Журнал «» 3(5) 2009

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фер­мента (ИАПФ) являются одними из наиболее часто назначаемых антигипертензивных лекарственных препаратов [3, 5, 6]. Их высокая клиническая эффективность, благоприятное влияние на эволюцию артериальной гипертензии (АГ) и органопротекторные свойства доказаны в многочисленных рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) [2, 4, 9, 11, 15]. Вместе с тем выбор конкретного ИАПФ при лечении АГ в большинстве случаев зависит от субъективного мнения врача [7]. Не является сюрпризом и тот факт, что в своем решении о предпочтительном выборе того или иного ИАПФ врач чаще всего апеллирует к так называемой идеальной эффективности, отражающей результаты РКИ, и к личному опыту [13]. При рассмотрении данных РКИ всегда необходимо помнить о том, что они действительно получены в идеальных условиях ограниченного, пусть и хорошо спланированного, эксперимента и что реальная эффективность вмешательства в условиях существующей в стране клинической практики может быть иной [7].

Целью исследования стала сравнительная оценка терапевтического эффекта различных ингибиторов АПФ у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Материал и методы исследования

Для исследования отобраны 237 пациентов с мягкой и ­умеренной АГ в возрасте 31–69 лет (средний возраст 45,30 ± 7,12 года), получающих различные пролонгированные ингибиторы АПФ на протяжении 6 месяцев и более. Клиническая характеристика пациентов, отобранных для участия в исследовании, приведена в табл. 1. В качестве критериев включения использовались: наличие госпитализации по поводу мягкой и умеренной АГ 2-й степени по ВОЗ, с контролем офисного АД менее 140/90 мм рт.ст. в момент выписки из стационара; постоянный прием ингибитора АПФ в дозе, рекомендованной при выписке; согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе, острый коронарный синдром в течение 12 месяцев до включения, клинические признаки сердечной недостаточности, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40 %, индекс Кетля более 29 ед., реконструктивные операции на артериях, декомпенсированый сахарный диабет, клапанные пороки сердца, заболевания печени с элевацией трансаминаз более чем в 3 раза, хроническая почечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, беременность.

Всем пациентам при включении в исследование проведено суточное мониторирование АД с целью верификации факта контролируемости АГ, а также измерение гемодинамической производительности миокарда с расчетом фракции выброса левого желудочка и анализа ЭКГ. Каждому пациенту назначен обычный набор биохимических исследований, включающий анализ крови, уровень билирубина, трансаминаз, общего холестерина (ХС) плазмы крови, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, сахара крови, концентрации С-реактивного протеина (СРП). Все больные, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести АГ, не имели других заболеваний, оказывающих непосредственное влияние на эволюцию АГ, в том числе имели сопоставимые плазменные концентрации маркеров провоспалительной активации (СРП).

После выписки из стационара всем пациентам рекомендовано придерживаться режимов дозирования ИАПФ, не прекращать лечения без достаточных на то оснований и контактировать с лечащим врачом при возникновении любых нежелательных эффектов или событий. Контроль состояния пациентов осуществлялся на 1, 3 и 6-м месяце после выписки из стационара. При этом оценивался клинический статус пациента, измерялось офисное АД, проводился анализ ЭКГ, и при отсутствии адекватного контроля за величиной АД принималось решение о добавлении второго антигипертензивного препарата — гидрохлортиазида в дозе 12,5–25,0 мг/сут. Выбор дозы диуретика основывался на субъективном мнении врача. В случае верификации величины офисного АД более 160/105 мм рт.ст после добавления второго антигипертензивного препарата, или реализации побочных эффектов, требующих отмены терапии, или возникновения угрожающих жизни состояний (на усмотрение врача) пациент исключался из исследования.

Анализ результатов проводили исходя из допущения, что все пациенты получили указанную терапию. Полученные данные обрабатывались статистически с помощью пакета программ SPSS с расчетом среднего арифметического значения (М), ошибки средней (m) и стандартного отклонения (σ) показателей в группах. Для поверки экспериментальной ошибки I типа поправку Бонферрони не вводили. Достоверность различий рассчитывалась с использованием методов параметрической статистики: для оценки динамики показателей по сравнению с исходными значениями использовали парный t-критерий, при сравнении выраженности изменений показателей между группами применяли непарный t-критерий. Частоты встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия χ²: для независимых выборок — по Pearson, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считались достоверными при p < 0,05. Все критерии статистической значимости были двусторонними.

