Газета «Новости медицины и фармации» Психиатрия и неврология (215) 2007 (тематический номер)

Ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол (ацетаминофен) относятся к обезболивающим средствам первой линии, отпускаемым без рецепта. Парацетамол зарекомендовал себя как препарат с хорошей переносимостью, но при случайных или умышленных (с суицидальной целью) передозировках оказывал выраженное гепатотоксическое действие [1–4]. Прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) обычно связан с гастротоксичностью, которая зависит от дозы и вида препарата. В исследованиях типа «случай — контроль» было обнаружено увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений даже при назначении низких доз ацетилсалициловой кислоты, обычно используемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений [5, 6]. Однако ибупрофен независимо от дозы, по-видимому, обладает наиболее низкой гастротоксичностью по сравнению со всеми остальными НПВС [7].
В некоторых исследованиях безрецептурных доз ибупрофена этот риск был сравним с риском у плацебо и был меньшим, чем у парацетамола [8, 9].

В настоящее время отсутствуют исследования, в которых бы сравнивали переносимость ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола, широко применяемых в ежедневной клинической практике у взрослых для лечения острой боли легкой и умеренной степени тяжести. Поэтому мы поставили цель сравнить переносимость этих препаратов. Наше исследование базировалось на сведениях, предоставляемых самими пациентами, — приемлемость такого подхода был подтверждена в более ранней работе [10]. На основе известных данных об относительной безопасности ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола [8, 9, 11] была сформулирована гипотеза, согласно которой в результате нашего исследования переносимость парацетамола и ибупрофена окажется одинаковой, а ибупрофен будет переноситься лучше, чем ацетилсалициловая кислота.

Пациенты и методы исследования

Исследование PAIN (исследование переносимости парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена) было выполнено как рандомизированное многоцентровое слепое параллельно-групповое. Семейные врачи, практикующие на территории Франции, включали в исследование пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, которым был показан кратковременный курс обезболивающих средств по поводу боли легкой или умеренной степени тяжести.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Работа была одобрена Комитетом по защите лиц, участвующих в биомедицинских исследованиях (Hospital Ambroise Pare, Boulogue-Billancourt, Франция). Исследование было выполнено в соответствии с надлежащей клинической практикой и Хельсинкской декларацией пересмотра 1989 г.
Критерии исключения потенциальных участников из исследования основывались главным образом на противопоказаниях к использованию препаратов, перечисленных в Краткой характеристике свойств лекарственного средства (один из документов, который предоставляет фармакологическая компания при регистрации препарата). Иногда они были связаны с методологическими или юридическими трудностями (детальное описание критериев включения и исключения можно получить от авторов по требованию).

Курс лечения пациентов составлял не менее 1 и не более 7 дней. Терапию вышеперечисленными препаратами пациентам начинали в течение 24 ч после консультации, за исключением тех случаев, когда семейный врач рекомендовал какое-нибудь другое лечение (например, при дисменорее). Больных обеспечивали дневниками, куда они записывали информацию о побочных эффектах и их выраженности, о принятых препаратах (как предусмотренных данным исследованием, так и дополнительных), также в дневнике они могли оставлять еще какие-либо комментарии, связанные с лечением. Каждый дневник содержал инструкции о том, как правильно учитывать побочные эффекты и оценивать их выраженность. В конце дневника пациенты давали подробную оценку проведенному лечению по 4-балльной шкале. По окончании лечения дневник и неиспользованный препарат высылались врачу в запечатанном конверте.
От пациентов не требовали повторно посещать их лечащего врача. Врачи звонили пациентам на следующий день после предполагаемого начала лечения, чтобы убедиться, что они начали принимать препарат, узнать о возможном наличии каких-либо ранних побочных эффектов и удостовериться, что пациенты поняли, как заполнять дневник, и будут это делать в дальнейшем. Спустя 7–9 дней после начала лечения врачи перезванивали пациентам повторно, чтобы убедиться, что дневники будут возвращены, и/или зарегистрировать побочные эффекты. Если же пациент все-таки повторно посещал врача, тот этот факт регистрировали, равно как и причины повторной консультации.
Побочные эффекты были идентифицированы и распределены по степени тяжести на основании данных из дневников пациентов, телефонных звонков и последующих визитов к лечащему врачу. Классификация и кодирование (по словарю COSTART (прим. к табл. 3)) побочных эффектов были проверены Комиссией по безопасности лекарственных средств исследования PAIN, после чего соответствующие данные становились открытыми (общедоступными). Побочные эффекты, которые были идентичны показаниям к назначению лечения, рассматривали как дефицит терапевтического эффекта. Те осложнения, которые не удавалось идентифицировать, помечали как нераспознанные. По степени тяжести побочные эффекты были распределены на серьезные, тяжелые, умеренные и легкие. К серьезным осложнениям относили те, которые приводили к госпитализации, были смертельными или опасными для жизни или приводили к формированию остаточных явлений; к тяжелым — те, которые делали невозможным выполнение ежедневных навыков; к умеренным — те, которые в некоторой степени мешали выполнению ежедневных навыков; к легким — те, которые не влияли на выполнение ежедневных навыков. При оценке степени тяжести побочных эффектов ориентировались сначала на дневники пациентов, затем — на данные врачебных консультаций и телефонных звонков. Если степень тяжести вовсе не была указана, Комиссия по безопасности лекарственных средств классифицировала ее как потерянные данные.

