Международный эндокринологический журнал 5(23) 2009

Введение

Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) растет в РФ, как и во всех странах мира [1, 2]. В последние два десятилетия ежегодный темп прироста заболеваемости РЩЖ оценивался в 3–12 %. Учитывая прогноз дальнейшего ее увеличения, молодой и трудоспособный возраст большинства пациентов, становится все более актуальным совершенствование методов и подходов к диагностике, лечению и реабилитации данной категории больных [3, 4]. РЩЖ является сборной нозологической группой не только в связи с разнообразием гистологических типов карцином, но и с точки зрения этиопатогенеза и клинического прогноза заболевания. Фактором индукции папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ) является радиационное облучение щитовидной железы, которому подверглось огромное число детей и подростков вследствие аварии на ЧАЭС [5, 6]. Свидетельством тому служит драматический рост заболеваемости ПРЩЖ среди молодого населения загрязненных территорий в постчернобыльский период [7]. К настоящему времени все эти случаи РЩЖ пересмотрены международной коллегией патологов, и их анализ необходимо проводить с учетом результатов пересмотра. После аварии на ЧАЭС прошло 23 года, но без ответа остается вопрос, отличается ли клиническое течение радиационно­индуцированного (чернобыльской аварией) РЩЖ от спонтанного. Не менее актуальным является сравнительный анализ клинического течения семейных и спонтанных случаев опухоли. РЩЖ представлен большим многообразием гистологических типов и гистопатологических вариантов опухоли, клиническое течение которых и прогноз выживаемости неоднороден. Поиск и изучение факторов прогноза, влияющих на опухолевую распространенность и безрецидивную выживаемость больных РЩЖ, открывают возможности оптимизации лечебной тактики. Таким образом, изучение этиопатогенетических и прогностических факторов с позиции накопленных научных знаний, практического опыта и современного уровня научно­технических достижений открывает новые пути к улучшению диагностики, лечения и реабилитации больных РЩЖ. Хирургическое лечение выполняется всем больным РЩЖ, что предопределяет актуальность поиска способов снижения риска осложнений и повышения качества жизни пациентов.

Цель исследования — улучшить диагностику, лечение и реабилитацию больных РЩЖ путем разработки и внедрения этиопатогенетических и прогностических подходов, основанных на современных радиологических, фундаментальных, клинических и научно­технических достижениях.

Материалы и методы

Клинический материал представлен 1753 больными РЩЖ, получавшими лечение и наблюдавшимися в клинике МРНЦ РАМН в период с 1984 по 2007 год. Возраст пациентов на момент установления диагноза варьировал от 5 лет до 81 года. Средний возраст больных общей клинической группы составил 37,4 ± 15,6 года. Папиллярный гистологический тип РЩЖ диагностирован в 1513 (86,3 %) наблюдениях, в 99 (5,7 %) случаях — фолликулярный РЩЖ (ФРЩЖ), в 127 (7,2 %) случаях установлен диагноз медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Низкодифференцированный РЩЖ (НРЩЖ) и анапластический РЩЖ (АРЩЖ) выявлены у 9 и 5 пациентов соответственно, что суммарно составило 0,8 % всех случаев заболевания.

С этиопатогенетических позиций общая клиническая группа больных РЩЖ в 85,6 % (1501) случаев была представлена спонтанными случаями опухоли, в 9,8 % наблюдений — радиационно­индуцированным РЩЖ, и в 4,6 % случаев — семейной или наследственной формой заболевания. Для ретроспективного сравнительного когортного анализа радиационно­индуцированного и спонтанного ПРЩЖ выделены две клинические группы: исследуемая РИ­группа (предположительно заболевание индуцировано внутренним облучением ЩЖ в дозе более 50 мГр) и контрольная СП­группа (предположительно спонтанный ПРЩЖ у лиц, проживающих на «чистых» территориях). В изучаемую РИ­группу (предположительно радиационно­индуцированного ПРЩЖ) вошли 172 больных ПРЩЖ, возраст которых на момент чернобыльской аварии был менее 18 лет, проживающих на загрязненных территориях с удельной плотностью загрязнения по 131I более 5 Ки/км² (более 185 кБк/м²), реконструированная доза накопленного облучения ЩЖ которых превышала 50 мГр. Контрольную СП­группу составили 340 больных ПРЩЖ, проживающих на «чистых» территориях.

