Международный эндокринологический журнал 6(24) 2009

Метформина гидрохлорид — эффективный и в целом хорошо переносимый сахароснижающий препарат — широко используется в течение уже более сорока лет. Часто он назначается в качестве препарата первой линии пациентам с сахарным диабетом (СД) 2­го типа [1]. Метформин при монотерапии или в комбинации с другими видами лечения эффективно снижает базальную и постпрандиальную гипергликемию на 25 % более чем у 90 % пациентов [2]. В исследовании UKPDS (1998) ­интенсивный контроль уровня глюкозы крови при помощи метформина привел к снижению риска связанных с диабетом конечных точек у пациентов с избыточной массой тела и ассоциировался с меньшим увеличением веса и меньшей частотой гипогликемий по сравнению с терапией инсулином [3].

Целью этого исследования было оценить эффективность, переносимость и безопасность оригинальной лекарственной формы метформина пролонгированного высвобождения по сравнению с традиционной формой метформина немедленного высвобождения в течение 24 недель двойного слепого лечения. При приеме таблетки метформина пролонгированного высвобождения во время еды действующее вещество высвобождается в течение более чем 8 часов на уровне верхних отделов желудочно­кишечного тракта, где проходит первичная абсорбция метформина [4, 5]. Длительное высвобождение метформина из таблеток пролонгированного высвобождения было подтверждено рядом фармакокинетических исследований [6, 7]. По сравнению  с метформином немедленного высвобождения метформин пролонгированного высвобождения характеризовался несколько меньшей максимальной концентрацией в плазме крови, более длительным периодом достижения максимальной концентрации (7–8 ч по сравнению с 4–5 ч) и сходной биодоступностью [7]. Форма выпуска в виде таблеток пролонгированного высвобождения могла бы потенциально снизить частоту дозирования до одного раза в день по сравнению с необходимостью двух­ или трехкратного приема метформина немедленного высвобождения.

Результаты

В целом около 750 пациентов были включены и 706 рандомизированы в популяцию intent­to­treat. Из них 529 завершили исследование по протоколу. Наиболее частыми причинами прекращения исследования были отзыв информированного согласия (63 пациента), недостаточная эффективность препарата (40 пациентов) и отказ пациентов на этапе последующего наблюдения (21 пациент). Причины досрочного прекращения участия в исследовании были сходными во всех группах лечения, за исключением тех немногих пациентов, которые прекратили лечение по причине недостаточной эффективности: 1,8 % в группе, получавшей метформин пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг, 8 % в группе пациентов, получавших метформин немедленного высвобождения (р = 0,007). Демографические и исходные данные пациентов различных групп лечения были сопоставимыми.

Оценка эффективности

Достоверное (P < 0,001) снижение концентрации HbA1c наблюдалось на 12­й неделе во всех группах лечения. Показатель HbA_1c уменьшался вплоть до 20­й недели и сохранялся на достигнутом уровне в течение всего периода исследования. Среднее снижение концентрации HbA1c по сравнению с исходным уровнем во всех группах, получавших метформин пролонгированного высвобождения, было не ниже, чем в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения (среднее отличие уровня HbA₁ составило –0,03 (98,4% ДИ –0,32…0,26), –0,04 (–0,33…0,25) и –0,36 (–0,65…–0,06) соответственно для групп пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 1500 мг однократно, 1500 мг утром и вечером и 2000 мг однократно (Р = 0,013 при полном сравнении между группами).

Снижение концентрации HbA₁отмечалось во всех подгруппах пациентов, но в большей степени среди пациентов, ранее не получавших сахароснижающей терапии. У пациентов в возрасте до 65 лет, женского пола, пациентов неевропеоидной расы, с ИМТ ≥ 30 кг/м² в каждой из трех групп лечения метформином пролонгированного высвобождения наблюдалось большее снижение уровня HbA1c по сравнению с группой, получавшей метформин немедленного высвобождения, наибольшее снижение наблюдалось в группе метформина пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг в сутки. В конце лечения уровень HbA₁ в группах пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения один раз в сутки и метформин немедленного высвобождения, составил соответственно 6,94 и 7,33 % для пациентов, ранее не получавших лечения, 6,76 и 7,23 % для больных в возрасте до 65 лет, 7,17 и 7,64 % для пациентов женского пола, 7,23 и 7,88 % для участников неевропеоидной расы и 7,05 и 7,62 % для пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м2.