Первичный исход

В качестве первичного исхода исследования рассматривали общее количество пациентов, у которых развился по крайней мере один выраженный побочный эффект. Последний был определен:

— как побочный эффект серьезной, тяжелой или умеренной степени;
— как осложнение, которое привело к повторной консультации врача;
— как осложнение, которое повлекло за собой прекращение лечения;
— как побочный эффект, степень тяжести которого была неизвестна (утеряна).

Вторичные исходы и другие переменные

Во время исследования были определены вторичные исходы и ряд дополнительных переменных:

— побочные эффекты по системам тела и отдельные осложнения (взяты из словаря COSTART (прим. к табл. 3));
— распределение серьезных, тяжелых, умеренных побочных эффектов, а также других категорий побочных эффектов;
— причины преждевременного прекращения лечения;
— прогностические факторы, такие как показания и длительность лечения, количество принятых таблеток, сопутствующие заболевания и сопутствующее лечение;
— все побочные эффекты (включая легкие осложнения);
— глобальная оценка больными проведенного лечения.

Лекарственные средства

В исследовании использовали таблетки ацетилсалициловой кислоты 500 мг, ибупрофена 200 мг и парацетамола 500 мг (Creapharm, Le Haillan, Франция), которые имели одинаковый внешний вид и могли быть идентифицированы только по номеру клинической группы, к которой принадлежал пациент. Каждому больному было выдано по 42 таблетки того или иного препарата и предписывалось принимать не более 6 таблеток в день (в соответствии с правилами использования обезболивающих средств во Франции).
С помощью центральной телефонной линии пациентам случайным образом был присвоен номер клинической группы. Такой подход позволял добиться сбалансированного распределения участников исследования по терапевтическим группам.
Все лекарственные средства, используемые в исследовании, представляли собой белые круглые непомеченные таблетки приблизительно одинакового размера. Конверты, в которых пациенты возвращали неиспользованные препараты, собирались ответственными лицами в нераскрытом состоянии. Поэтому врачи оставались «слепыми» к проводимой терапии в течение всего времени исследования.

Статистический анализ

При проведении анализа тестировали две первичные гипотезы: об эквивалентности ибупрофена и парацетамола и о различиях между ибупрофеном и ацетилсалициловой кислотой. Мы не ставили задачу оценивать различия между парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой, поскольку полагали, что они хорошо описаны в литературе и многократно подтверждены в практической медицине.
По данным литературы, ожидаемая частота развития выраженных побочных эффектов при приеме парацетамола и ибупрофена составляет 9 %, при назначении ацетилсалициловой кислоты — 12 % [8, 11].

