Международный эндокринологический журнал 6(24) 2009

Сахарный диабет (СД) — неуклонно прогрессирующее заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного возраста, быстро приводящее к инвалидизации из­за развития системных осложнений.

СД 1­го типа (инсулинозависимый) — аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасположенности (при наличии диабетональных HLA­гаплотипов 6­й хромосомы или генетически обусловленных ограничений способности β­клеток к регенерации). В этих случаях под действием провоцирующих факторов внешней среды (вирусная инфекция, цитотоксические вещества и т.д.) возникают поражения β­клеток поджелудочной железы, перестающих синтезировать инсулин. Более сложен патогенез СД 2­го типа (инсулинонезависимого), который является гетерогенным заболеванием, характеризующимся нарушением секреции инсулина и/или чувствительности к инсулину рецепторов периферических тканей (инсулинорезистентность). Инсулин в организме играет роль проводника, активирующего не столько проникновение глюкозы в клетку, сколько реализующего механизмы доставки глюкозы непосредственно в крипты митохондрий, где осуществляется процесс аэробного гликолиза (цикла Кребса). К этиологическим факторам развития инсулинонезависимого СД относят: генетические дефекты (гена 11­й хромосомы, отвечающего за нарушение секреции инсулина, и/или гена 12­й хромосомы, ответственного за развитие инсулинорезистентности); аномальные алиментарные факторы (избыточное высококалорийное питание с большим количеством углеводов, избыточный прием алкоголя); ожирение, гиподинамию; сочетание врожденных и алиментарных факторов.

Сложилось так, что в основном пациентами с СД занимаются только эндокринологи, что, к сожалению, не всегда позволяет обеспечивать профилактическую направленность медицинской помощи, особенно на ранних этапах развития болезни. Актуальность тезиса «предупреждать болезнь, а не лечить ее», который пока не реализуется при лечении диабета, ярко иллюстрируется неуклонным ростом числа больных и расходов на их лечение, которые тяжким бременем ложатся на бюджеты практически всех стран мира. Широкое распространение СД в популяции и широкий спектр его осложнений дают основание рассматривать СД как одну из наиболее значимых на сегодня медико­социальных проблем. Так, по данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается более 180 млн больных СД; не меньшее число людей уже болеют, но пока не знают о своем заболевании; каждые 13–15 лет число лиц с СД удваивается, и если такая тенденция будет сохраняться, то к 2030 г. численность больных превысит 300 млн. Хотя Россия занимает далеко не лидирующие позиции по распространенности СД, однако имеющиеся официальные данные об этом заболевании носят устрашающий характер. В 2000 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 2 061 800 пациентов с СД; в 2005 г. этот показатель вырос на 25 %, составив 2 518 400, а в 2006 г. — 2 684 200. В настоящее время число больных СД составляет не менее 1,9 % населения России. Реальное же число лиц, страдающих СД, в России в разы превышает официальную статистику, основанную исключительно на обращаемости населения за медицинской помощью. И чаще всего это обращение происходит уже на далеко зашедших стадиях, когда пациенты имеют целый комплекс таких органных осложнений, как диабетическая ретино­ и офтальмопатия, нефропатия, синдром диабетической стопы (СДС), полиневропатия, энцефалопатия и т.д. Высокая частота осложнений СД обусловлена нарушениями тканевого метаболизма с повреждением микрокапиллярного русла органов, вследствие чего формируется мультиорганная патология. Основной причиной метаболических изменений, ведущих к развитию клинических проявлений СД, является абсолютный или относительный дефицит инсулина. В норме последний обеспечивает метаболические внутри­ и внеклеточные процессы (табл. 1), нарушения которых приводят к прогрессированию системных, в том числе неврологических, осложнений СД.

Широкая представленность осложнений СД отражена в МКБ­10, в которой СД относится к IV классу заболеваний (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ), блок Е10–Е14, с рубрификацией широкого спектра осложнений, возникающих при всех формах СД, в том числе при СД 2­го типа (инсулинонезависимом).

Дефицит инсулина, приводящий при СД к нарушениям углеводного, жирового и белкового обмена, провоцирует гипергликемию, инсулинорезистентность и энергодефицит, активацию синтеза активных форм кислорода, свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, т.е. формирует патофизиологическую картину оксидантного стресса. Оксидантный стресс, в свою очередь, приводит к  повышению адгезии лейкоцитов, агрегации тромбоцитов и формированию эндотелиальной дисфункции. Метаболическая диабетическая эндотелиальная дисфункция с нарушением эндотелиального синтеза биологически активных веществ является ведущим пусковым механизмом развития ангиопатий, возникающих практически во всех отделах сосудистой сети организма.

