Журнал «Здоровье ребенка» 5(20) 2009

Проблема часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей актуальна частотой формирования хронической патологии в сравнении с относительно здоровыми сверстниками. Проведенные различными авторами [1–6] исследования демонстрируют несколько факторов, формирующих малую резистентность этих детей к респираторным патогенам. Так, выявлена связь между персистирующими внутриклеточными инфекциями — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го, 2-го типов, микоплазмы и хламидии (пневмония) — и частыми респираторными заболеваниями детей раннего возраста [4, 5, 7–10], протекающими с развитием бактериальных осложнений [2], выраженными нарушениями фагоцитарного звена иммунитета и низкими уровнями интерферона-α. Установленные в ходе многочисленных исследований нарушения в иммунной реактивности, микробиоценозе респираторного тракта и их зависимость от персистенции и течения внутриклеточных инфекций позволяют определить направленность в разработке комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий, заключающихся:
— в угнетении вирусемии/бактериемии;
— коррекции системы фагоцитоза;
— стимуляции защитных функций организма против бактериальных агентов;
— нормализации уровней интерферона-α и -γ.

Целью данной работы явилась разработка методов дифференцированного лечения и реабилитации часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) детей в зависимости от характера их инфицированности персистирующими внутриклеточными инфекциями и степени активности их течения.

Материалы и методы

Исследование проводилось в Донецком областном специализированном доме ребенка «Малютка». В зависимости от инфицированности пациенты были разделены на три группы: основную (в которую во­шли дети, инфицированные одной или несколькими персистирующими внутриклеточными инфекциями, клиническими проявлениями которых была повышенная частота респираторных заболеваний, получавшие этиопатогенетическую терапию — флавозид, Бронхо-мунал П и липоферон); группу сравнения (инфицированные персистирующими внутриклеточными инфекциями дети, получавшие общепринятую схему лечения ОРИ: рекомбинантные интерфероны; индукторы эндогенного интерферона; противовирусные средства прямого действия — арбидол, иммунал; симптоматическую терапию; при осложнениях бактериальной этиологии — антибиотики); группу контроля (неинфицированные ЧДБ дети) (табл. 1). Группу сравнения составляли дети, находившиеся в доме ребенка в 2003–2005 гг., инфицированные персистирующими внутриклеточными инфекциями, получавшие общепринятое лечение без использования этиотропной терапии.

Все группы были сравнимы по полу, возрасту и частоте возникновения ОРИ до лечения и отличались только по изучаемому признаку.

После получения результатов данные обрабатывались при помощи методов математической статистики на ПК в пакетах Biostat, Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1998–1999).

Учитывая частые осложнения, которые в большинстве случаев возникают при присоединении бактериальной флоры, мы провели анализ этиологии респираторных заболеваний у обследованных детей и сверстников, воспитывающихся в семьях. Бактериальное исследование смывов и мокроты проводилось на 3–5-й день заболевания. Мокрота собиралась после индуцирования ее выделения путем ингаляции через небулайзер 3% раствора NaCl. Бактериальная этио­логия заболевания считалась доказанной при уровне микробного числа не менее 106 в 1 мл.

Исследование причин развития осложнений при ОРИ показало, что бактериальная обсемененность при отитах, синуситах и бронхитах у детей из закрытого учреждения в сравнении со сверстниками из семей выявляется в 3,5–4 раза чаще (табл. 2).

При анализе данных табл. 2 отмечено, что во всех случаях бактериальная этиология осложнений при ОРИ у детей из дома ребенка обнаруживалась достоверно чаще, чем у детей из семей.

Отличался и характер бактериальной флоры, вызывающей заболевания органов дыхания, у детей из дома ребенка в сравнении с их сверстниками из семей. У детей из дома ребенка, как и у живущих в семьях, из исследуемого материала выделялся преимущественно Streptococcus pneumoniae — у 45–64 %, однако у пациентов из дома ребенка в 70 % случаях определялись его ассоциации с 2–3 бактериями (S.aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia сoli), характерными для внутрибольничного инфицирования, а в 10–15 % случаев — с грибами рода Candida (табл. 3).

При остром среднем отите у детей, воспитывающихся в доме ребенка, достоверно чаще, чем у детей из семей, выделяются S.aureus, Escherichia сoli и грибы рода Сandida. При остром синусите — Klebsiella pneumoniae и синегнойная палочка. При остром бронхите — пневмококк, золотистый стафилококк, Klebsiella pneumoniae и Escherichia сoli. Выявлено, что у детей, воспитывающихся в семьях, при бронхите протей значимо чаще, чем в закрытом коллективе дома ребенка, является этиологическим фактором осложнений заболеваний. Спектр высеваемой флоры при пневмонии свидетельствует, что ее характер у детей из дома ребенка соответствует в большей степени госпитальному: достоверно чаще выделяются золотистый стафилококк, синегнойная, гемофильная и кишечная палочки, протей и грибы рода Сandida.