Для того чтобы установить, существуют ли различия между группами, принимавшими ацетилсалициловую кислоту и ибупрофен, использовали критерий хи-квадрат. При этом в анализ включали всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу тестируемых препаратов (рис. 1).
При оценке эквивалентности ибупрофена и парацетамола ориентировались на пациентов, твердо следовавших протоколу исследования (рис. 1). Ибупрофен считали эквивалентным парацетамолу в том случае, если частота выраженных побочных эффектов ибупрофена находилась в пределах 30 процентных точек от ожидаемой частоты выраженных побочных эффектов парацетамола, то есть если верхняя граница доверительного интервала (ДИ) различий была менее 2,7 % (30 от 9 %). Видно, что данный тест был применен как односторонний. Гипотезу о том, что ибупрофен может быть лучше парацетамола, мы не проверяли.
В расчете на множественные сравнения, а также для достижения 5% уровня значимости при выполнении обоих сравнений придерживались 3,5% уровня значимости с использованием поправки Даннетта [12]. При сравнении эквивалентности использовали одностороннюю 96,5% верхнюю доверительную границу различий.
С учетом ожидаемой частоты выраженных побочных эффектов при приеме ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола (12, 9 и 9 % соответственно) в каждой клинической группе должно быть 2583 пациента (при мощности исследования 90 %). Если предположить, что из исследования выбудут 10 % больных, общее количество участников исследования должно составить около 8610 пациентов.

Результаты

Пациенты, принявшие участие в исследовании

В исследовании принимали участие 8677 пациентов. Из них 2900 были рандомизированы получать ацетилсалициловую кислоту, 2886 — ибупрофен и 2888 — парацетамол (у 3 пациентов не оказалось кодового номера, свидетельствующего о принадлежности к той или иной группе). Из них 8633 пациента (99,5 %) приняли хотя бы одну дозу какого-либо из тестируемых препаратов, а 8233 (95 %) твердо придерживались протокола исследования (рис. 1). Основные нарушения протокола исследования сводились к распределению семейными врачами (в исследовании были задействованы 1108 семейных врачей) больных по клиническим группам без использования центральной телефонной линии (177 пациентов) и использованию больными запрещенных препаратов (215 пациентов). Нарушения протокола в выделенных клинических группах встречались с одинаковой частотой (рис. 1).

Исходные характеристики клинических групп были одинаковыми: факторы, которые могли бы влиять на переносимость препаратов, такие как возраст, показания к назначению лечения, прием сопутствующих лекарственных средств и наличие сопутствующих заболеваний, были одинаково распределены между группами (табл. 1). Наиболее частыми показаниями к назначению тестируемых препаратов были скелетно-мышечные боли и боли в спине (48,3 %), а также симптомы, связанные с ангиной, обычной простудой и гриппом (31,5 %). Между выделенными клиническими группами не было достоверных различий по средней длительности лечения и среднему количеству таблеток, принятых одним пациентом (табл. 1).

Прекращение приема препаратов

Исследование завершили 7456 пациентов, из которых 3771 принимали препараты до окончания курса лечения, а 3685 прекратили прием препаратов несколько ранее вследствие исчезновения боли (в группе ацетилсалициловой кислоты — 1235 пациентов, ибупрофена — 1246, парацетамола — 1204; различия статистически не значимы). 1177 пациентов досрочно выбыли из исследования: 541 — вследствие побочных эффектов (в группе ацетилсалициловой кислоты — 7,6 % больных, ибупрофена — 5,1 %, парацетамола — 6,1 % (табл. 2)), 576 — вследствие недостаточного терапевтического эффекта (в группе ацетилсалициловой кислоты — 7,0 % больных, ибупрофена — 6,1 %, парацетамола — 6,9 %). Кроме того, 55 пациентов выбыли по другим причинам и 5 были «потеряны» в последующем.

Серьезные побочные эффекты

Всего в исследовании было зарегистрировано 6 серьезных побочных эффектов, и ни один из них, по мнению исследователей и Комиссии по безопасности лекарственных средств, не был связан с назначением исследуемых препаратов. Среди этих побочных эффектов были пневмоторакс, перелом шейки правой плечевой кости, опухоль мозга, почечная колика, бронхит и несчастный случай в быту. Три из них наблюдались в группе больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту, и три — в группе ибупрофена. В целом между выделенными клиническими группами не было достоверных различий по частоте развития серьезных осложнений.

