Международный эндокринологический журнал 5(23) 2009

Неалкогольное жировое повреждение печени (жировая дистрофия печени, жировой гепатоз) в индустриально развитых странах подразумевает ряд заболеваний печени, не включающих гепатиты алкогольной или вирусной этиологии. Неалкогольное жировое повреждение печени ассоциировано с метаболическими нарушениями разной степени выраженности, такими как центральное ожирение, дислипидемия, гипертензия и гипергликемия. Основными причинами указанных изменений принято считать малоподвижный образ жизни и соответствующую так называемую вестернизированную диету с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и насыщенных или гидрогенизированных жиров. При этом степень поражения печени может варьировать от простого отложения жира без фиброзных или некротических воспалительных изменений до развития неалкогольного стеатогепатоза (НАСГ) с различной степенью выраженности фиброза, некроза и воспаления, что в дальнейшем прогрессирует в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному [1].

Инсулинорезистентность (ИР) мышечной и жировой ткани сопровождается гиперинсулинемией и увеличением концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови, что приводит к повышению образования триглицеридов (ТГ) в печени. Если скорость образования ТГ печенью превышает скорость их включения в ЛПОНП с образованием комплекса ЛПОНП — ТГ, развивается жировой гепатоз. В настоящее время существует достаточное количество доказательств того, что у лиц с НАСГ присутствует ИР/гиперинсулинемия и увеличение количества жировой ткани в печени у них отмечается достаточно часто, несмотря на то, что они не болели вирусным гепатитом и не страдают алкоголизмом [2]. Принято считать, что ведущая роль в развитии НАСГ принадлежит взаимосвязи ожирения и ИР. Это подтверждают и результаты исследования [3], в котором участвовали лица с нормальной или умеренно повышенной массой тела. Было показано, что содержание жировой ткани в печени, установленное с помощью протонной спектроскопии, не зависело от индекса массы тела, количества висцерального или подкожного жира, определяемого методом МРТ, но существенно коррелировало (p > 0,001) с концентрацией инсулина натощак (r = 0,64) и уровнем ТГ (r = 0,60) в сыворотке крови. Таким образом, ожирение способствует формированию ИР, но именно гиперинсулинемия ответственна за увеличение содержания жировой ткани в печени.

Патофизиология НАСГ заключается во внутрипеченочном накоплении жира в форме ТГ, в котором ИР, как было указано выше, играет важную роль, облегчая транспорт свободных жирных кислот в печень из висцеральных жировых запасов или в результате периферического липолиза [4]. Исследования показали, что ожирение, сахарный диабет (СД) 2­го типа, дислипидемия, гипертензия, в основе которых лежит единый метаболический дефект — ИР, ассоциированы с НАСГ [5–7]. Поскольку все вышеперечисленные состояния являются составными частями метаболического синдрома — хронического воспалительного процесса, объединяющего ИР, ожирение, диабет и сосудистые заболевания, то НАСГ можно рассматривать как печеночное проявление метаболического синдрома [8]. Однако механизмы прогрессирования заболевания с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, а также причины, из­за которых это происходит, до конца не известны.

Другими причинами развития вторичного НАСГ является длительное применение некоторых лекарственных препаратов: амиодарона [9], антивирусных препаратов (аналоги нуклеозидов) [10], аспирина/нестероидных противовоспалительных препаратов [11], кортикостероидов (усугубляют инсулинорезистентность), метотрексата [12], нифедипина, перексилина [13], тамоксифена [14], тетрациклина, вальпроевой кислоты [15].

В процессе формирования НАСГ жалобы и клинические симптомы обычно отсутствуют. Иногда могут отмечаться усталость, ощущение тяжести или болезненности в правом подреберье, снижение массы тела.

