Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии (АГ) остается непростой задачей. В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям [1–3], препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства. Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата.

За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления (АД) само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии [3], наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта в настоящее время нельзя считать достаточным. Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во-первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения. При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом (СД), при изолированной систолической АГ (ИСАГ) и др. Во-вторых, это способность препарата оказывать положительное влияние на состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), то есть органопротективные свойства. Эти свойства оцениваются в основном по способности лекарств влиять на такие маркеры, как масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), микроальбуминурия (МАУ), толщина комплекса интима-медиа и др. В-третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Желательно, чтобы это были «жесткие» конечные точки, такие как сердечно-сосудистая, а в идеале — общая смертность. В-четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. Сегодня особенно важно, чтобы антигипертензивный препарат не способствовал развитию СД de novo, то есть не обладал так называемым продиабетогенным действием, был метаболически нейтрален, не способствовал прогрессированию атеросклероза, не ухудшал сексуальную функцию. И наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.

Из имеющихся 5 основных классов антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) являются наиболее новыми. Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты.

Фармакодинамические эффекты БРА связаны с их способностью блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АТ1). Именно путем активации этих рецепторов, по современным представлениям, реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис. 1).

Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ-зависимых путей образования ангиотензина II существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреинподобных ферментов. Поэтому ингибирование АПФ не может полностью блокировать образование ангиотензина II, особенно в тканях, где альтернативные пути его образования наиболее активны. Это имеет большое значение, так как именно активности тканевых РААС отводится ведущая роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ. С другой стороны, уменьшение образования ангиотензина II под действием иАПФ приводит к снижению стимуляции АТ2-рецепторов, вероятно, оказывающих определенное контррегуляторное влияние в отношении эффектов АТ1-рецепторов (рис. 1). Напротив, прямая блокада АТ1-рецепторов с помощью БРА обеспечивает стимуляцию АТ2-рецепторов неизменной концентрацией ангиотензина II и, кроме того, не воздействует на процессы деградации брадикинина. В результате резко снижается частота развития кашля — основного побочного действия иАПФ.

Первым синтетическим БРА, созданным еще в 1971 году (кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ), был пептид саралазин [4]. Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов XX века и стали прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1-го типа [5]. В клиническую практику БРА были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы — лозартан. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в табл. 1.

В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ [2, 3]. Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов-мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний, что нашло свое отражение в национальных рекомендациях по лечению АГ.

Дополнительные показания к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов:

— ХСН;
— перенесенный ИМ;
— диабетическая нефропатия;
— протеинурия/МАУ;
— ГЛЖ;
— мерцательная аритмия;
— СД;
— МС;
— кашель при приеме иАПФ.

Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо. Долгое время это служило основанием считать БРА своеобразной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов.

В 2008 г. был опубликован крупный метаанализ [6], в котором сравнивалась эффективность БРА и иАПФ при АГ. Были проанализированы результаты 61 исследования с прямым сравнением БРА и иАПФ, в том числе 47 РКИ. В результате была показана практически одинаковая способность БРА и иАПФ снижать АД у больных АГ. В 37 РКИ различий в антигипертензивной эффективности БРА и иАПФ выявлено не было, в 8 РКИ была отмечена более высокая эффективность БРА, а в 2 исследованиях — иАПФ. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению. По частоте таких побочных эффектов, как головная боль и головокружение, БРА и иАПФ существенно не различались, но кашель при применении БРА отмечался в 3 раза реже, причем в когортных исследованиях его суммарная частота не превышала 0,6 %. В этом метаанализе не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА по влиянию на основные конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), а также на качество жизни, уровни липидов, ГЛЖ и др.

В другом недавнем метаанализе 46 РКИ, включавших 13 451 пациента с АГ, была оценена антигипертензивная эффективность 9 различных БРА [7]. Было показано, что все БРА обладают сходной способностью снижать АД, не уступающей таковой иАПФ. При этом от 60 до 70 % максимального антигипертензивного эффекта достигалось при использовании 1/8–1/4 от максимально рекомендованной дозы БРА, а применение 1/2 от максимальной дозы обеспечивало 80 % эффекта.

Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивают 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Антигипертензивная эффективность валсартана подтверждена в ряде РКИ, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут не уступал по эффективности 20 мг эналаприла [8, 9]. При этом частота наступления кашля на фоне валсартана была ниже, чем на фоне эналаприла, практически в 6 раз.

Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val-MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С-реактивного белка у 1668 больных АГ 2-й ст. [10]. Применение валсартана в дозе 160–320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Интересно, что антигипертензивный эффект валсартана проявляется начиная с очень низких дозировок (20–40 мг/сут) и возрастает по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80–320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма [11]. Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациентов с АГ 1-й ст., где было показано нарастание как антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут [12]. Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.

Интересные данные получены в небольшом испытании валсартана с использованием амбулаторного суточного мониторирования АД. У 90 больных АГ 1–2-й ст. было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД как при утреннем, так и при вечернем однократном приеме 160 мг препарата [13]. Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии. В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ.

При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой [14]. Эффективность валсартана при ИСАГ изучалась в исследовании Val-Syst в сравнении с амлодипином [15]. Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже [16]. Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.

Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Так, метаанализ [17], включавший 3767 пациентов из 146 групп лечения и 346 пациентов из 17 групп плацебо, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД, показал, что БРА обеспечивают наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (–13 %), превосходя антагонисты кальция (–11 %), иАПФ (–10 %), диуретики (–8 %) и β-адреноблокаторы (–6 %).

Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях [18,19]. В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс ММЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16 %, а в группе амлодипина — лишь на 1,2 %, причем недостоверно [20].

Важные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий [21, 22]. О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная в исследованиях VALUE [23] и Val-HeFT [24] способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН.

К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном метаанализе оценивали влияние БРА по сравнению с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек [25]. Были проанализированы данные 49 исследований (всего 6181 пациент), включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес. и 38 сравнений с длительностью наблюдения от 5 до 12 мес. Результаты метаанализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию на протяжении как 1–4, так и 5–12 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности.

Нефропротективные свойства валсартана у больных с АГ на фоне СД 2-го типа изучались в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании MARVAL [26]. В результате при одинаковом снижении АД в обеих группах уровень экскреции альбумина (УЭА) в группе валсартана снизился на 44 %, а в группе амлодипина — лишь на 8 %, разница между группами была достоверной. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9 %) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5 %). При этом снижение УЭА в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения и на низких дозах (80 мг/сут). Напротив, в группе амлодипина в первые 8 недель УЭА увеличивался, а снижение его началось лишь после увеличения дозы препарата вдвое (до 10 мг/сут), то есть на фоне усиления антигипертензивного эффекта. Кроме того, валсартан оказал влияние на УЭА не только у больных АГ, но и у пациентов с исходно нормальным АД. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.

Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2-го типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART [27]. Было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин (ОАК) в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32 %, а в группе лечения амлодипином увеличилось на 18 %. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно большей в группе валсартана по сравнению с амлодипином.

И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. В группе приема амлодипина уменьшение ОАК выявлено лишь у больных, достигших целевых значений АД. При недостижении целевого АД в группе амлодипина ОАК увеличивалось на 40 %. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД.

Интересные данные о влиянии различных дозировок валсартана на уровень протеинурии у пациентов с АГ и СД 2-го типа получены в исследовании DROP [28]. Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из следующих дозировок: 160, 320 или 640 мг в сут. В результате было отмечено достоверное уменьшение УЭА при применении препарата в дозе 160 мг на 36 %, а в дозах 320 и 640 мг — на 44 и 48 % соответственно. Доля пациентов, достигших нормальных значений УЭА (< 20 мкг/мин), составила 12,4 % в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2 % — при дозе 320 мг и 24,3 % — при дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД при дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а при дозе 640 мг — 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (< 130 и 80 мм рт.ст.), для доз 160, 320 и 640 мг составила 30, 32 и 47 % соответственно. Таким образом, в исследовании DROP была не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2-го типа, но и показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе — 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение ввиду трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2-го типа.

Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследовании Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей [29]. В это РКИ включили 3081 больного АГ, и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы, они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40–160 мг/сут) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения были отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39 %. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40 %, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65 %, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47 % и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81 %.

Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов. Этот эффект был продемонстрирован в отдельных РКИ, в частности, для валсартана в исследовании VALUE [30] и в рамках клинической практики [31]. Крупный метаанализ [32] 22 РКИ, включавших 143 153 пациентов с АГ, не имевших на момент включения в исследование СД, показал, что БРА снижают риск СД de novo почти в 2 раза, превосходя в этом все другие классы антигипертензивных препаратов, включая иАПФ. Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2-го типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.

БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ [33]. Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома [34].

Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана [35–37]. Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА [38].

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Великолепный профиль переносимости и безопасности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также высокие показатели приверженности к лечению БРА позволяют рекомендовать более широкое использование препаратов этой группы, в частности валсартана, в лечении артериальной гипертензии.