Первичный исход

Среди пациентов, принявших хотя бы одну дозу тестируемого препарата, выраженные побочные эффекты развились у 18,7 % в группе ацетилсалициловой кислоты, 13,7 % в группе ибупрофена и 14,5 % в группе парацетамола (табл. 2). Односторонняя 96,5% доверительная граница для различий между группами парацетамола и ибупрофена была ниже 2,7, что соответствует требованиям эквивалентности. У достоверно меньшего количества пациентов из групп применения ибупрофена и парацетамола развивались выраженные побочные эффекты по сравнению с группой, принимавшей ацетилсалициловую кислоту. Относительный риск развития выраженных побочных эффектов в группе ацетилсалициловой кислоты составил 1,36 (95% ДИ: 1,18–1,57) по сравнению с группой ибупрофена и 1,29 (95% ДИ: 1,12–1,48) по сравнению с группой парацетамола.

Среди пациентов, четко придерживавшихся протокола исследований, выраженные побочные эффекты в группе применения ацетилсалициловой кислоты наблюдались у 509 из 2753 больных (18,5 %), что достоверно больше по сравнению с 367 из 2743 больных (13,4 %) в группе ибупрофена и 378 из 2737 больных (13,8 %) в группе парацетамола. Односторонняя 96,5% доверительная граница для различий между группами ибупрофена и парацетамола была равна 1,24, что находится в пределах выделенного диапазона эквивалентности (табл. 2). Относительный риск развития выраженных побочных эффектов в группе применения ибупрофена по сравнению с группой парацетамола составил 0,99 (95% ДИ: 0,85–1,16).

В общей сложности на каждых 100 пациентов, получавших лечение ацетилсалициловой кислотой, на 5 больных больше будут иметь выраженные побочные эффекты, чем если бы они принимали ибупрофен, и на 4 больных больше, чем если бы они принимали парацетамол.

Вторичные исходы

Категории выраженных побочных эффектов

В каждой категории (табл. 2) было достоверно больше пациентов из группы приема ацетилсалициловой кислоты по сравнению с группами применения ибупрофена и парацетамола. Эквивалентность ибупрофена и парацетамола была подтверждена для всех категорий выраженных побочных эффектов, за исключением умеренных осложнений, число которых было достоверно меньше в группе применения ибупрофена по сравнению с группой парацетамола.

Побочные эффекты по системам организма и отдельно взятые осложнения

   Побочные эффекты по системам организма и отдельно взятые осложнения представлены в табл. 3. Различия между группами применения ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты, а также ибупрофена и парацетамола определяли при уровне значимости 3,5 %.
Многие пациенты сообщали о выраженных побочных эффектах (включая абдоминальную боль) в группе ацетилсалициловой кислоты (10,1 %) по сравнению с группами ибупрофена (7,0 %; p < 0,001) и парацетамола (7,8 %). Большее количество пациентов сообщало о выраженных побочных эффектах со стороны пищеварительной системы в группе приема ацетилсалициловой кислоты (7,1 %) по сравнению с группами ибупрофена (4,0 %; p < 0,001) и парацетамола (5,3 %) и в группе приема парацетамола по сравнению с группой ибупрофена (р = 0,025). Также сообщали о диспепсии (в группе применения ацетилсалициловой кислоты — 3,1 %, ибупрофена — 1,4 %, парацетамола — 2,2 %) и абдоминальной боли (в группе приема ацетилсалициловой кислоты — 6,8 %, ибупрофена — 2,8 %, парацетамола — 3,9 %). О тошноте сообщало больше пациентов в группе приема ацетилсалициловой кислоты (2,5 %) по сравнению с группами парацетамола и ибупрофена (1,5 % в каждой из групп). Достоверных различий в отношении частоты побочных эффектов по другим системам организма или другим отдельно взятым осложнениям не было.
  