Результаты

Анализ полученных данных показал, что среди всех отобранных для участия в исследовании больных с мягкой и умеренной АГ на протяжении 6 месяцев спираприл получали 11,4 %, фозиноприл — 11,8 %, лизиноприл — 21,5 %, периндоприл — 14,8 %, квинаприл — 11,4 % и эналаприл — 29,1 % больных (табл. 2). Средние суточные дозы ингибиторов АПФ составляли 6,25; 16,9; 17,2; 6,9; 15,5 и 17,9 мг соответственно и не изменялись на протяжении всего периода наблюдения. Обращает на себя внимание тот факт, что средние суточные дозы ИАПФ достоверно не отличаются от рекомендованных целевых доз практически у всех пациентов, включенных в исследование.

При анализе частоты достижения целевого уровня АД на протяжении 6 месяцев наблюдения установлено, что в первый месяц лечения эффективный контроль за АГ достоверно чаще регистрировался в когорте больных, получавших лечение лизиноприлом и фозиноприлом. Причем статистически достоверных различий между последними группами больных в отношении анализируемого показателя обнаружено не было (Р = 0,12). На протяжении последующих 5 месяцев наблюдения безусловными лидерами в реализации наиболее эффективного контроля за уровнем офисного АД являлись именно эти два препарата (табл. 3). В целом необходимо отметить, что если в день выписки из стационара, согласно медицинской документации, все отобранные пациенты имели контролируемые цифры офисного АД, то через 6 месяцев постоянного приема медикаментов целевой уровень офисного АД был зарегистрирован в 37, 67, 62, 57, 56 и 46 % случаев соответственно. Таким образом, наиболее адекватный контроль за величиной АД у больных с мягкой и умеренной АГ на протяжении 6 месяцев наблюдения оказывают ИАПФ лизиноприл и фозиноприл, а наименьшей способностью к адекватному контролю АГ обладают спираприл и эналаприл.

Несмотря на использование рекомендованных доз ИАПФ, для достижения целевого уровня офисного АД у ряда пациентов было принято решение о назначении второго антигипертензивного лекарственного препарата (табл. 4). Необходимость дополнительного приема тиазидного диуретика (гидрохлортиазида в дозе 12,5–25,0 мг/сут) потребовалось у 50 % больных, получавших спираприл, у 40 % пациентов, получавших фозиноприл, у 43 % пациентов, леченных лизиноприлом, у 65 % больных, получавших периндоприл, у 60 % пациентов, леченных квинаприлом и у 66 % больных, получавших эналаприл. При этом у пациентов различных групп принятие решения о дополнительном назначении тиазидового диуретика сделано в различные промежутки времени от начала рутинного применения ИАПФ. Так, раньше других диуретик назначался больным, получавшим в качестве первого антигипертензивного препарата эналаприл и спираприл, тогда как достоверной разницы в сроках назначения диуретика в остальных когортах пациентов зарегистрировано не было. Вместе с тем средние дозы гидрохлортиазида, которые необходимо было использовать для повышения эффективности ИАПФ, были достоверно выше в когорте больных, получавших эналаприл. При этом наименьшие дозы тиазидового диуретика применялись у пациентов, леченных лизиноприлом, фозиноприлом и периндоприлом.