Поскольку сосудистая капиллярная сеть наиболее развита в сером и белом веществе ЦНС, а также в миелиновых оболочках периферических нервов, метаболические и сосудистые расстройства при СД быстро ведут к нарушению нейронального и эндоневрального кровотока, провоцируют расстройства функциональной активности и структурно­морфологической целостности ЦНС и периферической нервной системы (ПНС). Клинически это реализуется развитием неврологических осложнений СД: микро­ и макроангиопатий, энцефалопатий, нарушений мозгового крово­обращения, дистальных невропатий.

Диабетическая невропатия развивается в результате снижения эндоневрального кровотока, накопления в шванновских клетках сорбитола с их повреждением, что приводит к замедлению скорости проведения нервного импульса, развитию сегментарной демиелинизации и дегенерации аксонов. Наиболее часто в клинической практике встречается полиневропатия, которая обычно начинается с нарушений чувствительности, онемения, гипестезий и последующих парестезий ладоней и стоп по типу «перчаток» и «носков». Нарушения постепенно распространяются проксимально по конечностям, сопровождаются расстройствами вибрационной чувствительности, мышечной слабостью, гипотрофией, снижением рефлексов, формированием выраженных стойких вялых парезов. У больных часто возникают нарушения координации и походки. Обычно имеют место многочисленные патологические вегетативные и трофические изменения. Первые из них при СД проявляются расстройствами вегетативной иннервации внутренних органов с нарушением их функций. Одной из частых форм диабетической невропатии является невропатия III и VI пар черепно­мозговых нервов с нарушением функции глазодвигательного нерва, двоением, головокружением, птозом.

К наиболее ярким клиническим проявлениям характерного для СД расстройства тканевого метаболизма, реализующегося тяжелыми поражениями ПНС и трофическими нарушениями, относят СДС, который встречается у 35–70 % больных. СДС возникает на фоне терминального поражения периферических нервов, сосудов, кожи, мягких тканей, костей и суставов, проявляется снижением силы в дистальных отделах, расстройствами чувствительности, острыми и хроническими язвами, тяжелыми гнойно­некротическими процессами.

В ряд самых тяжелых неврологических осложнений СД входят поражения ЦНС, к которым относятся острые нервно­психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (гипер­ или гипогликемии), острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения, диабетическая энцефалопатия. Истинно диабетической считают прогредиентно развивающуюся энцефалопатию, в генезе которой преобладают расстройства тканевого метаболизма. Однако чисто дисметаболические формы энцефалопатии при СД редки, поскольку обычно у больных СД наблюдаются и сосудистые церебральные нарушения. Диабетическая энцефалопатия обычно развивается исподволь, у молодых ее хронические проявления усугубляются последствиями перенесенных острых кетоацидотических и гипогликемических эпизодов, у пожилых, кроме того, — нарушениями мозгового кровообращения. Как и при других метаболических энцефалопатиях, клинические проявления диабетической энцефалопатии неспецифичны. Наиболее часто отмечается нарушение когнитивных функций: снижение памяти и внимания, замедление мышления, апатия, депрессия, указывающие на преимущественную дисфункцию неспецифических срединных структур головного мозга.

Расстройства метаболизма при СД приводят к повреждению и гибели непосредственно клеточных структур, а сосудистые механизмы вызывают ишемически­гипоксические тканевые расстройства. Оба эти процесса в большой степени взаимно потенцируют патофизиологические действия каждого, замыкая порочный круг поражения организма при СД, ускоряя процессы поражения сосудистой стенки и тканей с высоким метаболизмом, предопределяя неизбежное и раннее развитие неврологических осложнений.

Именно поэтому разорвать порочный круг взаимодействия метаболических и сосудистых механизмов прогрессирования СД — основная задача лечения. Одним из патогенетически оправданных методов фармакотерапии расстройств тканевого метаболизма при СД является коррекция энергодефицита. Такая терапия может и должна проводиться длительными курсами антиоксидантов и антигипоксантов, действие которых направлено на стимуляцию работы энергосберегающих шунтов цикла Кребса, коррекцию энергодефицита. Саногенетические механизмы действия энергокорректоров основаны: а) на прямом стимулировании ресинтеза глюкозы, значительной активации синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и устранении лактат­ацидоза (Актовегин); б) стимулировании энергосберегающего шунта Робертса, активирующего обменные процессы в ЦНС и ПНС и предотвращающего прогрессирование оксидантного стресса (цитофлавин, реамберин, мексидол); в) активации собственных антиоксидантных систем (аскорбиновая кислота); г) активации энерго­сберегающего шунта цикла Кори, предотвращающего повреждение фосфолипидов нейрональных и аксональных мембран (цераксон, церепро).

