Международный эндокринологический журнал 6(24) 2009

Введение

Глюкокортикоиды (ГК) широко используются в клинической практике и играют большую роль в лечении хронических заболеваний. Несмотря на явные терапевтические преимущества, длительное лечение глюкокортикоидами часто приводит к развитию побочных эффектов, иногда не уступающих по тяжести исходному заболеванию. Одним из таких побочных эффектов является остеопороз, вклад в развитие которого вносит не только длительный пероральный прием ГК, но и негативное влияние основного заболевания на метаболизм костной ткани. Остеопороз наиболее выражен в первые месяцы терапии ГК. Частота переломов, возникающих вследствие глюкокортикоид­индуцированного остеопороза (ГИОП), среди пациентов, получающих длительное время данный вид лечения, составляет 30–50 %. Причем столь высокую частоту переломов нельзя объяснить только лишь снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Считается, что ранние негативные влияния на качество кости (под этим термином подразумеваются три параметра: микроархитектоника, микроповреждения и органический матрикс. — Прим. перев.) также вносят вклад в повышение ее ломкости. Из вышеизложенного следует, что для борьбы с ГИОП должно быть назначено раннее, эффективное и по возможности недорогое лечение.

Было установлено, что ГК влияют на кость и кальциевый гомеостаз посредством нескольких механизмов: снижают поступление кальция из кишечника, усиливают выведение кальция с почками, нарушают функцию остеобластов, увеличивают костную резорбцию остеокластами, усиливают апоптоз остеоцитов, приводят к развитию миопатии. Всем неблагоприятным фармакологическим эффектам ГК в костях и мышцах может прямо противодействовать биологически активная форма витамина D — кальцитриол (D­гормон) [1]. Было также выяснено, что D­гормон проявляет еще и сильные иммуномодулирующие свойства. В частности, получены убедительные экспериментальные данные о болезнь­модифицирующем влиянии кальцитриола при создании моделей человеческого ревматоидного артрита у мышей [2] и при других хронических воспалительных аутоиммунных заболеваниях [3]. Выполнены предварительные клинические исследования с альфакальцидолом — пролекарством D­гормона, направленные на подтверждение обнаруженных иммуномодулирующих свойств [4–6]. Важно, что упомянутые аналоги D­гормона — пролекарства — в последнее время привлекли значительное внимание в качестве потенциальных средств для лечения ГИОП. И хотя оба вещества — и обычный витамин D, и аналог D­гормона — действуют через общий биологически активные метаболит (кальцитриол (D­гормон)), имеются данные, что последнее из них обладает более высоким терапевтическим потенциалом, особенно у пациентов с более высокими дозами ГК (> 2,5 мг преднизолона в день) и плохо контролируемыми воспалительными заболеваниями.

В нескольких клинических исследованиях было показано, что аналоги D­гормона, такие как альфакальцидол [7–9] и кальцитриол [10, 11], эффективны при ГИОП. В отличие от них обычный витамин D используется в качестве дополнительного средства при лечении остеопороза такими препаратами, как бисфосфонаты. Исследования с обычным витамином D, назначаемым в виде монотерапии для коррекции негативных влияний высоких доз ГК, привели к неудовлетворительным результатам [12, 13]. Альфакальцидол же является более дорогим, чем обычный витамин D, и может приводить к большей частоте развития побочных эффектов, таких как гиперкальциурия и гиперкальциемия. Учитывая это, мы спланировали наше исследование таким образом, чтобы сравнить эффективность и побочные эффекты альфакальцидола (1α­гидрокси­витамин D) и обычного витамина D3 у пациентов с подтвержденным ГИОП с переломами позвонков и без таковых.