Всем больным при поступлении в клинику МРНЦ РАМН проводили физикальный осмотр с пальпацией ЩЖ и зон регионарного оттока. Специализированное обследование, помимо общеклинических исследований (анализы крови, мочи, ЭКГ и пр.), включало следующие методы лучевой и нелучевой диагностики: 1) УЗИ шеи; 2) цитологическое исследование, дополнительно к которому производился смыв из пункционной иглы после биопсии лимфатического узла с целью определения уровня тироспецифического опухолевого маркера (тиреоглобулина (ТГ) — при дифференцированном раке щитовидной железы (ДРЩЖ), кальцитонина (КТ) — при МРЩЖ); 3) анализ крови для определения  уровня ТТГ, СвТ4, ТГ, АТкТГ, КТ (при подозрении на МРЩЖ); 4) двухфазная сцинтиграфия с ^99mTc­пертехнетатом (или ¹³¹I) и ^99mTc­MIBI (технетрил) с последующим сопоставлением результатов сканирования (по показаниям); 5) анализ уровня экскреции йода с мочой (в период с 1995 по 2001 г.) при отсутствии признаков тиреоидита и/или приема пациентом йодсодержащих препаратов или тиреоидных гормонов; 6) рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография легких (последняя по показаниям). Для молекулярно­биологических исследований на наличие мутаций и эпигенетических аномалий в опухолевых клетках использовали образцы опухолевой и нормальной ткани ЩЖ. Верификация мутаций проводилась путем прямого секвенирования соответствующих ОТ­ПЦР продуктов. При выборе тактики лечения во всех операбельных случаях на первом этапе планировалось хирургическое вмешательство. Радиойодтерапию проводили при наличии клинических показаний: отдаленные и/или регионарные метастазы, прорастание опухолью капсулы ЩЖ. Показанием к проведению дистанционной лучевой терапии являлось прорастание опухолью органов шеи (трахеи, пищевода) и/или нерадикальность хирургического удаления опухолевых очагов. С целью профилактики хирургического повреждения двигательных нервов применялся метод интраоперационной электромиографии (ИЭМГ) с помощью монитора «Нейросайн­400». Во время контрольных обследований основное внимание уделялось исключению рецидива опухоли. В соответствии с международными рекомендациями выделялось три типа рецидива: 1) локальный рецидив констатировался при обнаружении опухолевого(ых) очага(ов) в проекции ложа ЩЖ; 2) регионарным рецидивом считалось обнаружение метастатического(их) лимфатического(их) узла(ов) в проекции уровней лимфатического оттока шеи (уровни I–VI) и/или верхнего средостения (уровень VII); 3) отдаленный рецидив — обнаружение дистанционных метастазов (в легких, костях и других органах). Рецидивом считалось появление очага(ов) опухолевого роста спустя 180 дней (6 месяцев) после первой операции. Если опухолевые очаги обнаруживались в пределах 6 месяцев после первичной операции, они расценивались как не диагностированные ранее при выборе тактики лечения.

Описательная статистика проводилась с использованием программы GraphPad (версия 3). Одномерный статистический анализ выполнялся с помощью таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного теста Фишера (Fisher’s exact test), с вычислением отношения шансов (OR, англ. Odds ratio). Все статистические расчеты проводились с оценкой границ 95%­ных доверительных интервалов (ДИ). Оценка показателей выживаемости проводилась методом Каплана — Мейера, сравнительный анализ — с помощью лог­ранк теста (Мантел — Кокса). Многомерный анализ влияния факторов на переменную результата производился методом логистического регрессионного анализа. Многофакторный анализ выживаемости производился с помощью регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Различие признавалось достоверным при условии P < 0,05 и невключения значения 1,0 в диапазон 95% доверительных интервалов соотношения рисков (HR, англ. Hazard ratio). Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Результаты исследования и их обсуждение