В группе парацетамола наблюдалось 2 случая ректального кровотечения и 2 случая кровавой рвоты (0,14 %), в группе ацетилсалициловой кислоты — 2 случая ректального кровотечения и 1 случай пептической язвы (0,1 %). Ни одного из перечисленных осложнений не наблюдалось в группе лечения ибупрофеном (верхняя граница 95% ДИ: 0,1 %).

Все побочные эффекты

   Если учитывать побочные эффекты легкой степени тяжести, то в группе применения ацетилсалициловой кислоты побочные эффекты наблюдались у 748 больных (25,9 %), в группе парацетамола — у 615 больных (21,4 %), в группе ибупрофена — у 560 больных (19,5 %). Различия между ацетилсалициловой кислотой и ибупрофеном были значимыми (p < 0,001). Ибупрофен и парацетамол были эквивалентны друг другу (96,5% доверительная граница различий 0,04).
  

Абдоминальная боль (в группе ацетилсалициловой кислоты — 11,3 %, ибупрофена — 6,1 %, парацетамола — 7,0 %) и диспепсия (в группе ацетилсалициловой кислоты — 6,3 %, ибупрофена — 2,9 %, парацетамола — 4,1 %) достоверно чаще встречались в группе ацетилсалициловой кислоты по сравнению с группой, принимавшей ибупрофен. Диспепсия более часто наблюдалась в группе парацетамола по сравнению с группой пациентов, принимавших ибупрофен (р = 0,012), и общее количество пациентов с осложнениями со стороны пищеварительной системы также было большим (р = 0,014).

Прогностические факторы

   Частота выраженных побочных эффектов в зависимости от возраста, показаний к назначению лечения и пола была статистически выше в группе, получавшей ацетилсалициловую кислоту.

Терапевтический эффект

   При выставлении глобальной оценки 74,2 % пациентов в группе ибупрофена оценили лечебный эффект как блестящий или хороший. Это достоверно выше по сравнению с группами, получавшими парацетамол (аналогичные оценки выставили 69,2 % пациентов) и ацетилсалициловую кислоту (68,6 %) (в обоих случаях p < 0,001).

Обсуждение

   В данном слепом рандомизированном параллельно-групповом исследовании было выявлено, что переносимость ибупрофена и парацетамола, назначенных в низких дозах в течение непродолжительного времени, была одинаковой. При этом переносимость этих препаратов была лучше, чем у ацетилсалициловой кислоты. В целом наблюдаемые побочные эффекты были одинаковыми у всех трех препаратов, однако в группе больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту, они имели тенденцию быть более тяжелыми и более частыми. 

  Исследование было спланировано таким образом, чтобы оценить безопасность вышеперечисленных препаратов при их использовании в качестве обезболивающих, то есть кратковременно и в низких дозах. При проведении анализа, основанного только на данных из дневников пациентов, были получены те же самые результаты, что и при включении в анализ данных, полученных от врачей (этот фрагмент исследования в статье не представлен). Формат и результаты нашего исследования оказались сходными с таковыми в ранее выполненном несравнительном исследовании кетопрофена [10]. В нем количество нераспознанных осложнений и утерянных данных о пациентах также наблюдалось менее чем в 1 % случаев, плюс частота побочных эффектов со стороны пищеварительной системы (8,4 %) аналогична той, которую мы наблюдали в данном исследовании в группе ацетилсалициловой кислоты.
  

Пациенты в наше исследование были отобраны с учетом общих противопоказаний для назначения исследуемых препаратов (перечень противопоказаний был взят из Краткой характеристики свойств лекарственного средства). То есть пациенты с высоким риском развития осложнений были исключены из наблюдения, как того требовал протокол исследования. Соответственно, вычисленный в данном исследовании риск развития побочных эффектов со стороны пищеварительной системы при назначении ибупрофена и парацетамола, возможно, меньше, чем соответствующий риск в реальных условиях. Исходные характеристики пациентов в выделенных клинических группах, как и ожидалось, оказались очень похожими, включая показания к назначению препаратов. Для того чтобы добиться получения результатов максимального качества, использовали лекарственные средства, произведенные в коммерческих условиях, и назначали их «слепым» способом. Назначение ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток, а не в виде буферизованных или растворимых форм, по всей вероятности, не увеличивает частоту развития побочных эффектов [6].
  