Материалы и методы

Дизайн исследования и пациенты

В исследование были включены пациенты, получавшие длительное время терапию ГК и имевшие подтвержденный остеопороз (МПКТ в поясничном отделе позвоночника была ниже –2,5 стандартных отклонений от среднего значения у взрослых лиц молодого возраста (Т­значение)). Средняя дневная доза ГК была эквивалентна 9,0 мг преднизолона в группе больных, получавших альфакальцидол, и 8,7 мг в группе, получавшей витамин D₃. Средняя длительность лечения ГК в обеих группах составила 4,4 года. Все включенные в исследование пациенты имели оно из трех заболеваний: хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит или ревматическую полимиалгию. Пациентов сгруппировали в сравнимые пары (о чем судили по их исходной характеристике) и случайно распределили к получению либо 1 мкг альфакальцидола + 500 мг кальция (n = 103), либо 1000 МЕ витамина D₃ + 500 мг кальция (n = 101) в течение 3 лет.

МПКТ измеряли в начале исследования и спустя 12, 24 и 36 месяцев с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (Lunar, Мэдисон, штат Висконсин, США) в области поясничного отдела (L2–L4) и шейки бедра. Латеральные рентгенологические исследования грудного и поясничного отделов позвоночника выполняли в начале нашего наблюдения и спустя каждый год после этого. Имеющиеся или новые переломы позвонков диагностировали в том случае, если позвонки теряли 20 % от своей передней, средней или задней высоты. Во всех случаях рентгенолог не знал о том, какое лечение получал обследуемый им больной. Все рутинные лабораторные анализы выполняли с интервалом 6 месяцев. Параллельно больных опрашивали на предмет развития осложнений и боли в спине.

Критерии эффективности и их оценка

Критериями эффективности были выраженность МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра; количество пациентов, у которых в течение 3 лет развился по крайней мере один новый перелом (вертебральный, невертебральный или и той, и другой локализации); наличие боли в спине (шкала: 0 — отсутствие боли, 1 — легкая боль, 2 — умеренная, 3 — тяжелая). Оценивали также ряд других критериев, но они не отражены в настоящей статье.

Критерий МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра оценивали как процент его изменения относительно исходных значений. Поскольку критерий боли в спине включал значение «0», его изменения также оценивали относительно исходного уровня. Недостающие значения подставляли методом переноса вперед данных последнего наблюдения.

В качестве данных, позволяющих оценить переломы позвонков, была использована частота развития новых переломов в течение 3 лет наблюдения. У пациентов, выбывших из исследования, 3­летнюю частоту переломов рассчитывали путем экстраполяции тех ее значений, которые были зафиксированы на момент их участия в исследовании (при этом исходили из того, что с течением времени риск развития переломов оставался постоянным).

Статистический анализ

Для того чтобы сравнить эффективность лечения в различные периоды относительно исходного уровня, использовали обобщенный критерий Вилкоксона — Манна — Уитни в соответствии с рекомендациями Wei и Lachin [33–35]. Он применялся либо как двусторонний тест (для исходных данных), либо как односторонний (в качестве направления изменения интересующего нас признака выбирали «улучшение»). Различия между группами могли быть оценены с помощью вычисления значения критерия Манна — Уитни и его доверительного интервала [36]. Критерий Манна — Уитни интерпретировали следующим образом: 0,50 — нет различий, 0,44–0,56 — малые различия, 0,36–0,64 — средние различия, 0,29–0,71 — большие различия.

Для сравнительной оценки количества пациентов, у которых в течение 3 лет развивался по крайней мере один новый перелом (вертебральный, невертебральный или их комбинация), использовали перекрестные таблицы с анализом таблиц 2 х 2 (относительный риск, снижение риска). Для того чтобы учесть влияние заболеваний пациентов на результаты исследования, использовали критерий Кокса — Мантеля. Статистический анализ выполняли с помощью программных пакетов Testimate 6.0.19 и SmarTest 1.2 (idv, Гаутинг, Германия).