С целью улучшения диагностики регионарных метастазов РЩЖ дополнительно к цитологическому исследованию (ЦИ) выполнялся анализ содержания опухолевых маркеров (тиреоглобулин — при ДРЩЖ и кальцитонин — при МРЩЖ) в смыве из пункционной иглы после биопсии лимфатического узла. Всего было проанализировано 416 образцов на содержание ТГ в тонкоигольных пунктатах лимфатических узлов у больных ДРЩЖ и еще 204 образца на содержание КТ, полученных у больных МРЩЖ. Установлено, что при сопоставимой специфичности метода ЦИ и метода анализа опухолевого маркера в смыве пункционной иглы (85,8 против 88,6 %) чувствительность последнего оказалась существенно выше (77,2 против 96,6 % соответственно). При совместном использовании ЦИ и смыва из пункционной иглы на ТГ совокупная чувствительность и специфичность диагностики метастазов ДРЩЖ составила 97,7 % [95% ДИ 93,3–99,5] и 97,1 % [95% ДИ 93,1–98,8] соответственно.

При МРЩЖ сочетанное использование ЦИ и метода смыва из пункционной иглы на уровень содержания КТ совокупная чувствительность и специфичность предоперационной диагностики метастазов МРЩЖ составила 99,8 % [95% ДИ 97,6–100] и 98,2 % [95% ДИ 94,9–99,6] соответственно. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 99,7 % [95% ДИ 97,8–100], что предельно минимизирует вероятность необнаружения метастаза МРЩЖ в лимфатический узел при его наличии.

В качестве метода уточняющей диагностики распространенности РЩЖ изучалась информативность метода двухфазной сцинтиграфии ^99mTc­MIBI. Проанализирован 141 результат исследования. Чувствительность метода составила 93,5 % [95%ДИ 78,6–99,2], а специфичность — 75 % [95% ДИ 61,6–85,6]. Прогностическая ценность положительного результата составила 67,4 % [95% ДИ 51,4–80,9], отрицательного результата — 95,4 % [95% ДИ 84,5–99,4].

Показанием к использованию метода является наличие пальпаторно увеличенных лимфатических узлов и подозрение на метастатическое поражение лимфатических узлов передневерхнего средостения (VII уровня).

Таким образом, радиоиммунологический анализ уровня тироспецифического опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы и радиоизотопное исследование с ^99mTc­MIBI могут быть рекомендованы как дополнительные методы лучевой диагностики при обследовании больных РЩЖ с подозрением на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. На основе полученных результатов усовершенствован алгоритм диагностики больных РЩЖ (рис. 1).

Радиационно­индуцированный и спонтанный РЩЖ

При сравнительном анализе экскреции йода с мочой медиана йодурии у больных, проживающих на незагрязненных радионуклидами территориях РФ, оказалась даже ниже (60,2 мкг/л), чем среди пациентов, проживающих на загрязненных территориях (72,1 мкг/л). Хотя это различие не было достоверным (P = 0,211), полученные результаты в целом свидетельствуют о легком йододефицитном состоянии среди населения РФ.

Проведен сравнительный когортный анализ клинического течения спонтанного (СП­группа) и радиационно­индуцированного (РИ­группа) папиллярного РЩЖ в сопоставимых половозрастных группах. Возраст больных на момент установления диагноза в обеих группах был ограничен 38 годами, соотношение по полу М : Ж было аналогичным. Сравнительный анализ демографических и клинических характеристик выявил более молодой возраст больных РИ­группы по сравнению с больными СП­группы (21,7 и 26,5 года; P < 0,001), а также меньший размер опухоли ЩЖ (1,2 и 1,5 см; P = 0,003) соответственно. Причиной первого различия является собственно канцерогенное облучение ЩЖ в детском возрасте. Наиболее вероятной причиной второго различия является регулярный УЗ­скрининг патологии ЩЖ среди облученного в детском и подростковом возрасте населения загрязненных радионуклидами территорий. Однако, несмотря на более раннее выявление первичной опухоли ЩЖ, частота регионарного метастазирования в РИ­группе была даже выше (54,7 %), чем в СП­группе (48,2 %), но достоверным это различие не являлось (Р = 0,190). В течение десятилетнего периода наблюдения в обеих группах зарегистрирован 91 (17,8 %) случай рецидива: у 25 (14,5 %) больных РИ­группы и у 66 (19,4 %) больных СП­группы. Наиболее частой локализацией рецидива являлись регионарные лимфатические узлы (81,6 %). Локальный рецидив (в остатках ткани ЩЖ) опухоли зарегистрирован в 14,6 % случаев, и более редко (3,9 %) встречался отдаленный рецидив.