Результаты, полученные при оценке первичного исхода, совпали с теми, которые ожидались еще на стадии планирования исследования, то есть наблюдалась эквивалентность в частоте развития выраженных побочных эффектов в группах ибупрофена и парацетамола, и эта частота была ниже, чем в группе ацетилсалициловой кислоты. Отличием было лишь то, что частота выраженных побочных эффектов оказалась выше, чем изначально предполагалось (13,7, 14,5 и 18,7 % по сравнению с 9, 9 и 12 % для ибупрофена, парацетамола и ацетилсалициловой кислоты соответственно).

   Снижение частоты развития побочных эффектов при приеме парацетамола и ибупрофена по сравнению с ацетилсалициловой кислотой было показано на множестве побочных эффектов разной степени выраженности. Поскольку выраженность побочных эффектов представляет собой непрерывный континуум от легкой до тяжелой степени тяжести, то отнесение к выраженным побочным эффектам только тех осложнений, которые соответствуют по крайней мере умеренной степени тяжести, может носить случайный характер. Но где бы ни была проведена граница, будут получены те же самые результаты: при кратковременном назначении ибупрофен так же хорошо (а возможно, и лучше) переносится, как и парацетамол, и оба препарата переносятся лучше, чем ацетилсалициловая кислота.

   Полученные в настоящем исследовании данные согласуются с общим паттерном переносимости ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола, полученным из клинических исследований с однократным назначением данных препаратов, из исследований с противовоспалительными дозами данных препаратов и из ретроспективных исследований желудочно-кишечных кровотечений, организованных по типу «случай — контроль». При проведении эндоскопических исследований было обнаружено, что повреждения слизистой оболочки были одинаковыми при назначении низких доз ибупрофена, парацетамола или плацебо и были ниже, чем при назначении ацетилсалициловой кислоты [14, 15].
 

В сравнительных исследованиях с однократным приемом препаратов в дозах, использованных в данном исследовании, было обнаружено, что общая частота побочных эффектов составляет 2,4 % при приеме ибупрофена, 3,2 % — при приеме парацетамола, 2,1 % — при приеме плацебо [9]. В обзоре исследований, в которых использовались противовоспалительные дозы препаратов, общая частота побочных эффектов составила 22,0 % при приеме ибупрофена, 16,2 % — при приеме плацебо, 24,9 % — при приеме парацетамола, 30,5 % — при приеме ацетилсалициловой кислоты [8]; приблизительно 60 % побочных эффектов было связано с желудочно-кишечным трактом. Приведенные частоты являются более высокими, чем в данном исследовании, но характер различий между тремя видами лечения остается таким же, равно как и соотношение между побочными эффектами со стороны пищеварительной системы и всеми остальными побочными эффектами. Частота желудочно-кишечных кровотечений при назначении ибупрофена колебалась от 0,01 [16] до 0,02 % [8], что согласуется с данными настоящего исследования.
 

В исследованиях желудочно-кишечных кровотечений по типу «случай — контроль», в которых рассматривают верхний порог спектра тяжести, обычно приводят ибупрофен в качестве наиболее безопасного НПВС. При этом отношение шансов для взаимосвязи с желудочно-кишечными кровотечениями находится между 1,0 (нет различий с лицами, не использующими НПВС, и лицами, принимающими парацетамол) и 2,6 [7].
Во всех исследованиях ацетилсалициловая кислота имела более высокое отношение шансов для взаимосвязи с желудочно-кишечными кровотечениями, даже если ее назначали в низких дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. При этом отношение шансов варьировало от 2 до 4 (при использовании лицами, не принимающими НПВС, и лицами, принимающими ибупрофен, как референсными) [7]. В данном исследовании относительный риск развития небольших желудочно-кишечных кровотечений у ацетилсалициловой кислоты по сравнению с ибупрофеном был равен 1,8 (95% ДИ: 1,4–2,2).
  

