Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

В останні роки значно розширилися уявлення про патогенез ХОЗЛ, особливості його перебігу в різних групах хворих, досліджено вплив багатьох негативних факторів, а також обґрунтовано застосування лікарських препаратів. Зокрема, мова йде про N-ацетилцистеїн. Нещодавні фармакоепідеміологічні дослідження [4] довели, що окрім наявності муколітичної дії цей препарат є антиоксидантом [5, 6] і сприяє запобіганню загострень [7]. Загострення ХОЗЛ супроводжується зміною активності нейтрофілів та гранулоцитів [8] і збільшенням продукції кисневих радикалів [9]. Активні кисневі радикали є фактором, який провокує гіперпродукцію слизу, що є одним із механізмів загострення захворювання. Виходячи з механізму дії ацетилцистеїну, можна, як вказують деякі дослідники, в період загострення ХОЗЛ очікувати позитивних результатів [4].

До сьогодні проведено понад 15 контрольованих досліджень, які стосуються ролі та можливостей застосування ацетилцистеїну в терапії хворих на ХОЗЛ. Препарат призначали 2 або 3 рази на добу (400 або 600 мг), терміни лікування становили від 4 до 32 тижнів. Особливостями проведених досліджень є те, що не в усіх із них досліджували вплив факторів ризику (паління), в деяких із них фактором ризику були попередні госпіталізації, в інших — середня кількість загострень за попередній рік. Ще одним фактором ризику перебігу ХОЗЛ були зміни функції зовнішнього дихання (ФЗД), однак вихідний стан пацієнтів був різним (ОФВ1 — від 30 до 70 %), оцінка здійснювалася лише за одним показником. На жаль, усі ці дані не дають повної картини стосовно особливостей впливу ацетилцистеїну на перебіг ХОЗЛ, недостатньо характеризують кінцеву ефективність застосування препарату.

Метою проведеного дослідження було дослідити вплив ацетилцистеїну (400 мг на добу, препарат АЦЦ-200 фармацевтичної компанії Sandoz) упродовж 56 ± 3 дн. на показники функції зовнішнього дихання, газовий склад і кислотно-основний стан крові, ступінь задишки та якість життя — її складову фізичної активності. Після підписання згоди на участь у лікуванні до дослідження включено загалом 40 осіб чоловічої статі, із них із показниками ОФВ1 більше 50 % і менше 70 % — 12 (1-ша група), від 30 до 50 % від належних величин — 13 (2-га група) та 15 осіб із таким же значенням ОФВ1, які надалі не отримували N-ацетилцистеїн, а залишалися лише на засобах базисної терапії (контрольна група). Вік обстежених склав 46–74 роки, середній вік становив 54,2 ± 3,7 року, у 1-й групі 57,4 ± 4,8 року, у 2-й — 52,2 ± 1,9 року, в контрольній групі — 52,1 ± 2,2 року. Стаж паління серед хворих дорівнював, відповідно, у першій групі — 26,1 ± 2,2 пачко-років, у другій — 28,5 ± 3,7 пачко-років, у контрольній — 29,1 ± 3,8 пачко-років (Р > 0,05). Стаж захворювання становив не менше 10 років (в середньому 13,7 ± 2,9 року), групи за цим показником вірогідно не відрізнялися.

Із дослідження були виключені всі хворі із супутньою патологією серцево-судинної системи, професійними захворюваннями, хворі на туберкульоз, із неконтрольованими захворюваннями ендокринної системи, СНІДом. Базисну терапію в обстежених хворих склали бекламетазон по 100 мкг (2 вд. 2 рази на добу), комбівент (по 2 вд. 3 рази на добу) та сальбутамол по 200 мкг за потребою. Лікування проводилося у повній відповідності до наказу МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. Тривалість терапії до призначення ацетилцистеїну була стабільною і становила не менше 4 тижнів. У цей період у досліджуваних хворих не спостерігалися ознаки загострення захворювання, клінічний стан був стабільним.

Хворі підлягали обстеженню тричі: на початку дослідження (до прийому ацетилцистеїну), через 56 ± 3 дн. його прийому та через 28 ± 3 дн. після закінчення прийому. Досліджувалися наступні показники: оцінка якості життя за опитувальником cв. Георгія; оцінка ступеня задишки за опитувальником MMRC; прояви кашлю, які враховували кількісні та якісні характеристики, за чотирибальною шкалою (від 0 до 3); побічні явища та небажанні ефекти від прийому препарату; показники функції зовнішнього дихання (життєва ємність легень (VC), форсована життєва ємність легень (FVC), форсована життєва ємність легень за 1 с (FEV1), пікова об’ємна швидкість видиху (PEF), середня швидкість видиху на рівні 25–75 % форсованої життєвої швидкості видиху (MMEF25–75) (всі показники у відсотках до належних величин), прилад МasterScreen, Німеччина), в тому числі й проба з бронхолітиком (через 20 хв після інгаляції 200 мкг сальбутамолу); показники газового складу крові (рН, напруга вуглекислого газу (рСО2, мм рт.ст.), напруга кисню (рО2, мм рт.ст.), справжній бікарбонат плазми (НСО–3, мм рт.ст.), стандартний надлишок основ (SBE, мм рт.ст.), насичення гемоглобіну киснем (sO2, мм рт.ст.) оцінювались мікрометодом за допомогою аналізатора ABL5 (Radiometer); оцінювалась частота загострень захворювання у період після прийому препарату.