Точный диагноз жирового гепатоза устанавливается с помощью биопсии печени, которая также информативна для уточнения степени воспалительного процесса и фиброза. Ультразвуковое исследование может выявить стеатогепатоз, а также наличие конкрементов в желчном пузыре (холелитиаз) [16]. Биохимическим маркером НАСГ принято считать повышенный уровень АЛТ при соотношении АЛТ > АСТ [17]. Рекомендуют проводить и другие тесты: СОЭ, концентрация глюкозы и альбумина в крови, функция почек и др. Поскольку печень играет важную роль в гемостазе, исследуют некоторые показатели системы коагуляции, в частности INR (international normalized ratio). Проводят также исследования для исключения вирусной этиологии: вирусов гепатитов А, В, С, Эпштейна — Барр, цитомегаловируса, герпеса, краснухи и аутоиммунного гепатита. Необходимо исключить и гипотиреоз (определить уровень ТТГ), так как при этом заболевании также встречается жировой гепатоз печени [18]. Кроме того, при отсутствии восстановления показателей до нормальных значений у пациентов с повышенной массой тела на фоне лечебных мероприятий, таких как снижение массы тела с помощью диеты и физической активности, необходимо искать другую причину жирового гепатоза, не связанную с метаболическим синдромом. Например, поражение печени, связанное с приемом некоторых лекарственных препаратов (см. выше), поражением других органов и систем, у молодых лиц с нормальной или даже низкой массой тела (сотрудники модельного бизнеса), врожденными дефектами, наличием фиброза или цирроза [19].

В терапии НАСГ на сегодняшний день нет единого золотого стандарта. Были проанализированы различные методы лечения, в результате чего установлено, что, несмотря на снижение активности АЛТ под влиянием некоторых видов терапии, не происходит обратного развития гистологических изменений в печени и улучшения клинического исхода заболевания. Общие рекомендации включают здоровое питание и физическую активность, направленные на снижение массы тела и уменьшение потребления алкоголя [16]. Потеря массы тела, способствует нормализации активности ферментов печени, снижению концентрации инсулина и улучшению качества жизни. Однако потеря массы тела должна быть постепенной — не более 1,6 кг в неделю. Быстрое похудение может привести к ухудшению функции печени.

В диету необходимо включать большое количество овощей и фруктов, ненасыщенных жиров, содержащихся в рыбе, оливковом масле, орехах, хлеб из цельного зерна и коричневый (нешлифованный) рис. Потребление животных жиров и жирных сортов мяса следует свести к минимуму.

Физическая нагрузка должна быть умеренной — в течение 30–60 минут не менее 5 дней в неделю, что включает утреннюю зарядку 10–20 минут ежедневно, быструю ходьбу до 30 минут или не менее 5 км в день ежедневно, плавание до 1 часа 3 раза в неделю, езду на велосипеде, катание на лыжах, коньках [20]. При этом следует избегать чрезмерной физической активности, употребления большого количества алкоголя (свыше 20 алкогольных единиц в неделю для мужчин и 14 для женщин), бесконтрольного приема лекарственных препаратов.

Медикаментозная терапия жирового гепатоза направлена в первую очередь на снижение инсулинорезистентности. К таким препаратам относят следующие: метформин, активаторы PPARγ (розиглитазон, пиоглитазон) и α­липоевую кислоту (α­ЛК). Было показано, что под влиянием этих препаратов происходит улучшение уровней АЛТ и АСТ и гистологической картины печени. Однако после прекращения приема препаратов активность ферментов возвращается к таковой до лечения.

Активаторы PPARγ (тиазолидиндионы) эффективно снижают инсулинорезистентность, однако обнаруженные в последнее время негативные эффекты этих препаратов существенно ограничивают возможности их клинического применения. Так, было показано, что они задерживают воду в организме и способствуют возникновению отеков [22], усиливают липогенез, что ведет к повышению массы тела [23]. Последнее обстоятельство противоречит основному принципу лечения метаболического синдрома — борьбы с ожирением. Кроме того, на фоне применения этих препаратов отмечается учащение переломов дистальных костей конечностей [24]. Действие розиглитазона связывают с повышением риска инфаркта миокарда и смертности от сердечно­сосудистых заболеваний [25]. Установлена также связь между увеличением случаев различных видов рака и применением тиазолидиндионов [26].