Достоверное снижение (P < 0,001) концентрации глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) наблюдалось уже в конце 1­й недели во всех группах лечения. Показатель ГПН снижался вплоть до 8­й недели и сохранялся на достигнутом уровне до окончания исследования. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в каждой группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения, было сопоставимо или выше по сравнению с таковым у пациентов группы метформина немедленного высвобождения.

Уровень фруктозамина также достоверно снижался по сравнению с исходным значением во всех группах лечения, наибольшее снижение отмечено в группе метформина пролонгированного высвобождения. В целом уровни холестерина не отличались от исходных во всех группах лечения, за исключением достоверных отличий между группами для холестерина ЛПНП (P = 0,015) и триглицеридов (P = 0,030) с наибольшим снижением концентрации холестерина ЛПНП в группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг, и триглицеридов в группе больных, получавших метформин немедленного высвобождения.

Оценка безопасности

На фоне назначения в начальной дозе 1000 мг общая частота побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта в течение 1­й недели приема препарата была низкой и сопоставимой с данным показателем во всех группах лечения. Наблюдалась более высокая частота тошноты в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения, по сравнению с группой, получавшей метформин пролонгированного высвобождения (P = 0,05). В дополнение к этому встречались чаще побочные эффекты в виде тошноты и диареи, которые привели к преждевременному прекращению лечения в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения, по сравнению с группой больных, получавших метформин пролонгированного высвобождения. Общая частота побочных эффектов, которые, возможно, связаны с приемом исследуемых препаратов, была сходной во всех группах лечения. Среди сообщенных пациентами побочных эффектов (> 5 % пациентов в каждой из групп лечения) отмечались побочные эффекты только со стороны желудочно­кишечного тракта.

Выводы

Применение вышеуказанных схем терапии метформином пролонгированного высвобождения приводят к достоверному уменьшению уровня HbA1c, что соответствует снижению уровня HbA1c, достигаемому на фоне терапии препаратом сравнения — метформином немедленного высвобождения, широко используемым и высокоэффективным сахароснижающим препаратом. Также в данном исследовании было отмечено быстрое снижение уровня ГПН в течение 1­й недели лечения, которое сохранялось в течение всего периода исследования. Степень снижения ГПН на фоне всех схем терапии с применением метформина пролонгированного высвобождения была сопоставимой с данным показателем на фоне лечения метформином немедленного высвобождения и в других контролируемых клинических исследованиях [8–11]. В открытой фазе исследования, которая была продолжением нашего исследования и в которую вошли пациенты из всех групп лечения, снижение уровня HbA1c и глюкозы сохранялось еще в течение 24 недель лечения метформином пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг однократно (среднее значение уровня HbA1c и глюкозы по окончании исследования составило 7,15 % и 146,8 мг/дл соответственно).

По всем оценкам гликемического контроля (включая краткосрочную (ГПН), средней продолжительности (по уровню фруктозамина) и долгосрочную (по уровню HbA1c)) значительное и устойчивое снижение было достигнуто после 24 недель лечения во всех группах пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения. В сравнении с другими исследованиями метформина пролонгированного высвобождения, в которых однократный прием был несколько менее эффективен, чем два раза в сутки [13], назначение метформина пролонгированного высвобождения в этом исследовании было по крайней мере столь же эффективно, как прием препарата два раза в день в той же дозе.

Важно признать, что первичной целью пероральной сахароснижающей терапии является достижение состояния, близкого к нормогликемии, что, в свою очередь, в долгосрочной перспективе должно уменьшить количество ассоциированных с гипергликемией осложнений.