Из всех корректоров энергетического метаболизма, которые успешно используются для снижения выраженности метаболических расстройств у больных с СД, самая большая доказательная база имеется у Актовегина. Препарат обладает выраженным клиническим эффектом при лечении таких неврологических осложнений СД, как диабетическая энцефалопатия, инсульт, СДС, диабетическая полиневропатия.

Актовегин, оказывающий метаболитотропное, синаптотропное и нейротрофическое действие, особенно эффективен у больных СД: в условиях энергодефицита он активирует ресинтез глюкозы из лактата, повышает эффективность анаэробного гликолиза, стимулирует синтез АТФ, корригирует лактат­ацидоз. Влияние Актовегина заключается в усилении транспорта глюкозы в клетку, активации и растормаживании гликолиза, «включении» в соответствующие циклы таких незаменимых аминокислот, как пролин, лейцин и орнитин, что способствует активации белкового синтеза и выраженному репаративному действию препарата. Нейротрофическое действие осуществляется за счет прекурсоров пуриновых оснований и ферментных комплексов, а синаптотропное — за счет активации трофотропной нейротрансмиссии холина, аденозина, таурина и глицина, которые противодействуют медиаторному дисбалансу, вызванному НМДА, и потенцируют действие аденозина за счет пула пуриновых и пиримидиновых оснований. Ферментные комплексы Актовегина, такие как гипоксантин­фосфорибозил­трансфераза, обеспечивают энергетическую компоненту синаптической передачи за счет образования вторичных посредников метаболитотропных рецепторов, действующих через интранейрональные Gi­белки, основная функция которых заключается в изменении градиента концентраций нейрональных и аксональных мембран. Данные специфические свойства делают терапию Актовегином у больных СД комплексной.

В 2009 г. были опубликованы результаты мультицентрового двойного слепого исследования эффективности Актовегина у больных с диабетической полиневропатией. Исследование проводилось с декабря 2006 по июль 2008 г. в 26 центрах в России, Казахстане, Украине. Общее количество рандомизированных пациентов составило 567, у всех был диагностирован СД 2­го типа с клиническими проявлениями диабетической полиневропатии. Дизайн исследования соответствовал стандартам доказательной медицины и был одобрен Международным этическим комитетом. Эффективность терапии в исследовании оценивалась по комплексу параметров, включавшему: показатель TSS (общая шкала симптомов невропатии); стандартный для оценки состояния больных с диабетической полиневропатией тест вибрационной чувствительности (VPT); показатель здоровья и благополучия, который по стандартной шкале оценивался самими больными. Пациенты были разделены на 2 группы, одинаковые по полу, возрасту, тяжести клинических проявлений СД. В течение 30 дней они получали 20% инфузионный раствор Актовегин в физиологическом растворе (2000 мг/сут) или плацебо, затем в течение 140 сут. принимали таблетки Актовегин в дозе 600 мг 3 раза в сутки или плацебо.

Результаты исследования показали, что длительное лечение Актовегином у больных с диабетической полиневропатией уменьшает проявление неврологических симптомов за счет значительного улучшения нейрональной проводимости. Это служит достоверным свидетельством уменьшения выраженности тканевых метаболических и сосудистых расстройств, благодаря которому обеспечивается не только стабилизация состояния больных, но и восстановление поврежденной нервной ткани. Показатель здоровья и благополучия, косвенно характеризующий состояние метаболизма, также был достоверно выше в группе больных, принимавших Актовегин, по сравнению с группой плацебо.

