Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

4 сентября в Президент-отеле «Киевский» состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы к профилактике и лечению тромбозов», при­уроченная к выходу на украинский фармацевтический рынок препарата Ксарелто®, который уже хорошо известен украинским ортопедам и травматологам. На сегодняшний день препарат Ксарелто® зарегистрирован к применению с целью профилактики венозных тромбоэмболий после обширных ортопедических вмешательств на нижних конечностях в более чем 75 странах мира и находится на стадии исследования по другим дополнительным показаниям. Разработка Ксарелто® — эффективного перорального антикоагулянта, применяемого один раз в сутки и не требующего рутинного мониторинга параметров свертывания крови, является значительным прогрессом в профилактике тромбозов.

 С приветственным словом к присутствующим обратился главный вне­штатный специалист МЗ Украины по специальности «ортопедия и травматология», главный врач Института ортопедии и травматологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор С.И. Герасименко. Он отметил, что направление профилактики тромбообразования является наиболее сложным в ортопедии и травматологии. Основная часть оперативных вмешательств в травматологии сопровождается высоким риском тромбоэмболических осложнений, которые, согласно статистическим данным, наиболее часто развиваются при тотальном эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов (ТЭТС и ТЭКС).

C докладом «Венозный тромбо­эмболизм. Современный взгляд на проблему» выступил заведующий отделением острых заболеваний сосудов Института общей и неотложной хирургии г. Харькова В.А. Прасол.

Проблема венозного тромбоэмболизма будет актуальна всегда, пока существуют оперативное родовспоможение, хирургия, а также заболевания, требующие длительного постельного режима. На сегодняшний день достаточно широк арсенал лекарственных средств, которые позволяют существенно снизить частоту развития тромбоэмболизма. Венозная тромбо­эмболия (ВТЭ) возникает довольно часто и является потенциально фатальным заболеванием. В странах Европейского союза ВТЭ является причиной смерти более чем 500 тыс. больных в год (10 % госпитализированных), причем у многих больных летального исхода можно было бы избежать, проведя адекватную профилактику тромбоза (A.T. Cohen et al., 2007). Тяжелые формы посттромбо-флебитического синдрома (ПТФС) и легочная гипертензия возникают у 10 %

пациентов с ТГВ и 5 % с нефатальной ТЭЛА (A.C. Spyropoulos, 2007). Поэтому, несмотря на имеющийся доступный арсенал антитромботических препаратов, существует несоответствие между доступностью тромбопрофилактики и ее практическим применением.

По данным Cohen et al. (1996), у 80 % пациентов отмечается бессимптомное течение ВТЭ. А в исследованиях, проведенных в США и Европе в 80–90-х годах прошлого столетия, установлено, что фатальную ТЭЛА у 83 % больных диагностируют лишь во время патологоанатомического исследования.

По данным American College Chest Physicians, риск возникновения тромбоза при ТЭТС и ТЭКС достигает 40–60 % при отсутствии тромбопрофилактики. Поэтому в настоящее время обширные ортопедические операции рассматриваются как фактор высокого риска возникновения ВТЭ.

Ожидается, что в Европе в последующие 25 лет число оперативных вмешательств по поводу эндопротезирования суставов существенно увеличится. Так, по данным American Academy of Orthopaedic Surgeons (2006), в 2016 г. число вмешательств, предусматривающих замену коленного и тазобедренного суставов, в США удвоится по сравнению с числом операций, выполненных в 2005 г. А согласно прогнозам, к 2030 г. в США операции протезирования коленного сустава будут выполнены более чем у 2 млн больных в год. Следовательно, во всем мире существует серьезная и нарастающая потребность в эффективной профилактике ВТЭ.

Важным вопросом также является необходимая длительность профилактики ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств. Согласно рекомендациям American College Chest Physicians (АССР) (2008), минимальный срок тромбопрофилактики у ортопедических пациентов составляет 10 суток (рекомендация степени 1А для TЭТС и ТЭКС). У взрослых пациентов после TЭТС продолжительность тромбопрофилактики увеличивается до 35 суток (рекомендация степени 1А), так же как и у взрослых пациентов после TЭКС (рекомендация степени 2В).

По данным метаанализа R. Collins (1988), объединившего более 70 рандомизированных исследований с участием 16 тыс. пациентов, периоперативное подкожное введение гепарина способно предотвратить развитие тромбоэмболии у 50 % пациентов, тромбоз глубоких вен — у 60–70 % пациентов.

Но на сегодняшний день в арсенале врача имеются более действенные препараты, чем гепарин. Именно применение современных антикоагулянтов в адекватной дозе с учетом факторов риска и необходимой продолжительностью позволяет существенно снизить частоту венозного тромбоэмболизма. Наиболее перспективным препаратом в настоящее время считается препарат Ксарелто® (ривароксабан).