При многомерном анализе влияния переменных методом Кокса, который является более надежным в оценке факторного влияния на показатели выживаемости, было подтверждено достоверное влияние трех факторов: тактики лечения, наличия регионарных метастазов на момент диагноза и признаков собственной капсулы опухоли (табл. 1).

В результате многофакторного анализа установлено, что прогноз безрецидивной выживаемости при радиационно­индуцированном (постчернобыльском) ПРЩЖ, выявленном в процессе УЗ­скрининга среди облученных в детском и подростковом возрасте, не является более неблагоприятным по сравнению со спонтанными случаями опухоли в аналогичной половозрастной группе факторами, оказывающими неблагоприятное влияние на прогноз безрецидивной выживаемости при ПРЩЖ, как спонтанном, так и радиационно­индуцированном, являются размер карциномы ЩЖ, наличие регионарных метастазов и отсутствие собственной капсулы опухоли. Наличие опухолевой капсулы и тактика лечения согласно международным рекомендациям оказывают выраженное благоприятное влияние на прогноз безрецидивной выживаемости.

Наследственный (семейный) и спонтанный РЩЖ

Семейный характер РЩЖ зарегистрирован у 80 больных, что составило 4,6 % всех случаев заболевания. МРЩЖ имел наследственную природу в 32 (25,2 %) из 127 наблюдений. ПРЩЖ был представлен семейным вариантом у 48 (3,2 %) из 1513 больных. Наследственный МРЩЖ клинически проявлялся в более молодом возрасте — 30,1±13,6 года. Наиболее ранний возраст на момент диагностики заболевания имели больные с синдромом множественной эндокринной неоплазии (МЭН 2а и МЭН 2б: 21 год и 20 лет соответственно).

У подавляющего большинства больных (28 из 32; 87,5 %) с наследственными формами МРЩЖ при гистологическом исследовании обнаружены мультифокальность и билатеральность опухолевых очагов в ЩЖ. У всех пациентов с одиночными фокусами МРЩЖ (4 наблюдения) в противоположной доле ЩЖ выявлены очаги С­клеточной гиперплазии. Наличие регионарных метастазов обнаружено у 15 больных (47 %), отдаленных метастазов — в 2 случаях (6 %).

Больные в группах наследственного и спонтанного МРЩЖ были сопоставимы по полу, возрасту и клиническим стадиям опухоли. Результаты сравнительного клинико­морфологического анализа двух клинических групп представлены в табл.2.

Как видно из табл. 2, наследственный МРЩЖ развивался в более раннем возрасте (30,1 года) по сравнению со спонтанными случаями (средний возраст развития МРЩЖ составил 46,3 года (P < 0,0001)).

При генетическом анализе 101 образца ДНК больных МРЩЖ и родственников больных наследственным МРЩЖ онкомутации в гене RET обнаружены у 33 человек.

В результате сравнительного клинико­генетического анализа выявлено влияние локализации онкомутации в протоонкогене RET на возраст клинической манифестации, клинико­морфологические характеристики распространенности опухолевого процесса у больных наследственным МРЩЖ.