Наибольшей дозировкой метформина пролонгированного высвобождения (XR), использованной в нашем исследовании, была доза 2000 мг в сутки. Она является максимальной рекомендованной суточной дозой для пролонгированного метформина. Терапия в этой дозировке значительно эффективнее по сравнению с другими тремя режимами лечения и способствует уменьшению HbA1c в среднем до уровня < 7,0 % в некоторых подгруппах пациентов и более низкой частоте прекращения лечения по причине низкой эффективности. В частности, на фоне терапии препаратом в дозе 2000 мг в сутки было отмечено более выраженное снижение HbA1c среди пациентов женского пола, неевропеоидной расы, пожилых и пациентов с избыточной массой тела. Несмотря на то что ранее было показано, что эффект монотерапии метформином не зависел от возраста, массы тела и этнической принадлежности [14], результаты нашего исследования продемонстрировали, что доза 2000 мг в сутки может быть более эффективной в некоторых популяциях пациентов.

Невозможно реально оценить приверженность пациента к лечению в контролируемых клинических исследованиях, в частности — пользу однократного приема препарата в двойном слепом исследовании. Однако приверженность пациентов к терапии метформином пролонгированного высвобождения (XR) один раз в день в открытом расширенном исследовании определялась на уровне 97,2 %. Это низкоинтервенционное исследование включало только три исследовательских визита после включения пациента, т.е. как при наблюдении у врача в обычной практике.

Терапия метформином ассоциируется с побочными эффектами со стороны желудочно­кишечного тракта, включающими абдоминальный дискомфорт, тошноту и диарею, хотя эти побочные эффекты могут быть минимизированы более медленной титрацией дозы и приемом препарата во время еды [15]. Такой режим титрации дозы в этом исследовании использовался с целью обеспечения быстрого и эффективного гликемического контроля, удобного режима приема препарата и эффективности, сопоставимой с таковой при применении метформина немедленного высвобождения два раза в сутки. Даже на фоне быстрого наращивания дозы частота «выпадения» из исследования и встречаемость побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта в течение периода титрации были очень низкими во всех терапевтических схемах с применением метформина пролонгированного высвобождения.

Многие пациенты, которые могли бы получить пользу от терапии метформином, прекращают лечение по причине развития у них побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта, обычно в течение первых нескольких недель лечения. Меньшая частота тошноты в группе метформина пролонгированного высвобождения (XR) в течение 1­й недели лечения может способствовать улучшению приверженности пациента к терапии метформином.

Общая частота побочных эффектов была сравнимой при всех режимах дозирования метформина пролонгированного высвобождения (вплоть до 2000 мг/сут) и метформина немедленного высвобождения. Важно то, что при повышении эффективности на фоне назначения препарата в дозе до 2000 мг/сут, не было отмечено повышения частоты побочных эффектов. Хорошая переносимость метформина немедленного высвобождения, возможно, связана с его дозой — 1500 мг/сут и применением во время еды и при использовании больших дозировок — во время вечернего приема пищи. Частота предположительно связанных с препаратом исследования побочных явлений (33,1 % для объединенной группы метформина пролонгированного высвобождения и 34,5 % для группы метформина немедленного высвобождения) была сопоставима с данным показателем (28 %) в подобном исследовании с участием пациентов, получавших метформин в более низких дозах, чем в нашем исследовании (500 или 1000 мг/сут) [9].

В целом метформин пролонгированного высвобождения был высокоэффективным, имел хороший профиль безопасности и переносимости в течение 24 недель терапии. Метформин пролонгированного высвобождения (XR) был таким же эффективным, как и метформин немедленного высвобождения. Тем не менее меньшая частота приема препарата может ускорить начальную титрацию дозы и быть более удобной для пациента, что приведет к повышению приверженности к лечению.

Перевод статьи Efficacy, Tolerability, and Safety of a Novel Once­Daily Extended­Release Metformin in Patients With Type 2 Diabetes.

Печатается в сокращении