Место Ксарелто® в профилактике и лечении тромбозов стало темой обсуждения в докладе профессора кафедры госпитальной терапии № 2 Российского государственного университета, доктора медицинских наук Г.Е. Гендлина. На современном этапе в клинической практике с целью длительной профилактики используют препараты, влияющие на синтез факторов свертывания крови в печени. В профилактике ВТЭ более целесообразно использовать препарат, имеющий пероральную форму введения в фиксированной дозе, воздействующий только на один фактор свертываемости, с широким терапевтическим окном, низким риском кровотечений и отсутствием необходимости в постоянном мониторировании. Препаратом, обеспечивающим прямое ингибирование фактора Ха, является представитель нового класса таблетированных антикоагулянтов Ксарелто® (ривароксабан), разработанный компанией «Байер».

Ривароксабан ингибирует свободный фактор Xa, фактор Xa в комплексе протромбиназы, фибринсвязанный фактор Ха (Hermans, 2006), что было продемонстрировано в исследовании Perzborn et al., 2005. Прямое селективное действие ривароксабана на все конформации фактора Xa позволяет достичь контролируемого, прогнозируемого, эффективного, безопасного результата.

Ривароксабан обладает прогнозируемой фармакокинетикой. Его отличает высокая биодоступность — 80–100 % и быстрое начало действия (Сmax) через 2–4 ч, не наблюдаются явления существенного накопления препарата после многократного превышения дозы. Поскольку нет необходимости корригировать дозу ривароксабана в зависимости от массы тела, пола и возраста пациента, препарат назначают в фиксированной дозе — по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки, начинать терапию можно уже через 6–10 ч после операции. Период полувыведения (Т½) составляет 7–11 часов. При назначении ривароксабана нет необходимости в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови, таких как МНО или протромбинового времени (Kubitza et al., 2005). Таким образом, оптимальное соотношение эффективность/безопасность позволяет рекомендовать ривароксабан в фиксированной дозе 10 мг 1 раз в сутки для профилактики ВТЭ.

Большой интерес вызвал доклад главного врача отделения ортопедической хирургии городской клинической больницы г. Франкфурт-на-Майне (Германия), доктора медицины Патрика Мюре, посвященный практическому опыту использования Ксарелто® в клиниках Германии. В связи с усовершенствованием ортопедических вмешательств возрастают требования к антикоагулянтным препаратам. Докладчик подробно остановился на характеристиках идеального антикоагулянта. Таблетированная форма применения (первая таблетка — после операции) позволяет избежать проведения ежедневных инъекций, травмирования тканей иглой, развития аллергических реакций, тромбоцитопении, а также необходимости обучать пациентов самостоятельно делать инъекции. Это обусловливает и экономические преимущества применения ривароксабана по сравнению с НМГ (L. Kwong et al.,2007). Определяют следующие основные экономические преимущества в условиях стационара:

1) на одну инъекцию НМГ медицинская сестра затрачивает в среднем 3–10 мин работы;

2) перед выпиской пациента в течение 30 мин необходимо обучить подкожно вводить НМГ;

3) поскольку НМГ назначают до операции, а ривароксабан — после, это экономит 1 инъекцию;

4) некоторых пациентов, которым назначали ривароксабан, госпитализируют в день выполнения операции, а не за сутки до операции, что экономит 1 сутки лечения в стационаре.

Основные экономические преимущества ривароксабана после выписки:

1) в некоторых странах при применении НМГ считают необходимым регулярный контроль всех параметров свертывания крови 1 раз в 1–3 сут.;

2) около 10 % пациентов необходим ежедневный визит медицинской сестры, поскольку они сами не в состоянии выполнять себе инъекции (в некоторых странах — до 20 %).

Высокая эффективность Ксарелто® подтверждена данными масштабных клинических исследований. Так, объединенный анализ результатов исследований RECORD 1, 2 и 3 продемонстрировал достоверное снижение при применении Ксарелто® частоты симптомного ВТЭ и общей смертности по сравнению с этими показателями при использовании эноксапарина; при этом отмечена сопоставимая частота серьезного кровотечения. Общий анализ результатов свидетельствует о том, что Ксарелто® обеспечивает значительно лучшие показатели клинической эффективности, чем эноксапарин.

В исследованиях RECORD также продемонстрирована низкая частота возникновения побочных реакций. Показано отсутствие существенного взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Продолжительность кровотечения незначительно увеличивается при одновременном использовании ривароксабана и напроксена или АСК. Одновременное использование блокаторов протонной помпы и ривароксабана не уменьшает его всасываемости.

При одновременном использовании АСК и Ксарелто® отсутствует кумулятивное влияние на тромбоциты.