Возраст клинической манифестации у больных наследственными клиническими вариантами МРЩЖ значительно различался. Наименьший возраст (20 лет) развития заболевания зарегистрирован у больного МЭН 2б, при котором мутация локализуется в 918­м кодоне. Средний возраст больных наследственным МРЩЖ с установленной мутацией в кодоне 634 составлял 23,4 года, а при локализации мутации в 620, 611, 791 и 804­м кодонах — 38,1 года. О более ранней манифестации МРЩЖ при мутации в 634­м кодоне свидетельствует также повышение уровня КТ у носителей RET­мутации в 634­м кодоне в возрасте 8,8 года, тогда как при мутации в 620­м кодоне — в 23 года.

Мультифокальность опухоли наблюдалась, как правило, при локализации мутаций в цистеиновых экзонах 10 и 11 (620­й кодон — 100 % больных, 634­й кодон — 95,2 % случаев), тогда как при мутациях в нецистеиновых экзонах 13 и 14 (791­й и 804­й кодоны) протоонкогена RET обнаружен лишь один случай мультицентричного роста опухолевых очагов в ЩЖ.

Для сравнительного анализа семейного (48 больных) ПРЩЖ в контрольную группу методом рандомизированной выборки были отобраны 172 больных спонтанным ПРЩЖ. Обе клинические группы были сопоставимы по полу, возрасту и опухолевым стадиям. Результаты сравнительного клинико­морфологического анализа спонтанных и семейных случаев ПРЩЖ представлены в табл. 3.

В результате сравнительного анализа установлено, что клиническое течение семейного ПРЩЖ не имеет отличительных особенностей от спонтанных случаев заболевания. Поэтому диагностическая и лечебная тактика при семейном и спонтанном ПРЩЖ также не должны отличаться. Достоверно более высокая частота сопутствующей доброкачественной патологии у больных семейным ПРЩЖ, по­видимому, свидетельствует о более высокой наследственной предрасположенности к узлообразованию.

При анализе мутаций в специфических для РЩЖ онкогенах мутации гена BRAF обнаружены в 92 (44,7 %) из 206 случаев, химерные перестройки RET/PTC выявлены в 15 (7,3 %) из 206 случаев.

Средний возраст больных, клетки ПРЩЖ которых имели мутацию BRAF, и больных, у которых она отсутствовала, составил 47,6 ± 11,5 года и 38,7 ± 14,5 года соответственно. Частота мутаций гена BRAF оказалась статистически значимо выше с возраста 30 лет и старше (P < 0,001). Частота перестроек в протоонкогене RET, напротив, имела тенденцию к снижению в более старших возрастных группах и не встречалась у пациентов старше 50 лет.

Этиопатогенетические и прогностические подходы к лечению РЩЖ

За период наблюдения (в среднем десятилетний) во всей клинической группе (1753 больных РЩЖ) зарегистрировано 332 случая рецидива опухоли, у 44 больных констатирован смертельный исход. Гистологические типы РЩЖ существенно различаются по клиническому течению и прогнозу выживаемости. Так, рецидив опухоли выявлен у 243 (16,1 %) больных ПРЩЖ, у 10 (10,1 %) больных ФРЩЖ, у 67 (52,8 %) больных МРЩЖ, у 7 (77,8 %) больных НРЩЖ и у 5 (100 %) больных АРЩЖ. Случаи летальных исходов при различных гистологических вариантах распределились также неравномерно. Среди 1513 больных ПРЩЖ зарегистрировано 15 (1 %) летальных исходов, среди 99 больных ФРЩЖ — 2 (2 %), 127 больных МРЩЖ — 18 (14,2 %), 9 больных НРЩЖ — 4 (44 %), все пятеро больных АРЩЖ умерли от прогрессирования опухоли. К счастью, случаи НРЩЖ и АРЩЖ, характеризующиеся столь высокой агрессивностью и частым фатальным клиническим течением, в нашей клинической практике встречались редко (0,8 %).