Таким образом, микробный пейзаж при осложнениях ОРИ у воспитанников дома ребенка имеет ­черты госпитального, для которого, кроме более частого присутствия золотистого стафилококка, грам­отрицательных бактерий и грибов, характерна высокая устойчивость к антибиотикам. Для выяснения характера чувствительности микроорганизмов к антибиотикам изучена чувствительность этиотропной бактериальной флоры к используемым противомикробным средствам при пневмониях у 48 детей, проживающих в доме ребенка.

Полученные данные (табл. 4) свидетельствуют, что высока резистентность как грамположительной, так и грамотрицательной флоры к аминопенициллинам, в том числе и защищенным, макролидам, цефалоспоринам I и II генераций. Особенно это касается Streptococcus pneumoniae — ведущего инфекционного фактора в этиологии пневмоний. Высокий уровень чувствительности пневмококка сохраняется только к цефалоспоринам III поколения, респираторным фторхинолонам и карбапенемам.

Таким образом, развитие бактериальных осложнений (в частности, пневмоний) у детей, постоянно проживающих в домах ребенка, связано с госпитальным характером инфицирования — по спектру этиологических факторов они занимают промежуточное положение между внебольничными и нозокомиальными пневмониями. Об этом свидетельствует сочетание в этиологии заболеваний пневмококка и патогенных форм стафилококка, клебсиелл, протея, синегнойной, кишечной палочек. Отягощающим обстоятельством течения ОРИ являются хронические персистирующие инфекции, выявляемые в 79,1 % случаев.

При анализе зависимости частоты, длительности и процента осложненных случаев ОРИ от инфицированности внутриклеточными персистирующими патогенами, между частотой ОРИ и наличием ЦМВ-инфекции обнаружена статистически значимая прямая средней связь силы (τ = 0,496) (табл. 5).

Таким образом, в схему лечения ЧДБ детей следует вводить препараты, воздействующие на персистирующие внутриклеточные инфекции (в частности, ЦМВ), а при антибиотикотерапии бактериальных осложнений для эмпирической терапии стартовыми препаратами наиболее рационально считать цефалоспорины III поколения.

В качестве этиотропной терапии для подавления размножения герпесвирусов нами выбран отечественный препарат флавозид. Препарат является нетоксичным, нетератогенным, не имеет мутагенного действия, антигенных свойств, не вызывает аллергических реакций, может назначаться детям с рождения. Кроме воздействия на герпесвирусы практически во всех фазах развития (кроме этапа сборки вирионов), препарат обладает рядом терапевтических свойств: является индуктором интерферона-α и -γ, усиливает фагоцитоз, препятствует накоплению продуктов перекисного окисления (угнетает свободнорадикальные процессы), является модулятором апоптоза, вызывая гибель инфицированных клеток.

Выбор флавозида обусловлен рядом его преимуществ: в отличие от ациклических нуклеозидов флавозид эффективен в любую стадию герпетической инфекции, а не только в момент репликации, не вызывает развития резистентных штаммов, при длительном применении не приводит к иммуносупрессии, напротив, имеет свойства иммуномодулятора, индуктора интерфероногенеза и фагоцитоза, эффективен в качестве противорецидивного средства при герпетической инфекции, влияет на все типы герпесвирусов.

Флавозид назначался по схеме: детям до года — по 0,5 мл 2 раза в сутки; от 1 до 2 лет — по 1 мл 2 раза в сутки; от 2 до 4 лет: с первого по третий день — по 1,5 мл 2 раза в сутки, с четвертого дня — по 3 мл 2 раза в сутки. Для эффективного подавления репликации персистирующих внутриклеточных инфекций (активации инфекционного процесса) терапия флавозидом проводилась в течение 3 месяцев.

При выявлении активного течения хламидийной или микоплазменной инфекций в терапию вводился антибиотик макролид — азитромицин в возрастной дозировке (10 мг/кг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Учитывая микробный пейзаж ротоглотки у ЧДБ детей (увеличение частоты высевания бактериальных возбудителей, рост частоты выделения анаэробов, грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к антибактериальной терапии, внутриклеточных возбудителей), необходимость стимуляции у них местного иммунитета слизистых, активации фагоцитоза, мы выбрали препарат Бронхо-мунал П. Использование бактериальных лизатов наиболее оправданно с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.).