Переносимость НПВС в отношении побочных эффектов со стороны пищеварительной системы носит дозозависимый характер. Поэтому могут быть выдвинуты аргументы, что хорошая переносимость ибупрофена в нашем исследовании могла быть связана с низкой дозой этого препарата или что дозы всех исследуемых препаратов могли не быть эквипотентными (то есть не быть одинаковыми по силе).
В связи с этим стоит отметить, что в исследовании использовались дозы, одобренные для безрецептурных анальгетиков во Франции, и что не было зафиксировано каких-либо указаний на меньшую активность ибупрофена. В группе больных, принимавших ибупрофен, не наблюдалась большая частота преждевременного прекращения приема препарата из-за недостаточности терапевтического эффекта; число пациентов, прекративших лечение из-за ослабления боли, было одинаковым в трех выделенных клинических группах; глобальная оценка, данная пациентами проведенному лечению, была существенно выше в отношении ибупрофена. Во многих исследованиях показано, что обезболивающий эффект ибупрофена в этих дозах более выражен, чем таковой у парацетамола [17—20], у комбинации парацетамола и кодеина [21] и у комбинации парацетамола и декстропропоксифена [22] (причем перечисленные комбинации препаратов переносятся хуже, чем сам парацетамол в отдельности). Фактически дозы ацетилсалициловой кислоты и парацетамола, использованные в настоящем исследовании, ниже, чем те, которые разрешены к применению во многих других странах. Соответственно, в этих странах может наблюдаться еще большая частота побочных эффектов при назначении парацетамола и ацетилсалициловой кислоты.
  

Таким образом, наши данные подтверждают общий вывод [7] о том, что ибупрофен в низких дозах может быть обезболивающим средством первого выбора для кратковременной терапии боли легкой и умеренной интенсивности. Этот шаг должен предшествовать назначению ибупрофена в больших дозах или других НПВС, особенно ацетилсалициловой кислоты. Сказанное приобретает особую актуальность при рассмотрении других проблем, таких как возникновение синдрома Рейе у детей, принимающих ацетилсалициловую кислоту, и опасных последствий при намеренной или случайной передозировке парацетамола [3] и ацетилсалициловой кислоты [23] у взрослых и пожилых лиц. Имеется очень мало случаев, когда может быть использована ацетилсалициловая кислота, но не ибупрофен.
 

Парацетамол известен как препарат с хорошей переносимостью и безопасностью для пищеварительного тракта по сравнению с другими НПВС, однако существует риск его передозировки. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что отобранные нами пациенты (больные без предшествующих желудочно-кишечных кровотечений и без значительных факторов риска для развития желудочно-кишечных кровотечений) переносили парацетамол не лучше, чем ибупрофен. Существует очень мало аргументов против использования ибупрофена вместо парацетамола для кратковременной терапии острой боли. При использовании ибупрофена в обезболивающих дозах и соответствующей длительности лечения у наших больных риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы был не выше, чем при назначении парацетамола, и это при том, что острая токсичность при намеренной или случайной передозировке ибупрофена намного ниже, чем у парацетамола [24–26].

Выводы

   В данном крупномасштабном исследовании, выполненном семейными врачами, впервые провели прямое сравнение трех наиболее часто используемых обезболивающих средств, относящихся к препаратам первого выбора, — ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола, каждый из которых назначался в разрешенных безрецептурных дозах. Результаты исследования свидетельствуют об одинаковой переносимости ибупрофена и парацетамола, причем оба препарата переносились лучше, чем ацетилсалициловая кислота. Кроме того, прием ибупрофена был связан с меньшим количеством побочных эффектов со стороны пищеварительной системы по сравнению с парацетамолом.

   Полученные данные могут привести к пересмотру использования обезболивающих средств первого выбора для кратковременной терапии болевых синдромов в практике семейного врача (имеется в виду предпочтительность использования ибупрофена, поскольку ацетилсалициловая кислота плохо переносится, а парацетамол потенциально опасен при его передозировках).