Рецидив РЩЖ чаще имел регионарный характер и проявлялся метастазами в лимфатических узлах шеи уровней VI, II–V и/или передневерхнего средостения (уровень VII). В общей группе из 1753 больных РЩЖ регионарный рецидив был обнаружен в 281 (84,6 %) из 332 случаев рецидива. Причем «изолированный» регионарный рецидив имелся у 190 (57,2 %) больных. Для сравнения: локальный рецидив зарегистрирован в 70 (21 %) наблюдениях, отдаленный рецидив — у 77 (23,2 %) пациентов. В 48 (из 70) случаях местного (в ложе ЩЖ) рецидива и в 53 (из 77) случаях отдаленного рецидива имелось их сочетание с регионарным рецидивом опухоли.

Папиллярный РЩЖ диагностирован у 1513 больных, возраст которых был от 5 до 80 лет. Обнаружено, что возраст пациентов на момент установления диагноза оказывает существенное влияние на распространенность и прогноз безрецидивной выживаемости. В табл. 4 продемонстрировано влияние возраста на клинико­морфологические проявления ПРЩЖ.

С целью выявления факторов, оказывающих влияние на риск развития метастазов в лимфатические узлы, проведен многофакторный регрессионный анализ. В анализ включены не только наблюдения регионарного метастатического поражения на момент установления диагноза, но также случаи регионарного рецидива в течение первого года после первой операции, который, вероятнее всего, уже имелся изначально, но не был диагностирован, и опухоли не были удалены при хирургическом вмешательстве. Локализация опухоли в ЩЖ вариабельна. Наиболее часто папиллярные карциномы располагались в средней (48,5 %) и нижней (25,0 %) части долей ЩЖ. Верхний полюс поражается в 14,8 % случаев, вовлечение всей доли отмечено в 7,8 % случаев и еще в 4,2 % — перешейка. С целью изучения закономерностей метастатической диссеминации ПРЩЖ в регионарные лимфатические узлы нами был проведен анализ частоты и обширности различных уровней лимфатических узлов в зависимости от локализации первичной опухоли в ЩЖ.

Установлено, что при локализации опухоли в верхнем полюсе ЩЖ необходимо провести тщательную УЗ­, ТАБ­ЦИ­диагностику состояния латеральных лимфатических узлов с особым прицелом на лимфатические узлы II уровня. Во всех случаях рекомендуется дополнять ТАБ­ЦИ лимфатических узлов анализом уровня опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы.

Неблагоприятными прогностическими факторами безрецидивной выживаемости больных ПРЩЖ являлся размер опухоли (P < 0,001), мультифокальность (P = 0,011) и наличие регионарных метастазов (P < 0,001). Значение показателя соотношения рисков HR для размера опухоли более 1 см и менее 2 см (включительно) составило 3,13 [95% ДИ 2,16–4,53], а для размера опухоли более 2 см — 3,20 [95% ДИ 2,13–4,82]. Фактор наличия мультифокальности опухоли характеризовался HR 1,36 [95% ДИ 1,04–1,78].

При наличии регионарных метастазов (стадия N1) HR составило 3,32 [95% ДИ 2,37–4,67]. Наиболее существенными факторами (P < 0,0001) являлись: размер первичной опухоли, наличие собственной капсулы опухоли, а также мультифокальность опухолевого роста. Однако дополнительные фокусы, как правило, микроскопического размера, и их невозможно визуализировать при УЗИ или при макроскопическом исследовании ЩЖ во время операции. Они обнаруживаются лишь при окончательном гистологическом исследовании по парафину. В связи с этим оценить данную характеристику на дооперационном и интра­операционном этапе невозможно и клинической ценностью она не обладает. Размер опухоли и признаки наличия собственной капсулы вполне могут оцениваться на предоперационном (УЗИ) и уточняться — на интраоперационном этапе диагностики (макропрепарат, срочное гистологическое исследование).

В результате анализа показано, что наличие собственной капсулы карциномы (от полностью окружающей опухоль до частично присутствующей на границе с нормальной тиреоидной тканью) при гистологическом исследовании оказывало достоверное (P < 0,0001) благоприятное прогностическое влияние на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ (HR 0,37 [95% ДИ 0,26–0,54]). Состояние капсулы карциномы необходимо целенаправленно изучать на предоперационном этапе при выполнении УЗИ, на интраоперационном этапе — при срочном гистологическом исследовании, а также обязательно отражать при окончательном (по парафиновым блокам) гистологическом исследовании первичной опухоли.