Наиболее многообещающим препаратом для лечения жировой дистрофии печени на начальной и умеренной стадиях на сегодняшний день является метформин [31]. Основное его действие заключается в супрессии базальной продукции глюкозы печенью, а следовательно, в снижении содержания глюкозы натощак (при жировом гепатозе могут быть повышены уровень глюкозы натощак и диастолическое артериальное давление [2]). Одновременно происходит уменьшение концентрации инсулина благодаря улучшению чувствительности к нему (за счет уменьшения гликемии натощак), триглицеридов и СЖК. При длительном применении метформин способствует снижению массы тела. Механизм указанных эффектов лежит в стимуляции ПК­А, что приводит к снижению активности ацетил­СоА карбоксилазы и малонил­СоА, возрастанию окисления жирных кислот и подавлению липогенеза, в том числе в печени. При этом препарат имеет вполне приемлемый профиль побочных эффектов [21], хотя и не рекомендуется сочетать его с интенсивными физическими нагрузками и алкоголем. Терапия метформином, как правило, длительная, поэтому для пациентов, принимающих одновременно ряд препаратов, не последнюю роль играет финансовая сторона лечения и его эффективность. Препарат Метфогамма^® производства Германии полностью отвечает требованиям «цена — качество», так как единственный в Украине выпускается в упаковке по 120 таблеток. Метфогамма^® доступна пациентам в трех различных дозировках — 500, 850 и 1000 мг.

Альфа­липоевая кислота, так же как и метформин, не стимулирует продукцию инсулина, но повышает инсулин­опосредованное потребление глюкозы тканями, причем при внутривенном введении — на 30–50 %, а при пероральном приеме — примерно на 20 % [27]. Хотя механизм действия α­ЛК до конца не изучен, известно, что, являясь мощным антиоксидантом, она блокирует активацию сериновых киназ, потенциально опосредующих ИР [28]. Эти киназы являются одним из главных регуляторов транскрипции ядерного фактора κB (NF­κB), ассоциированного с рядом хронических заболеваний, таких как СД и атеросклероз. α­ЛК как агент, препятствующий постоянной активации NF­κB, является многообещающим средством в лечении инсулинорезистентности и жирового гепатоза [30]. Среди препаратов α­ЛК особое внимание заслуживает уникальная форма — Тиогамма^® Турбо производства немецкой фармацевтической компании «Верваг Фарма». Тиогамма^® Турбо выпускается во флаконах по 50 мл, содержащих эффективную дозу α­ЛК — 600 мг. Особенностью данной лекарственной формы является ее малый объем, в связи с чем препарат может широко использоваться у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующие сердечно­сосудистые заболевания, страдающих заболеваниями почек, принимающих параллельно другие инфузионные препараты. Так как ­Тиогамма^® Турбо содержит в своей основе меглюминовую соль, при лечении этим препаратом значительно реже встречаются аллергические реакции по сравнению с другими препаратами α­ЛК.

Помимо перечисленных препаратов были попытки предложить и другие лекарственные средства, такие как пробукол, бетаин, урсодезоксихолевая кислота, лозартан, пентоксифиллин, орлистат. Однако медикаментозная терапия НАСГ на данный момент все еще находится на этапе разработок и эффективность ее не доказана. Окончательные результаты некоторых проводимых длительных исследований ожидаются в ближайшем будущем [30–32].

Недавно проведенный метаанализ, представленный на ежегодном митинге Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), показал, что хирургия, направленная на снижение массы тела, приводит к уменьшению проявлений и даже полному исчезновению жирового гепатоза примерно у 80 % пациентов [33].

В исследовании с использованием базы данных NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) было показано, что умеренное употребление алкоголя (1 бокал вина в день) снижает риск НАСГ наполовину [34].

Таким образом, метаболический синдром, ожирение и инсулинорезистентность рассматриваются как главные факторы риска жирового перерождения печени. Поэтому терапевтические подходы в первую очередь должны быть направлены на снижение инсулинорезистентности и липогенеза, в том числе в печени. Такими подходами являются модификация образа жизни, что подразумевает здоровое питание с ограничением животных и гидрогенизированных жиров (маргарины), алкоголя в большом количестве, увеличением в рационе продуктов с низким гликемическим индексом (овощи и фрукты), расширение физической активности, а также применение препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, — альфа­липоевой кислоты и/или метформина.