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика пациентов

В начале исследования 103 пациента были распределены в группу, получавшую альфакальцидол, и 101 пациент — в группу, получавшую витамин D. Как следует из табл. 1, группы лечения были сравнимы по возрасту, полу, росту и массе тела, дневной дозе и длительности терапии ГК, представленности трех заболеваний, с которыми больных включали в исследование. Среднее Т­значение МПКТ поясничных позвонков в исходных условиях в двух группах было равно –3,26 (альфакальцидол) и –3,25 (витамин D₃). Для шейки бедра эти значения составили –2,81 и –2,84 стандартных отклонения соответственно (табл. 1). Исходно обе группы существенно не различались в отношении переломов позвонков и боли в спине. Тест на однородность групп, выполненный в исходных условиях, дал значения критерия Манна — Уитни в диапазоне от 0,4864 (рост) до 0,5299 (МПКТ поясничного отдела позвоночника). Это свидетельствует об очень малых различиях между выделенными группами больных.

В общей сложности 89 пациентов из группы альфакальцидола (86,4 %) и 88 из группы витамина D (87,1 %) окончили полный курс лечения — 3 года. Между группами были лишь незначительные различия в отношении причин, повлекших за собой преждевременное прекращение лечения (табл. 2).

Минеральная плотность костной ткани

В обеих группах больных спустя 12 месяцев отмечалось увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника (рис. 1). Однако в то время как средний процент прироста МПКТ в группе альфакальцидола продолжал умеренно увеличиваться во время дальнейшего наблюдения (к концу исследования составил +2,4 %), первоначальное увеличение, зафиксированное в группе витамина D, было нивелировано последующим снижением МПКТ с 12­го по 24­й месяц наблюдения, которая оставалась практически неизменной до конца исследования (–0,8 % к 36­му месяцу). Односторонний тест Вилкоксона — Манна — Уитни для критерия «процент изменений по сравнению с исходными условиями» выявил заметное преимущество альфакальцидола на 12­й месяц и значительное преимущество на 24­й и 36­й месяцы (для 36­го месяца: значение критерия Манна — Уитни 0,8675; 95% ДИ 0,7806–0,9543; p < 0,0001) над витамином D. Что касается МПКТ шейки бедра, в группе витамина D никаких значительных изменений данного показателя не наблюдалось (к концу исследования средний прирост составил +0,8 %). В группе альфакальцидола МПКТ шейки бедра стабильно росла до 12­го месяца и между 24­м и 36­м месяцами (+1,2 % к концу исследования) (рис. 2), обусловливая умеренное преимущество альфакальцидола над витамином D в конце исследования (значение критерия Манна — Уитни 0,6394; 95% ДИ 0,5596–0,7193; р < 0,006). Стратифицированный анализ МПКТ по отношению к основным заболеваниям, от которых страдали больные, дал те же результаты, что и нестратифицированный анализ.

Переломы позвонков

В общей сложности к концу исследования 35 из 204 пациентов имели один или более новый перелом позвонков: у 10 пациентов из группы применения альфакальцидола наблюдалось 16 переломов, у 25 пациентов из группы приема витамина D — 35 переломов. Количество пациентов, у которых в течение 3 лет наблюдения развился по крайней мере один новый перелом позвонка, составило 9,7 % в группе альфакальцидола и 24,8 % в группе витамина D (снижение риска 0,61; 95% ДИ 0,24–0,81; р = 0,005, и снижение риска 0,39; 95% ДИ 0,20–0,76; р = 0,005 соответственно) (рис. 3).

Количество пациентов, у которых в течение 3 лет наблюдения развился по крайней мере один новый перелом непозвоночной локализации, составляло 14,6 % в группе альфакальцидола и 24,8 % в группе витамина D (снижение риска 0,41; 95% ДИ 0,06–0,68, и снижение риска 0,59; 95% ДИ 0,32–1,06 соответственно) (р = 0,081). Различия не были статистически достоверными, даже в описательном смысле, что может быть связано с малым объемом групп.

К концу исследования количество новых переломов любого типа составило 32 у 20 пациентов из группы применения альфакальцидола и 68 у 41 пациента из группы приема витамина D. Количество пациентов, у которых в течение 3 лет наблюдения развился по крайней мере один новый перелом любого типа, составило 19,4 % в группе альфакальцидола и 40,6 % в группе витамина D (снижение риска 0,52; 95% ДИ 0,25–0,71; р = 0,001, и снижение риска 0,48; 95% ДИ 0,20–0,75; р = 0,001 соответственно) (рис. 4).