Еще одной отличительной особенностью Ксарелто® является оптимальный период полувыведения, что позволяет быстро прекратить терапию в случае необходимости.

Далее профессор рассказал о собственном опыте применения Ксарелто®.

Препарат был зарегистрирован в Германии 5 октября 2008 г. За 11 месяцев применения у 480 пациентов было выполнено около 250 операций TЭТС, 200 операций TЭКС, 20 процедур ревизий TЭТС/ТЭКС, препарат был назначен 10 больным с переломом шейки бедренной кости. Полученные результаты были сопоставимы с данными исследований RECORD. Из преимуществ тромбопрофилактики препаратом Ксарелто® профессор отметил неосложненное течение послеоперационного периода, экономию времени медицинского персонала, а также отсутствие необходимости рутинного мониторинга, возможность применения у больных при поражении почек. Отмечалась наивысшая приверженность пациентов именно к такому методу тромбопрофилактики.

На современном этапе проблема тромбоэмболических осложнений имеет немаловажное значение и в кардиологии. В настоящее время продолжаются исследования эффективности Ксарелто® в кардиологии, общей и сосудистой хирургии, онкологии.

Перспективные направления при­менения ривароксабана в кардиологии были освещены в докладе руководителя отдела сердечной недостаточности ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», доктора медицинских наук, профессора Л.Г. Воронкова. В частности, профессор подробно остановился на проводимых и завершенных клинических исследованиях (III фазы). Показания к кратковременному применению изучались в серии исследований RECORD — были определены пре­имущества тромбопрофилактики (ТГВ и ТЭЛА) ривароксабаном у пациентов после ТЭТС и ТЭКС.

В настоящее время продолжается международное рандомизи­рованное двойное слепое плацебо-контролиру­емое исследование MAGELLAN с учас­тием около 8 тыс. пациентов. Целью исследования является сравнение эффективности ривароксабана (1 таб­летка (10 мг) 1 раз в сутки в течение 35 дней) и стандартной терапии эно­ксапарином (40 мг подкожно 1 раз в сутки в течение 10 дней) с последующей отменой эноксапарина и приемом плацебо в течение 25 дней для предотвращения ВТЭ у иммобилизованных пациентов терапевтического профиля, госпитализированных по поводу острых состояний. Первичная конечная точка оценки эффективности включает асимптомный проксимальный ТГВ, подтвержденный данными УЗИ-скрининга вен нижних конечностей, симптомный ТГВ, нефатальную ТЭЛА и смерть, ассоциированную с ВТЭ. Конечные точки оценки без­опасности — серьезные кровотечения и клинически значимое небольшое кровотечение.

Показания к длительному применению изучаются в исследованиях EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE (лечение и профилактика ТГВ и ТЭЛА), ROCKET AF (профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией) и ATLAS (вторичная профилактика острого коронарного синдрома).

EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE — два независимых исследования, интегрированных в один протокол, в которых сравнивают эффективность ривароксабана и эноксапарина/антагониста витамина К у пациентов при остром симптомном ТГВ и ТЭЛА: в EINSTEIN-DVT вошли 6200 пациентов, у которых объективно подтвержден ТГВ без ТЭЛА, в EINSTEIN-PE — пациенты, у которых объективно подтверждена ТЭЛА с/без ТГВ. Основной конечной точкой эффективности был симптомный рецидивирующий ВТЭ, который включает рецидивирующий ТГВ и фатальную или нефатальную ТЭЛА. Основная конечная точка безопасности — суммарная частота серьезного и клинически значимого небольшого кровотечения.

Исследованием, посвященным профилактике инсульта и системной тромбоэмболии сосудов большого круга кровообращения у пациентов с мерцательной аритмией, является ROCKET AF. Его цель — сравнить эффективность и безопасность применения ривароксабана 1 раз в сутки и варфарина в скорригированной дозе. Основной конечной точкой оценки безопасности является суммарный показатель, включающий серьезное и клинически значимое небольшое кровотечение.

Целью международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ATLAS является доказательство способности ривароксабана снижать риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или ишемического инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом в сочетании со стандартной терапией (АСК или АСК + тиенопиридин).

Результаты приведенных исследований ожидаются в ближайшее время.

Существующие до сих пор методы антикоагулянтной терапии имеют существенные ограничения в отношении эффективности и простоты применения. Появление Ксарелто®, по сути, ознаменовало начало новой эры антикоагулянтной терапии — эры пер­орального прямого селективного ингибитора фактора Xа. Препарат подтвердил свою эффективность в ортопедии и травматологии.

Однако имеющаяся научная база и предварительные результаты проводимых исследований позволяют с уверенностью утверждать, что в будущем препарат Ксарелто® займет достойное и по праву признанное место в профилактике у широкого круга пациентов. 

Подготовила Галина Бут