В отделении гнойной хирургии КБ № 15 г. Москвы в течение многих лет проводится комплексное лечение больных с СДС, включающее фармакологическую коррекцию расстройств тканевого метаболизма с последующей кожной пластикой. В исследование, проводившееся в 2006–2008 гг., было включено 295 больных с СДС. Средний возраст больных составил 65,1 ± ± 2,1 года. У 21 % пациентов была диагностирована невропатическая форма СДС, у 79 % — нейроишемическая. При осмотре неврологом у всех больных были выявлены симптомы диабетической полиневропатии (снижение болевой и вибрационной чувствительности, гипотрофия, снижение тонуса, силы и рефлексов в дистальных отделах нижних конечностей). У 27 % больных отмечены клинико­инструментальные симптомы чисто диабетической, у 73 % — смешанной энцефалопатии, характеризовавшейся наличием в анамнезе артериальной гипертензии, эпизодов транзиторных ишемических атак и лакунарных инсультов, подтвержденных очагами сосудистого генеза методом магнитно­резонансной томографии головного мозга. Больные предъявляли жалобы на боль, тяжесть и шум в голове, головокружение, трудности засыпания, отсутствие чувства отдыха после сна. У них выявлялись симптомы очаговой неврологической недостаточности, такие как нистагм, анизокория, асимметрия лицевой мускулатуры, сухожильных и периостальных рефлексов на руках, рефлексы орального автоматизма, дизартрия, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу в руках и проксимальных отделах нижних конечностей. Из когнитивных и нейропсихологических расстройств весьма существенным было ослабление памяти на текущие и прошедшие события, праксиса, концентрации и устойчивости внимания, выявленное при использовании корректурной пробы. У 79 % больных имелись нарушения психоэмоциональной сферы (астения, повышенная тревожность). Сумма баллов по краткой шкале оценки психического статуса у 28 % пациентов была меньше 27. У 85 % больных по данным ЭЭГ и компрессированного спектрального анализа ЭЭГ обнаружены билатеральное преобладание медленноволновой активности и уменьшение суммарной мощности спектра.

Пациенты были разделены на основную группу (52 %) и группу сравнения (48 %). Группы достоверно не различались по полу, возрасту, степени поражения стоп: у всех диагностированы II–IV степени язвенно­некротических поражений по F.W. Wagner (1979). Пациенты основной группы получали в составе стандартной комплексной терапии Актовегин в дозе 1000 мг/сут
в течение 20 дней с последующим переходом на длительную терапию таблетированными формами (200 мг
3 раза в сутки). В группе сравнения проводили стандартную терапию вазоактивными препаратами и витаминами. Для объективизации оценки лечения использовали комплекс инструментальных методов диагностики, включавший проведение транскутанной оксиметрии, лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ), ультразвуковой допплерографии пальцевых артерий стопы, что позволяло оценивать фоновые уровни микроциркуляторных расстройств и их динамику на фоне лечения. В результате проведенной терапии в основной группе на 1/3 снизилось число высоких ампутаций и у 78,9 % больных была сохранена опорная функция стопы. Показатели ЛДФ и транскутанного напряжения кислорода свидетельствовали о нормализации трофики тканей (ТсРО2 от < 20 до > 30 мм рт.ст.; ЛДФ от < 0,3 до > 1,0 перф.ед.). У больных, получавших Актовегин, кожно­пластические операции выполнены в 19,3 % случаев по сравнению с 8,6 % в группе сравнения, в которой уровень мироциркуляторных расстройств оставался субкомпенсированным (ТсРО2 20–30 мм рт.ст., ЛДФ 0,3–1,0 перф. ед.). В основной группе удалось также снизить число потенциальных косметических дефектов и уменьшить количество раневых осложнений до 12,8 % (в группе сравнения — 24,8 %), что позволило сократить средний койко­день до 22,4 (в группе сравнения — 38,2).

У 69 % пациентов основной группы отмечены уменьшение жалоб и выраженности клинико­инструментальных симптомов энцефалопатии (по данным ЭЭГ — нарастание суммарной мощности спектра на 34 % от исходного), выраженности тревоги по шкале Спилбергера; повышение концентрации внимания. У этих больных регрессировали астенические нарушения: общая слабость, депрессивный фон настроения. Нейропсихологические тесты показали улучшение памяти, внимания и умственной работоспособности, появление уверенности в себе, заинтересованности результатом, снижение выраженности очаговых неврологических расстройств.

При оценке отдаленных результатов лечения в сроки от 6 мес. до 6 лет у 85 пациентов установлено, что при проведении длительной прерывистой курсовой терапии по 30 дней в течение 3–6 мес. Актовегином (в дозе 200 мг 3 раза в день) и соблюдении рекомендаций по ведению здорового образа жизни, включающего диету, режим питания и физические нагрузки, хорошие результаты — отсутствие рецидивов трофических расстройств и нарастания психоневрологической симптоматики — имели 76,5 % больных; у 10,6 % отмечались рецидивы язв стоп. При отсутствии приверженности лечению уже в течение первых 10 мес. у 4,7 % больных развилась гангрена, у 8,2 % — глубокие поражения пальцев стопы, у 83 % больных нарастали клинические симптомы энцефалопатии.

Таким образом, полученные в рамках различных исследований результаты лечения подтверждают необходимость мультидисциплинарного подхода к диагностике и терапии СД и эффективность коррекции метаболических и сосудистых механизмов возникновения и прогрессирования соматических и неврологических осложнений данного заболевания.