Результати оброблені методом варіаційної статистики за допомогою ліцензованих програм.

Вихідні показники функції зовнішнього дихання в обстежених хворих на ХОЗЛ наведені у табл. 1.

Наведені в табл. 1 дані вказують на суттєву різницю в показниках функції зовнішнього дихання. Проаналізовані показники FVC, FEV1, MEF25-75 у хворих 1-ї групи вірогідно (Р <

< 0,05) відрізняються від аналогічних у осіб контрольної та 2-ї груп. Слід зазначити, що виявлені зміни у хворих носять характер обструктивно-рестриктивних і є характерними для ХОЗЛ. Зазначені зміни показників — як об’ємів, так і швидкісних на різних рівнях трахеобронхіального дерева, є проявом різної тяжкості патологічного процесу (середньотяжкого та тяжкого) у хворих різних груп.

Приріст показників бронхіальної прохідності після інгаляції 200 мкг сальбутамолу (дослідження зворотності бронхіальної обструкції) у осіб контрольної групи та хворих обох груп не перевищував 10,0 % і становив у середньому 5,9 ± 2,3 %.

У вихідному стані показники газового складу та кислотно-основного стану крові в обстежених хворих представлені в табл. 2.

Показники газового складу крові у вихідному стані свідчать про наявність у досліджуваних хворих та осіб контрольної групи гіпоксемії (зменшення рО2 та sО2) на тлі збільшення концентрації бікарбонатів та вірогідного збільшення показника надлишку буферних основ. Ці зміни з урахуванням збільшення показника рСО2 слід трактувати як прояв компенсованого дихального ацидозу, особливо у хворих 2-ї та контрольної груп. Слід зазначити, що тривала гіпоксемія призводить до підвищення вентиляції (за рахунок частоти) і, отже, сприяє підвищенню pО2 та зменшенню pСО2, що й спостерігалось у деяких хворих 2-ї групи і призвело до суттєвого збільшення середньоквадратичної відхилення (m) у групі осіб із тяжким перебігом ХОЗЛ.

Задишка оцінювалася за шкалою MMRS — категорична шкала, яка досліджує недієздатність хворих на ХОЗЛ і дозволяє пацієнтам визначати рівень, при якому задишка впливає на рівень фізичної активності. Рівень задишки становив у першій групі пацієнтів 2,5 ± 0,1, у другій — 3,1 ± 0,2, у осіб контрольної групи — 3,0 ± 0,3.

Якісна оцінка загального стану хворих — показник якості життя — враховувала наступні прояви: ступінь впливу симптомів захворювання (1), обмеження фізичної активності та рухливості (2), а також психосоціальні наслідки впливу бронхіальної обструкції (3). У вихідному стані у хворих на ХОЗЛ показники якості життя були суттєво змінені щодо норми та вказували на обмеження якості життя хворих. При цьому максимальне погіршення показників (1–3) спостерігалось у хворих 2-ї та контрольної груп, особливо це стосувалося показника фізичної активності.

Проведене упродовж 56 ± 3 дн. лікування N-ацетилцистеїном на тлі базисної терапії дозволило досягти наступних результатів. Дослідження функції зовнішнього дихання свідчило про зміни в показниках бронхіальної прохідності в обстежених хворих усіх груп (табл. 3).

Отримані дані вказують на майже повну відсутність змін показників у хворих із середньотяжким перебігом ХОЗЛ (1-ша група) після проведеного лікування. У пацієнтів 2-ї групи спостерігалася стійка тенденція до покращання головним чином швидкісних показників бронхіальної прохідності (FEV1, FVC, PEF). Оскільки за даними спостереження й опитування під час лікування в пацієнтів як 1-ї, так і 2-ї груп не спостерігалось випадків загострення ХОЗЛ, які б потребували змін у терапії, а також застосування антибактеріальних препаратів та системних глюкокортистероїдів, такі зміни стану пацієнтів 2-ї групи можуть бути відображенням більш повної і стійкої нормалізації кашльової функції та позитивного впливу ацетилцистеїну на мукорегуляторну функцію бронхів. Підтвердженням цього може бути вірогідне зменшення проявів кашлю із 2,6 ± 0,2 до 2,0 ± 0,2 од. та виділення мокротиння протягом дня до 5,0–7,5 мл, головним чином слизового характеру. Слід, однак, зазначити, що у хворих 2-ї групи упродовж 2 тижнів від початку прийому препарату спостерігалось суттєве посилення кашлю 3,8 ± 0,4 та збільшення кількості мокротиння (15,0–20,0 мл) слизового характеру. Особлива, в цілому негативна, динаміка змін показників функції зовнішнього дихання спостерігалася в осіб контрольної групи — хворих із тяжким перебігом ХОЗЛ. Незважаючи на те що упродовж цього етапу спостереження лише у 1 особи із 15 (6,7 %) мали місце ознаки погіршення стану, що супроводжувалось збільшенням кількості прийнятого за потребою сальбутамолу (у 2,2 рази), показники як VC, так і бронхіальної прохідності мали тенденцію до погіршення.