При анализе частоты регистрации нежелательных эффектов терапии ИАПФ у больных с АГ установлено, что наиболее высокая переносимость присуща ИАПФ фозиноприлу и лизиноприлу, тогда как наибольшее количество побочных эффектов терапии отмечено в когорте больных, получавших эналаприл и спираприл (табл. 5). Вместе с тем между частотой регистрации нежелательных эффектов в когортах больных, леченных периндоприлом и квинаприлом, не обнаружено статистической разницы. В целом структура профиля безопасности ИАПФ оказалась довольно ожидаемой. Чаще всего пациенты предъявляли жалобы на кашель и головную боль, причем наименьшая частота кашля отмечена в группе периндоприла, а головной боли — в группе квинаприла. Обращает на себя внимание отсутствие случаев гипотензии в ортостазе у пациентов, получавших фозиноприл и лизиноприл. Кроме того, отеки голеней и боли в животе никогда не встречались у пациентов, леченных фозиноприлом. Отказов от лечения, непосредственно связанных с реализацией нежелательных эффектов препаратов, ни в одной из групп больных зарегистрировано не было. Таким образом, наиболее благоприятный профиль без­опасности имеют лизиноприл и фозиноприл, а наибольший риск возникновения нежелательных эффектов реализуется при применении эналаприла и спираприла.

Обсуждение

Данные, полученные в исследовании, показали, что 6 наиболее популярных ИАПФ существенным образом отличаются друг от друга по своей клинической эффективности и безопасности. Безусловными лидерами являются лизиноприл и фозиноприл. Периндоприл и квинаприл требуют более частого дополнительного назначения тиазидного диуретика для достижения целевого уровня АД. Внутренние фармакологические, фармакокинетические и фармакогенетические качества этих ИАПФ, вероятнее всего, не оказывают существенного влияния на их способность контролировать величину офисного АД. Вместе с тем эти четыре ИАПФ при всех прочих равных условиях соответствуют критерию 70% эффективности в качестве монотерапии только в первый месяц применения.

Результаты настоящего исследования еще раз продемонстрировали, что у пациентов с умеренной АГ назначение ИАПФ в монотерапии малоперспективно и требует дополнительного применения второго антигипертензивного препарата (в данном случае гидрохлортиазида), что, вероятно, необходимо рекомендовать уже в начале терапии [1, 8]. Если принять во внимание тот факт, что и у пациентов с мягкой гипертензией способность ИАПФ удерживать АД на уровне контроля (менее 140/90 мм рт.ст.) весьма вариабельна, то низкодозовая комбинация ИАПФ и диуретика также может быть вполне оправданным выходом из положения. Необходимо обратить внимание и на более высокую переносимость лизиноприла и фозиноприла, чем других ИАПФ. В некоторых исследованиях также было показано, что количество побочных реакций вследствие длительного применения лизиноприла и фозиноприла не сопровождается существенным увеличением отказов от лечения в исследуемой группе по отношению к группе плацебо [12, 17].

Следовательно, ИАПФ не являются классом веществ, в пределах которого можно без сомнений произвести терапевтическую замену одного препарата этого класса на другой [7]. Аналогичный вывод содержится и в работе C.D. Furberg, B. Pitt (2001) [10]. Авторы пришли к заключению, что терапевтическая замена одного ИАПФ другим даже в так называемых эквивалентных дозах может сопровождаться возникновением весьма серьезных нежелательных эффектов, касающихся как утраты клинической эффективности, так и снижением приемлемого уровня безопасности. С подобным утверждением согласны и эксперты с высоким уровнем репутации ведущих и авторитетных организаций, таких как ВОЗ, Американская ассоциация сердца, Американская коллегия кардиологов [13, 14, 16].

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о неравнозначности клинической эффективности шести ИАПФ, наиболее часто используемых в рутинной клинической практике. Терапевтическая замена ИАПФ в пределах класса без учета индивидуальных особенностей пациента и фармакологических качеств препарата не всегда является оправданной. Наиболее благоприятным терапевтическим профилем и приемлемым уровнем безопасности у пациентов с мягкой и умеренной АГ являются лизиноприл и фозиноприл.

Выводы

1. Среди наиболее назначаемых пролонгированных ИАПФ фозиноприл и лизиноприл в большей мере способствуют достижению эффективного контроля за величиной АД у больных с мягкой и умеренной АГ.

2. Высокий риск снижения антигипертензивного эффекта на протяжении 6 месяцев постоянного приема ИАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ требует превентивного дополнительного назначения второго антигипертензивного препарата (диуретика).

3. Наиболее благоприятный профиль безопасности у больных с АГ имеют лизиноприл и фозиноприл, а наибольший риск возникновения нежелательных эффектов реализуется при применении эналаприла и спираприла.