Боль в спине

В течение 36 месяцев боль в спине уменьшилась в среднем на 1,7 балла в группе, получавшей альфакальцидол, и на 0,8 балла в группе, получавшей витамин D (рис. 5). Этот эффект не был достоверным в группе витамина D. Что касается процента изменений относительно исходного уровня, то в тесте Манна — Уитни было обнаружено преимущество альфакальцидола над витамином D на 2­й и 3­й годы лечения (24­й месяц: значение критерия Манна — Уитни 0,7244; 95% ДИ 0,6523–0,7965; р < 0,001; 36­й месяц: значение критерия Манна — Уитни 0,7395; 95% ДИ 0,6683–0,8108; р < 0,001).

Побочные эффекты

В ходе исследования не было обнаружено значимых различий в частоте, типе и тяжести побочных эффектов у пациентов обеих групп (табл. 3). В целом все побочные эффекты были легкими или умеренными. Наиболее частым побочным эффектом был дискомфорт в эпигастральной области, который, по всей вероятности, был связан с приемом кальция. У 3 пациентов из группы альфакальцидола и 2 пациентов из группы витамина D развилась умеренная гиперкальциемия. Один пациент, получавший альфакальцидол, выбыл из исследования из­за гиперкальциемии (то есть из­за осложнения, развившегося в результате лечения). За все время исследования умерло 4 пациента (по два в каждой группе) от интеркуррентных заболеваний, по всей вероятности, не связанных с принимаемыми  препаратами (2 пациента — инсульт, 1 — легочное сердце, 1 — астматический статус).

Прием обычного витамина D эффективен только у пациентов с его недостаточностью. Этим можно объяснить положительный эффект витамина D на МПКТ позвонков в течение первых 12 месяцев. Альфакальцидол является пролекарством D­гормона кальцитриола и представляет собой фармакологически активное антиостеопоротическое средство, которое работает независимо от количества витамина D в организме [14]. Аналоги D­гормона, такие как альфакальцидол и кальцитриол, эффективны при лечении ГИОП. Во всех клинических исследованиях, в которых эти средства назначали при ГИОП, были обнаружены увеличение или стабилизация МПКТ по сравнению с контрольными группами.

В некоторых исследованиях, в которых назначали альфакальцидол для предотвращения ГИОП у больных с различными заболеваниями, было отмечено затормаживание развития остеопороза даже при очень высоких дозах ГК [8, 9]. Van Cleemput и соавт. изучали относительную эффективность альфакальцидола и этидроната у пациентов после трансплантации сердца, получавших лечение ГК и циклоспорином А. Они обнаружили более выраженное положительное влияние альфакальцидола на МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра по сравнению с этидронатом. Кроме того, в группе этидроната наблюдалось большее количество переломов [7]. Последний результат, однако, должен интерпретироваться с осторожностью, так как в целом во время исследования было зафиксировано малое количество переломов. Сходные данные были получены в одном из новых исследований у пациентов после трансплантации сердца или легких [11], включая  тот факт, что кальцитриол достоверно снижал количество переломов позвонков.

Способность предотвращать остеопороз после трансплантации сердца была показана в однолетнем проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, в ходе которого сравнивали группы больных, получавших 0,5 мкг/день кальцитриола или 10 мг/день алендроната, с нерандомизированной и не получавшей лечение контрольной группой. В результате развился минимально выраженный остеопороз. Его тяжесть не различалась в обеих группах лечения, но была значительно меньше выражена, чем в контрольной группе [15].

Вышеприведенная информация свидетельствует о наличии множества данных в пользу того, что лечение аналогами D­гормона способно поддерживать костную массу, в том числе и у пациентов, принимавших очень высокие дозы ГК. Этот факт был учтен в соответствующем руководстве Американского колледжа ревматологии [16] и подтвержден новым метаанализом [17].