Дослідження показників газового складу та кислотно-основного стану крові після проведеного лікування свідчить про наявність незначних змін газового складу крові у хворих 1-ї групи та лише деяку тенденцію до покращання показників, особливо pО2 та sO2, що характеризують ступінь насичення крові киснем (табл. 4).

Оцінка ступеня задишки у хворих трьох груп дозволила встановити, що у осіб 1-ї та контрольної груп він майже не змінився і становив, відповідно, 2,6 ± 0,1 та 3,1 ± 0,2, а у хворих 2-ї групи невірогідно, але знизився — 2,8 ± 0,1. Отже, позитивний вплив препарату на показники ФЗД обумовлений, ймовірно, поліпшенням прохідності бронхів за рахунок зменшення кількості мокротиння та покращання його фізико-хімічних властивостей і впливу препарату як антиоксидантного засобу. Втім, відначаючи в цілому добру переносимість N-ацетилцистеїну, відсутність побічних ефектів у всіх досліджуваних, необхідно вказати на виникнення в одного хворого 2-ї групи значної продукції слизу, що супроводжувалось посиленням задишки і спонукало припинити прийом препарату упродовж 5 діб із наступним прийомом його через добу.

Динаміка змін показників ФЗД у хворих на ХОЗЛ через 4 тижні після закінчення прийому препарату не дозволила встановити вірогідних змін у жодній із груп (таблиця 5).

Однак результати проведеного дослідження вказують на збереження позитивної динаміки змін показників ФЗД у осіб, які приймали препарат упродовж 8 тижнів. Важливим є те, що зміни показників і тенденція до їх покращання зберігається упродовж цього часу в осіб 1-ї групи (середньотяжкий перебіг ХОЗЛ). Це може бути пов’язано із тим, що N-ацетилцистеїн сприяє продукції глутатіону — важливого елементу легеневого антиоксидантного захисту, зміни якого на етапі середньотяжкого перебігу ХОЗЛ є частково оборотними та підлягають корекції. Важливими є і ступінь порушення мукоциліарного транспорту та органічні зміни слизової та основи трахеобронхіального дерева, які, обумовлюючи перебіг захворювання, є менш значними при ХОЗЛ II стадії.

За період від 2-го до 3-го дослідження із спостереження вибуло 3 особи — 2 із контрольної групи та 1 — із 1-ї.

Клінічне обстеження вказувало на наявність ознак загострення ХОЗЛ у 2 хворих (13,2 %) контрольної групи (посилення гнійності мокротиння, збільшення його кількості, посилення кашлю та задишки) упродовж періоду 3-го етапу дослідження.

У той же час у хворих, які приймали N-ацетилцистеїн, загострення не реєструвалися.

За даними опитувальників підтверджено збереження ступеня задишки на рівні 2,7 ± 0,1 у контрольній групі, 3,0 ± 0,1 та 2,8 ± 0,1 у 1-й та 2-й групах. Отже, пацієнти 1-ї групи в цілому (100 %) та 93,4 % хворих 2-ї групи, оцінюючи ефективність лікування, відзначили покращання свого самопочуття. При цьому не спостерігалося змін кількості негативних побічних явищ зі сторони шлунково-кишкового тракту у хворих трьох груп.

Вивчення показників якості життя за респіраторною анкетою клініки святого Георгія у середині (2-й етап) та наприкінці (3-й етап) дослідження дозволили зробити висновок про тенденцію до покращання фізичної активності у хворих, які приймали препарат, головним чином у пацієнтів 1-ї групи, наприкінці дослідження, на відміну від осіб контрольної групи, у яких зміни фізичної активності були негативно спрямовані.

Висновки

1. У хворих на ХОЗЛ із тяжким перебігом під впливом 8-тижневого прийому N-ацетилцистеїну спостерігається покращання показників функції зовнішнього дихання, зокрема ОФВ1.

2. Прийом N-ацетилцистеїну у дозі 400 мкг на добу приводить до стабілізації клінічного стану у пацієнтів із середньотяжким та тяжким перебігом ХОЗЛ: підвищується фізична активність, зменшується ступінь проявів задишки.

3. N-ацетилцистеїн у дозі 400 мкг на добу зменшує ймовірність розвитку загострень при тяжкому перебігу ХОЗЛ.

4. При прийомі препарату не спостерігалися ознаки небажаних явищ зі сторони шлунково-кишкового тракту, що дозволяє зробити висновок: про відсутність негативного впливу при прийомі його упродовж 8 тижнів.