Фолликулярный рак щитовидной железы

Для выяснения независимого влияния каждого из этих факторов на динамику показателя времени дожития больных ФРЩЖ на следующем этапе мы выполнили многофакторный анализ методом регрессионного анализа пропорциональных интенсивностей Кокса. Результаты статистического анализа наглядно продемонстрировали, что существуют негативные и позитивные факторы, достоверно влияющие на прогноз безрецидивной выживаемости больных ФРЩЖ. Нестабильность в оценке влияния отдельных факторов связана со сравнительно небольшой выборкой больных (99 человек). В целях оптимизации тактики лечения и выбора схемы динамического наблюдения необходимо принимать во внимание гистологический вариант фолликулярной карциномы (минимально­инвазивный, умеренно­ или широкоинвазивный), наличие дополнительных фокусов опухоли в ЩЖ и регионарных метастазов. При минимально­инвазивном гистологическом варианте ФРЩЖ ни в одном случае не зарегистрировано мультифокального роста опухоли, регионарных и отдаленных метастазов. За весь период наблюдения больных минимально­инвазивным ФРЩЖ не было зарегистрировано ни одного случая рецидива опухоли.

Тактика лечения согласно международным консенсусам лечения больных ДРЩЖ является высокоэффективной и может быть рекомендована с поправкой на минимально­инвазивный вариант ФРЩЖ, при котором достаточным объемом операции является удаление доли ЩЖ, пораженной опухолью.

Медуллярный рак щитовидной железы

Результаты проведенного факторного анализа у больных МРЩЖ продемонстрировали, что прогноз безрецидивной выживаемости больных МРЩЖ, первичная опухоль которых сохраняет признаки собственной капсулы, существенно лучше, чем у больных неинкапсулированными карциномами.

Необходимо отметить, что частота встречаемости данного признака при ПРЩЖ, ФРЩЖ и МРЩЖ составила 42,4 %, 70,7 % и 30,7 %. При НРЩЖ и АРЩЖ наличие собственной капсулы опухоли не было установлено ни в одном случае. Таким образом, независимое благоприятное прогностическое влияние фактора наличия собственной капсулы первичной опухоли на показатели безрецидивной выживаемости было продемонстрировано при всех гистологических типах РЩЖ.

Профилактика послеоперационных осложнений

С целью снижения риска хирургического повреждения двигательных нервов (гортанных и добавочных) мы применяли метод интраоперационной электромиографии (ИЭМГ). При электрофизиологическом мониторировании гортанных нервов электроды устанавливались циркулярно на интубационной трубке чуть выше манжеты, при мониторировании добавочного нерва чрескожные игольчатые электроды устанавливались в трапециевидную мышцу. Схематично принцип установки электродов на интубационной трубке представлен на рис. 4. Демонстрируется интубационная трубка с установленными на ней чувствительными электродами.

В период с 2003 по 2007 г. в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами МРНЦ РАМН с использованием ИЭМГ было оперировано 357 больных. У 263 больных ИЭМГ была информативной и позволила осуществить мониторинг возвратного гортанного нерва (ВГН). У 187 больных выполнена тотальная тиреоидэктомия (ТТЭ) и мониторинг нерва выполнялся с обеих сторон, в остальных 76 случаях выполнена гемитиреоидэктомия и поиск возвратного гортанного нерва выполнялся с одной стороны. У 213 больных дополнительно выполнялась центральная лимфодиссекция. В 12 случаях при выполнении фасциально­футлярного иссечения клетчатки шеи произведен мониторинг добавочного нерва. Использование ИЭМГ не увеличивает общую продолжительность операции, так как облегчается поиск и экономится время на обнаружение двигательных нервов в ране. В раннем послеоперационном периоде у 21 (8 %) из 263 больных, которым во время операции проводился мониторинг ВГН, в послеоперационном периоде наблюдался односторонний парез гортани. При контрольном обследовании обнаружено, что у 17 из 21 больного подвижность гортани (спустя 1–2 мес.) полностью восстановилась. Таким образом, стойкий односторонний паралич гортани зарегистрирован у 4 (1,5 %) больных. Контрольную группу составили больные РЩЖ (571 человек), оперированные в отделении в это же время у которых ИЭМГ не производилась. Послеоперационный парез гортани обнаружен у 51 (9 %) пациента, из них у 20 (3,5 %) больных паралич гортани носил стойкий характер. Объемы операций в группе пациентов, которым выполнялась ИЭМГ и без ее проведения, были сопоставимы. Таким образом, использование метода ИЭМГ при операциях на ЩЖ способно снизить частоту паралича ВГН более чем в 2,3 раза.