В то время как имеется множество данных об эффективности альфакальцидола и кальцитриола в снижении частоты вертебральных и невертебральных переломов при остеопорозе, связанном с возрастом или менопаузой [17–21], данные о переломах при ГИОП в основном неинформативны и противоречивы вследствие относительно малого размера групп больных, формируемых в соответствующих исследованиях.

Наша работа является первым достаточно крупным исследованием, позволяющим статистически оценить влияние альфакальцидола не только на МПКТ, но и на риск развития переломов у пациентов с подтвержденным ГИОП. Полученные результаты подтверждают данные предыдущих исследований о том, что альфакальцидол способен значительно увеличивать МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра по сравнению с контрольной группой. Этот факт представляет особый интерес, поскольку наша контрольная группа получала стандартную базовую терапию витамином D и кальцием. Лечение альфакальцидолом привело к достоверному снижению на 61 % риска новых переломов позвонков и на 52 % — риска всех новых переломов, вертебральных и невертебральных, по сравнению с терапией витамином D. У пациентов, получавших альфакальцидол, наблюдалось также 41% снижение риска развития новых невертебральных переломов, которое является клинически значимым, но недостоверным.

Преимущество альфакальцидола в отношении снижения частоты переломов позвонков нашло свое отражение в достоверно более выраженном уменьшении боли в спине на фоне приема данного препарата по сравнению с витамином D. Неясно, однако, связана ли положительная симптоматическая эффективность альфакальцидола только лишь со снижением частоты переломов позвонков или еще и со специфическим влиянием на мышечный метаболизм [22] и/или иммунную систему [3]. Доза витамина D, использованная в настоящем исследовании, — 1000 МЕ — является общепринятой стандартной дозой для лечения остеопороза. Однако может оказаться, что это количество было слишком малым, чтобы препарат мог полностью проявить свой антиостеопоротический потенциал. Правда, в одном из исследований ГИОП было показано, что витамин D был неэффективен даже в таких высоких дозах, как 7000 МЕ/день [12]. Особый интерес представляет вопрос о том, почему два лекарственных средства, действующих через один и тот же активный метаболит — D­гормон, так сильно отличаются по проявляемой ими антиостеопоротической активности.

В связи со сформулированным вопросом необходимо рассмотреть тот факт, что биоактивация природного витамина D требует 1α­гидроксилирования. В отличие от предшествующего 25­гидроксилирования в печени, эта энзиматическая активация является трудно регулируемым процессом, подобным таковому при метаболизме других стероидных гормонов. В то время как природный витамин D должен пройти через этот шаг энзиматической активации, предактивированные метаболиты альфакальцидол и кальцитриол уже гидроксилированы в 1α­позиции. Новые исследования показали, что ГК уменьшают количество рецепторов к D­гормону на эффекторных клетках, снижая фактически активность этого гормона. Интересно, что этот эффект может усиливаться при хронических воспалительных заболеваниях, когда в тканях­мишенях или плазме крови циркулируют высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF­α) и интерлейкины­1, ­6, ­12 (IL). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что TNF­α ингибирует почечную 1α­гидроксилазу [23]. Это согласуется с клиническими данными о том, что воспалительные заболевания сопровождаются низкими плазменными уровнями кальцитриола [24, 25], тесно связанными с активностью болезни [24].

Хорошо известно, что перечисленные выше цитокины индуцируют резорбцию кости и препятствуют образованию кости. TNF­α усиливает апоптоз остеобластов, и D­гормон способен защищать клетки от TNF­α­индуцированной клеточной гибели. Этот эффект был продемонстрирован на животных с остеопенией, вызванной воспалением: данная модель имитировала остеопороз при ревматоидном артрите у людей [26]. Аналоги D­гормона обладают иммунорегулирующими свойствами, индуцируя цитокиновый гомеостаз, снижая количество Т­хелперов и увеличивая количество супрессорных клеток [1, 3]. В пилотных клинических исследованиях было показано, что альфакальцидол снижает плазменные уровни TNF­, IL­6 и увеличивает содержание в плазме IL­4 [5, 6]. В одном из исследований, оценивающих влияние альфакальцидола и обычного витамина D на костный метаболизм, функцию мышц, боль в суставах и уровни цитокинов, было четко показано, что первый из них значительно улучшает мышечную силу по сравнению с обычным витамином D [6].

