инактивацию ферментов, их большой молекулярный вес и неспособность проникать через гематоэнцефалический барьер [18, 19].

Общепринятой классификации вторичных антиоксидантов не существует. Большое разнообразие синтетических препаратов с заявленными антиоксидантными свойствами можно разделить на два класса по признаку растворимости молекул — гидрофобные, или жирорастворимые, действующие внутри клеточной мембраны (например, α-токоферол, убихинон, β-каротин), и гидрофильные, или водорастворимые, работающие на границе раздела водной и липидной сред (аскорбиновая кислота, карнозин, ацетилцистеин). Ежегодно объемный перечень синтетических антиоксидантов пополняется новыми препаратами, каждый из которых имеет свои фармакодинамические особенности. Так, жирорастворимые препараты — α-токоферола ацетат, пробукол, β-каротин — характеризуются отсроченностью действия, их максимальный антиоксидантный эффект проявляется через 18–24 часа после поступления в организм, в то время как водорастворимая аскорбиновая кислота начинает действовать намного быстрее, но наиболее рациональным является ее назначение в комбинации с витамином Е [3, 19].

Широкий терапевтический потенциал отмечен у a-липоевой кислоты (Тиогамма^®, Тиогамма^® Турбо), влияющей на энергетический метаболизм и редукцию окислительного стресса, что является патогенетическим обоснованием для использования этого средства у больных с ишемией мозга. Результаты недавно завершившегося эксперимента подтвердили способность этого антиоксиданта уменьшать объем зоны инфаркта и улучшать неврологическое функционирование у мышей, подвергнутых транзиторной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [20]. Доказана эффективность комбинации α-липоевой кислоты (Тиогамма^®, Тиогамма^® Турбо) и витамина Е, которую применяли в двух терапевтических режимах как для профилактического введения, так и для интенсивного лечения на модели тромбоэмболического инфаркта мозга у крыс. Также изучали влияние антиоксидантов на неврологический дефицит, глиальную реактивность и нейрональное ремоделирование в зоне ишемической полутени. Результаты эксперимента продемонстрировали неоспоримое преимущество превентивного введения исследуемых антиоксидантов по степени улучшения неврологических функций, а угнетение астроцитарной и микроглиальной реактивности отмечалось как при профилактическом применении α-липоевой кислоты с витамином Е, так и в режиме интенсивной терапии уже развившегося ишемического поражения мозга [19, 20].

Большое значение сегодня приобретают комбинации тиамина и α-липоевой кислоты (Тиогамма^®, Тиогамма^® Турбо), что играет важную коферментную роль в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты, α-кетокислот [20, 21]. Липоевая кислота окисляет связанный с тиамином «активный альдегид»; ацильный остаток, образующийся при окислительном декарбоксилировании кетокислоты, присоединяется к ней и далее переносится на ацетилкоэнзим А. Выраженное коферментное значение тиамина объясняется активностью тиаминдифосфата (кокарбоксилазы), что позволяет тиамину принимать участие в функционировании нескольких ферментных систем [22]. Кроме того, тиаминдифосфат необходим для функционирования пируватдегидрогеназного и 2-оксоглутарат-дегидрогеназного комплексов, обеспечивающих окислительное декарбоксилирование пировиноградной и α-кетоглутаровой кислот с высвобождением метаболической энергии, которая важна для регуляции обмена углеводов и аминокислот. От тиаминдифосфата также зависит функционирование цикла трикарбоновых кислот, а благодаря активности транскетолазы обеспечивается функционирование пентозофосфатного цикла, являющегося поставщиком рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот и ряда аминокислот [23]. Реакции, обеспечиваемые тиаминдифосфатом, представляют собой α-расщепление, приводящее к образованию связанного с тиамином «активного альдегида». Некоферментные функции тиамина (особенно в форме тиаминтрифосфата) участвуют в синаптической передаче нервных импульсов, влияя на высвобождение ацетилхолина из нервных клеток и проявляя антихолинэстеразную активность, что обусловливает повышение нервно-мышечной проводимости [20–23].

Согласно классическим представлениям о фармакокинетике тиамина, обычные количества витамина всасываются в кровь в тонкой (преимущественно в двенадцатиперстной) кишке путем активного транспорта, регулируемого ионами Na⁺, а с повышением количества тиамин всасывается также путем диффузии [13, 24]. Существует опосредованный переносчиком и независимый от Na⁺ механизм всасывания тиамина, актуализирующийся в условиях его дефицита [24]. Уже в слизистой оболочке кишечника и после поступления с кровью воротной вены в печень тиамин фосфорилируется с помощью тиаминфосфокиназы, образуя тиаминмонофосфат, тиаминдифосфат и тиаминтрифосфат.

Жирорастворимая форма тиамина — бенфотиамин — фактически является провитамином, поскольку тиамин высвобождается уже после всасывания. Аполярность молекул способствует пассивному транспорту путем диффузии, быстрому созданию высоких его концентраций в крови и тканях. Эту фармакокинетическую особенность следует считать благоприятной, так как пассивный транспорт способствует экономии метаболической энергии при всасывании препаратов в кровь. Доказано, что точкой приложения бенфотиамина в замедлении развития ишемии может быть и другой путь: через протеинкиназу С бенфотиамин может активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз клеток [7, 25]. Широкий терапевтический потенциал жирорастворимой формы тиамина позволяет сделать вывод о том, что для регуляции активности свободнорадикальных процессов у больных, перенесших инсульт, либо для стабилизации клинического и антиоксидантного эффекта использование бенфотиамина является эффективным. Доказано, что бенфотиамин, активируя транскетолазу, препятствует активации патогенетических механизмов путем изменения направления метаболизма промежуточных продуктов распада глюкозы — фруктозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Кроме того, благодаря своим фармакокинетическим особенностям бенфотиамин признан лучшим производным тиамина для пероральной терапии и неоднократно доказал свою эффективность (Мильгамма^® по 1 таблетке 3 раза в день в течение не менее 1 месяца) в лечении тяжелых неврологических заболеваний благодаря многогранному действию. Кроме того, бенфотиамин способен сделать обратимым нейронный и сосудистый дефицит с помощью процессов, проходящих при участии NO, которые имеют большое терапевтическое значение при остром нарушении мозгового кровообращения [11, 12, 20, 22].

Выводы

Важным критерием эффективности антиоксидантной терапии является динамика активности эндогенных антиокислительных ферментов в эритроцитах крови или других доступных для изучения клетках, а также содержание низкомолекулярных антиоксидантов в плазме. Оценка интенсивности свободнорадикальных реакций по концентрации в крови первичных, вторичных и промежуточных продуктов ПОЛ, активных форм кислорода также может использоваться для мониторинга окислительно-восстановительного гомеостаза. Большинство лабораторных показателей доступны для определения в клинике, что позволяет контролировать режим антиоксидантной терапии и при необходимости корректировать его в соответствии с обнаруженными изменениями.

Выявленная активизация процессов свободнорадикального окисления у больных, перенесших инсульт, свидетельствует о неблагоприятном течении и высоком риске прогрессирования цереброваскулярного заболевания и может расцениваться как дополнительный индикатор тяжести течения, как критерий незавершенности острого процесса, требующего медикаментозной коррекции антиоксидантами.