Выводы

1. В результате анализа лучевых и нелучевых методов диагностики РЩЖ установлено, что наибольшей ценностью обладают УЗИ и цитологическое исследование, информативность которых зависит от гистологического типа карциномы. Эхографические признаки, подозрительные на злокачественность: гипоэхогенность, нечеткие контуры, кальцинаты, полигональная форма, — сочетание двух из них позволяет прогнозировать наличие РЩЖ в 80 % случаев. Эхографический размер узла ЩЖ превышает его истинный (морфологический) размер в среднем на 11 %.

2. Показано, что метод радиоиммунологического анализа тиреоспецифических опухолевых маркеров (тиреоглобулина при ДРЩЖ, кальцитонина при МРЩЖ) в смыве с пункционной иглы является высокоинформативным методом выявления метастатического поражения лимфатических узлов, повышающим специфичность и чувствительность цитологического исследования с 78 и 90 до 99 и 98 % соответственно (P < 0,0001). Двухфазная сцинтиграфия шеи с^99mTc­MIBI может применяться в качестве дополнительного метода лучевой диагностики метастазов РЩЖ в лимфатические узлы (специфичность и чувствительность 75 и 93,5 % соответственно).

3. Показано, что клиническое течение радиационно­индуцированного (чернобыльской аварией) ПРЩЖ не отличается от спонтанного (HR 0,63; P = 0,056) в сопоставимых половозрастных когортах пациентов. Наиболее влиятельным фактором на прогноз безрецидивной выживаемости больных обеих групп является тактика лечения, отвечающая современным мировым стандартам (HR 0,22; P < 0,0001).

4. Терапия радиоактивным йодом — эффективный адъювантный метод лучевой терапии больных ДРЩЖ, показанием к которой являются: высокий клинический риск рецидива/прогрессирования опухоли: стадия Т3 и Т4, отдаленные и/или регионарные метастазы в латеральные лимфатические узлы (уровень II–V) и/или верхнесредостенные лимфатические узлы (VII уровень), возраст менее 18 и более 45 лет, неблагоприятный гистопатологический вариант ДРЩЖ (высококлеточный, диффузный склерозирующий и др.).

5. Выявлено неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость у больных ФРЩЖ мультифокальности опухоли (HR 5,86; P = 0,049), умеренно­ или широкоинвазивного клинико­морфологического варианта (против минимально­инвазивного) (HR 41,4; P < 0,0001). Благоприятный эффект оказывало лечение, соответствующее международным рекомендациям (HR 0,003; P = 0,028).

6. Показано, что неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных МРЩЖ оказывает размер опухоли (HR 1,03; P = 0,012) и наличие метастазов в лимфатические узлы (HR 2,96; P = 0,005). Благоприятным фактором оказалось наличие собственной капсулы первичной опухоли (HR 0,33; P = 0,012) и расширенная тактика хирургического лечения (минимальный объем — ТТЭ и центральная лимфодиссекция) (HR 0,003; P = 0,028).

7. Интраоперационная электромиография является эффективным методом профилактики хирургических осложнений при лечении РЩЖ. Рутинное применение ИЭМГ позволило снизить частоту стойкого паралича возвратного гортанного нерва в 2,3 раза.