Бронхо-мунал П представляет собой бактериальный лизат системного действия, влияющий на неспецифические и специфические звенья иммунного ответа, как системного, так и местного, в верхних и нижних дыхательных путях.

Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грам­отрицательных бактерий и мембранные фракции, следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов. Данные препараты стимулируют фагоцитоз и через него могут влиять на иммунокомпетентные клетки.

Бактериальные лизаты (Бронхо-мунал П) инициируют специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате.

Использование бактериальных лизатов или бактериальных рибосом обусловливает контакт антигенов с макрофагами MALT-системы респираторного и желудочно-кишечного тракта с последующей их презентацией лимфоцитам. В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний [3].

Таким образом, прием бактериальных иммунотропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождаясь индукцией специфического иммунного ответа как местного, так и системного иммунитета [3].

Теснейшее взаимодействие иммунных образований лимфоглоточного кольца дыхательных путей с подобными структурами ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс и т.д.) дает возможность выбирать различные варианты вакцинотерапии — системную (Бронхо-мунал П) или топическую.

В педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия. Многочисленными исследованиями показано, что применение Бронхо-мунала П у часто болеющих детей ведет к снижению частоты ОРЗ, вероятности бактериальных осложнений. Применение Бронхо-мунала П для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза и ее продолжительность в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов [11–13]. У ЧДБ детей при назначении Бронхо-мунала П в 2–3 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита, бронхита [14, 15].

Иммунологические исследования показывают, что очевидным противоинфекционным эффектом Бронхо-мунала П является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий.

Бронхо-мунал П также вызывает активацию СD16+-клеток, повышение функциональной активности макрофагов и выработку ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, γ-ИФН). Одновременно происходит увеличение продукции a-интерферона, а также снижение уровней IL-4, ФНО-a. Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Результатом является гибель бактериальной инфекции и повышение активности иммунной системы [11, 12, 16]. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип. Как показали клинические наблюдения, дети с аллергией при включении Бронхо-мунала П в комплексную терапию не только реже болеют ОРИ, но и в меньшей степени подвержены приступам бронхообструкции [17].

Способность очищенных бактериальных лизатов не только повышать специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту позволяет их успешно применять в группе ЧДБ детей, у которых нередко вирусно-бактериальный синергизм приводит к затяжному рецидивирующему течению с чередованием инфекций верхних и нижних дыхательных путей и среднего уха. Ранняя иммунизация против основных патогенов снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха у детей раннего возраста.

Для нормализации неспецифических иммунных процессов и активации местного иммунитета в качестве местного иммуномодулятора применялся Бронхо-мунал П по схеме: 3,5 мг (1 капсула) первые 10 дней каждого месяца в течение 3 месяцев.

С учетом данных о снижении содержания α-интерферона у часто и длительно болеющих детей, подтвержденном у каждого пациента лабораторно, для возмещения нарушенной выработки интерферона на первом этапе лечения назначался липоферон по 0,5 млн МЕ 1 раз в сутки в течение первых 10 дней курса терапии.

Липоферон представляет собой липосомальный генно-инженерный α2b-интерферон, действующее вещество которого заключено в липосомальную оболочку, что делает его устойчивым к воздействию ферментов желудочно-кишечного тракта и дает возможность назначения per os, увеличивает его терапевтическую эффективность.

Липосомальные препараты обладают рядом несомненных преимуществ: защищают клетки организма от токсического влияния лекарственных средств; пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства; защищают лекарственные вещества от разрушения; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность [18].

Кроме того, липоферон, являясь, как и другие интерфероны, чужеродным белком, за счет гидратированной оболочки, затрудняющей адсорбцию на их поверхности антител и других защитных белков, не вызывает реакции макрофагов, лишен антигенных свойств.

Таким образом, предлагаемая схема терапии включала комплекс мероприятий, направленных на восстановление адекватного иммунного реагирования пациентов за счет возмещения содержания интерферона-α, индукции эндогенных интерферонов-α и -γ, а также стимуляции фагоцитоза и местного иммунитета слизистых оболочек. Важной отличительной особенностью изучаемого комплекса препаратов является включение этиотропного противогерпетического препарата флавозид, обладающего способностью подавлять репликацию вируса при его активации и оказывающего противорецидивное действие при латентном течении инфекции.

При проведении лечения побочных явлений, связанных с приемом препаратов, выявлено не было.