При ГИОП риск развития переломов оказывается выше, чем можно предположить исходя из снижения МПКТ. Это связано с ранней деструкцией архитектуры трабекул, что ведет к снижению качества и прочности кости. В исследованиях на животных показано, что альфакальцидол увеличивает прочность кости более эффективно, чем обычный витамин D [27]. В заключение стоит отметить, что есть несколько возможных причин большей эффективности альфакальцидола при ГИОП по сравнению с витамином D. Наиболее важной среди них может быть большая доступность D­гормона для тканей­мишеней.

Учитывая относительно большое увеличение МПКТ при терапии остеопороза бисфосфонатами, такими как алендронат и ризедронат, изменения МПКТ в нашем исследовании выглядят скорее малыми. С другой стороны, снижение частоты переломов значительно разнится между выделенными нами группами лечения, по крайней мере когда рассматриваются переломы позвонков или все зафиксированные переломы. Снижение риска перелома позвонков на 61 %, наблюдаемое в группе альфакальцидола, соответствует результатам, обнаруживаемым при лечении ГИОП бисфосфонатами [28, 29]. В этих исследованиях бисфосфонаты также сравнивали с комбинированной терапией витамином D и кальцием. Наблюдаемый парадокс — относительно малое увеличение МПКТ и большее снижение частоты переломов — уже обсуждался при проведении исследования с ралоксифеном [30]. Статистический анализ, выполненный в рамках этого крупного исследования, посвященного постменопаузальному остеопорозу, показал, что изменения МПКТ лишь в 4 % случаев были причиной снижения риска перелома позвонков. По­видимому, изменения МПКТ являются плохим предиктором частоты развития переломов при лечении ралоксифеном и альфакальцидолом. Для предупреждения переломов, особенно при ГИОП, более важны защита от дальнейшей деструкции микроархитектуры трабекул путем регуляции повышенного костного ремоделирования и резорбции и улучшение качества, а следовательно, и прочности кости.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что альфакальцидол (Альфа D3­Тева) является эффективным средством для лечения ГИОП. Он был эффективнее витамина D в отношении прироста костной массы и снижения риска развития переломов. Противоречие «лечение альфакальцидолом (Альфа D3­Тева) — бульшая стоимость» в ходе нашего исследования было разрешено: эффективность обычного витамина D определенно недостаточна для лечения ГИОП.

Бисфосфонаты очень эффективны в предотвращении снижения МПКТ и снижения риска развития переломов. Однако перорально принимаемые бисфосфонаты могут приводить к гастроинтестинальным осложнениям, особенно в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами. Долговременная эффективность и безопасность бисфосфонатов плохо изучены. Кроме того, лечение этими средствами намного дороже, чем лечение альфакальцидолом. Аналоги D­гормона могут быть потенциальными кандидатами для комбинирования с бисфосфонатами или селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, такими как ралоксифен, поскольку в исследованиях на животных было показано, что ключевые факторы ГИОП, например снижение качества кости, могут быть существенно улучшены при назначении данных комбинаций [31, 32].

Благодаря множеству положительных эффектов в костях, мышцах и иммунной системе, отличной переносимости, безопасности при длительном лечении, простому способу применения (что в своей совокупности приводит к длительному комплайенсу пациентов) и умеренной цене альфакальцидол (Альфа D3­Тева) следует признать важной терапевтической альтернативой у больных с остеопорозом, индуцированным приемом глюкокортикоидов и воспалительным процессом. 

Список литературы находится в редакции

Перевод А.В. Савустьяненко