Анализ полученных результатов и обсуждение

При скрининговом исследовании на наличие спе­цифических IgG к данным инфекциям всех детей, находящихся на момент обследования в доме ребенка (n = 138), они обнаружены у 111 детей (80,4 %): к цито­мегаловирусу — в 98 случаях (73,1 %), к вирусу простого герпеса — у 63 детей (45,7 %), к токсоплазме — у 13 (9,7 %), к хламидиям — у 4 детей (12,9 %). При скрининге специфические антитела к вирусу Эпштейна — Барр и микоплазме пневмонии не исследовались.

При выявлении специфических антител 86 детей были обследованы методом ПЦР для определения активности выявленной инфекции (табл. 6). Активное течение процесса обнаружено у 75,6 % инфицированных детей, ДНК вируса Эпштейна — Барр определялась у 55,8 % (n = 48) детей, ЦМВ — у 67,4 % (n = 58), при этом у 40,1 % выявлено сочетанное активное течение ЦМВ-инфекции и ВЭБ-инфекции (n = 35). ДНК вирусов простого герпеса человека 1-го и I2-го типов обнаружена у 19,8 % обследованных (n = 17), Chlamidia pneumonia — у 20,9 % (n = 18), Mycoplasma pneumonia — у 9,3 % (n = 8) детей.

Таким образом, активное течение внутриклеточных инфекций обнаружено у 75,6 % инфицированных детей. Эти дети получали этиотропную терапию флавозидом (курс 3 месяца) и/или азитромицином (10 дней) в зависимости от выделяемого возбудителя. Терапия дополнялась иммуномодулятором Бронхо-мунал П и липосомальной формой рекомбинантного интерферона — препаратом липоферон. При латентном течении микоплазменной и хламидийной инфекций (наличие только IgG при отсутствии положительного результата ПЦР) терапия включала лишь Бронхо-мунал П и липоферон. С учетом противорецидивного эффекта флавозида при герпетических инфекциях он назначался и при латентном течении этих инфекций.

Для анализа эффективности схемы медикаментозной реабилитации сравнивалось количество заболеваний ОРИ, их длительность, количество осложнений, количество назначаемых антибактериальных препаратов через 3 месяца после окончания терапии (табл. 7).

На фоне предложенных нами лечебных и реабилитационных мероприятий заболеваемость ОРЗ детей основной группы достоверно снизилась с 7,16 ± 2,70 до 5,31 ± 2,40 случая в год. Кроме того, показатель заболеваемости ОРЗ после лечения значимо отличался от такового группы сравнения (9,45 ± 3,60).

Длительность ОРЗ достоверно снизилась после лечения (8,9 ± 4,9 дня) не только по сравнению с данными до лечения (12,7 ± 7,8), но и с показателем групп сравнения (12,1 ± 7,4) и контроля (13,5 ± 8,7).

Также в группе инфицированных персистирующими внутриклеточными инфекциями ЧДБ детей после проведенной реабилитации достоверно уменьшился показатель осложненных случаев (22,2 ± 4,4 %) по сравнению с данными до лечения (54,5 ± 5,3), группой сравнения (46,9 ± 8,4) и группой неинфицированных ЧДБ детей (60,0 ± 10,7).

Кроме того, снизилась необходимость антибактериальной терапии осложнений ОРЗ — с 1,8 ± 1,2 антибактериального препарата/случай ОРЗ до 1,3 ± 0,9, что экономически важно и снижает риск связанных с антибактериальной терапией осложнений (иммуносупрессия, дисбиоз).

Отражением качества проведенных реабилитационных мероприятий могут служить изменения в клиническом анализе крови (табл. 8).

Проведенное лечение привело к достоверному увеличению содержания гемоглобина (с 113,75 ± 6,27 до 115,43 ± 4,58 г/л) и эритроцитов (с 3,53 ± 0,18 до 3,73 ± 0,24 Т/л), снижению лейкоцитоза (с 10,03 ± 2,40 до 9,06 ± 2,30 Г/л) и лимфоцитоза (с 61,6 ± 11,8 до 48,29 ± 9,7%), повышению СОЭ (с 6,50 ± 2,88 до 8,86 ± 3,63 мм/час), что является следствием уменьшения антигенной нагрузки на организм, удлинения периодов ремиссии.

Вывод

Таким образом, эффективность предложенного нами метода дифференцированного лечения и реабилитации подтверждена клинически (снижение частоты возникновения ОРЗ, длительности случаев, количества осложненных форм) и лабораторно (увеличение показателей эритроцитов и гемоглобина, снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза). Схема реабилитации флавозидом и/или азитромицином (в зависимости от характера инфекционного агента — герпесвирусов или хламидии), Бронхо-муналом П и липофероном эффективна и может быть использована для лечения часто и длительно болеющих детей раннего возраста, инфицированных внутриклеточными персистирующими инфекциями детей и находящихся на воспитании в закрытых учреждениях.